薇甘菊內(nèi)酯衍生物L(fēng)Y19380b對人白血病細(xì)胞HEL的作用及機(jī)制研究

[摘要]目的研究薇甘菊內(nèi)酯衍生物L(fēng)Y19380b對人白血病細(xì)胞HEL的作用及機(jī)制。方法四甲基偶氮唑藍(lán)（methylthiazolyltetrazolium，MTT）法檢測LY19380b對不同的人腫瘤細(xì)胞的抗增殖活性，利用流式細(xì)胞術(shù)測定細(xì)胞周期，AnnexinV-FITC/PI和Hoechst33258染色測定細(xì)胞凋亡；Westernblot分析LY19380b對細(xì)胞凋亡及周期相關(guān)蛋白的影響。結(jié)果LY19380b對不同的人腫瘤細(xì)胞均具有抗增殖活性，對人白血病細(xì)胞HEL具有顯著的生長抑制作用，可誘導(dǎo)HEL細(xì)胞發(fā)生凋亡并導(dǎo)致細(xì)胞周期阻滯；此外，LY19380b作用于HEL細(xì)胞后顯著增加P53、BIM、BID、BAD、BAX、FLIP、P21及CyclinB1蛋白的表達(dá)，降低Bcl-2、p-CDC25C、p-AKT、p-STAT3、p-ERK蛋白的表達(dá)。結(jié)論LY19380b通過增加促凋亡蛋白BIM、BID、BAD、BAX的表達(dá)，降低抗凋亡蛋白Bcl-2的表達(dá)，誘導(dǎo)人白血病細(xì)胞HEL發(fā)生凋亡，上調(diào)周期蛋白P21、CyclinB1的表達(dá)，從而導(dǎo)致HEL細(xì)胞周期阻滯。

[關(guān)鍵詞]白血??；薇甘菊內(nèi)酯；凋亡；機(jī)制

[中圖分類號]R979.1[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]A[DOI]10.3969/j.issn.1673-9701.2024.19.001

TheeffectandmechanismofanovelmikanolidederivativeLY19380bonhumanleukemiacellHEL

RAOQing1，2，3，LIUSheng1，3，HUANGLei1，3，LIYanmei1，3，ZHENGJiang1，2

1.StateKeyLaboratoryofFunctionsandApplicationsofMedicinalPlants，GuizhouMedicalUniversity，Guiyang550014，Guizhou，China;2.SchoolofPharmacy，GuizhouMedicalUniversity，Guiyang550025，Guizhou，China;3.DepartmentofPharmacologicalActivityScreening，NaturalProductsResearchCenterofGuizhouProvince，Guiyang550014，Guizhou，China

[Abstract]ObjectiveToinvestigatethemechanismofmikanolidederivativeLY19380bininhibitingthegrowthofhumanleukemiacellHEL.MethodsMethylthiazolyltetrazolium（MTT）assaywasusedtodetecttheeffectofcompoundLY19380bontheproliferationofhumantumorcells，flowcytometrywasusedtodeterminecellcycle，AnnexinV-FITC/PIdoublestainingandHoechst33258stainingwereusedtodetermineapoptosis.WesternblotwasusedtoanalyzeeffectsofLY19380boncellcycleandapoptosis-relatedproteins.ResultsLY19380bhadanti-proliferativeactivityondifferenthumantumorcells，andsignificantlyinhibitedthegrowthofhumanleukemiacellHEL.ItcanalsoinduceapoptosisandaffectthecellcycleofHEL.Inaddition，LY19380bcouldsignificantlyincreasetheexpressionsofP53，BIM，BID，BAD，BAX，F(xiàn)LIP，P21andCyclinB1proteins，whiledecreasedtheexpressionsofBcl-2，p-CDC25C，p-AKT，p-STAT3andp-ERKproteins.ConclusionByincreasingtheexpressionsofpro-apoptoticproteinsBIM，BID，BADandBAX，decreasingtheexpressionofanti-apoptoticproteinBcl-2，LY19380binducedtheapoptosisofhumanleukemiacellHEL，andupregulatedtheexpressionsofP21andCyclinB1，thusleadingtocellcyclearrestinHEL.

[Keywords]Leukemia;Mikanolide;Apoptosis;Mechanism

白血病是一種常見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，以血細(xì)胞在造血器官中異常增殖為特征。由于白血病細(xì)胞在骨髓內(nèi)的無序增殖，導(dǎo)致骨髓正常的造血功能受到抑制，白血病患者常出現(xiàn)貧血、感染、出血和器官浸潤等一系列癥狀[1]。隨著環(huán)境污染的增加，白血病的發(fā)病率在全球呈現(xiàn)上升趨勢。據(jù)報(bào)道，2018年美國大約有60300例新增白血病病例，2017年中國臺灣白血病的發(fā)病率約為4.7/10萬[2]。據(jù)調(diào)查，中國400萬名白血病患者中，有50%是兒童，大部分是2～7歲的孩子[3]。

薇甘菊是菊科多年生草本植物或灌木狀攀緣藤本，原產(chǎn)于南美洲和中美洲，是世界上最具危險(xiǎn)性的有害植物之一，于20世紀(jì)80年代傳入中國，其入侵給中國的經(jīng)濟(jì)發(fā)展造成巨大的損失。有效地控制此植物的蔓延，或?qū)ζ溥M(jìn)行開發(fā)利用是保護(hù)生態(tài)系統(tǒng)健康發(fā)展、保護(hù)生物多樣性的重要舉措。薇甘菊的莖和葉中含有豐富的有機(jī)成分，如醇類、萜類及烯類等，是其發(fā)揮殺菌和抗病毒作用的物質(zhì)基礎(chǔ)。薇甘菊中的薇甘菊內(nèi)酯和二氫薇甘菊內(nèi)酯具有抑制金色鏈球菌和白色念珠菌的活性，其提取液也可對金黃色葡萄球菌、鏈球菌、大腸桿菌及綠膿桿菌等常見病原菌產(chǎn)生抑制作用，具有較高的藥用價(jià)值[4]。文獻(xiàn)報(bào)道薇甘菊中日耳曼烷倍半萜二內(nèi)酯具有抑菌活性和細(xì)胞毒活性[5]；Dou等[6]研究發(fā)現(xiàn)，薇甘菊水提物在濃度較高時(shí)對白血病細(xì)胞K562和宮頸癌細(xì)胞Hela展現(xiàn)出較好的抗增殖活性，且體內(nèi)在不影響胸腺指數(shù)和脾臟指數(shù)的前提下對S180肉瘤細(xì)胞具有一定的抑制作用。這些研究結(jié)果提示薇甘菊中的活性成分具有一定的抗腫瘤作用，因此，筆者檢測薇甘菊內(nèi)酯衍生物L(fēng)Y19380b的抗白血病活性并研究其作用機(jī)制。

1材料與方法

1.1細(xì)胞株

人白血病細(xì)胞株HEL、人肝細(xì)胞株HL7702、人黑色素瘤細(xì)胞株WM35、人乳腺癌細(xì)胞株MDA-MB-468及人骨髓瘤細(xì)胞株MM.1S均為本實(shí)驗(yàn)室保存。

1.2主要試劑

RPMI-1640、DMEM培養(yǎng)基購于賽默飛公司；胎牛血清購于BiologicalIndustries公司；AnnexinV-FITC凋亡檢測試劑盒購于BD公司；P21、BAD、BID、BCL2、P53、FLIP、AKT、STAT3、Phospho-CDC25C抗體購于CellSignalingTechnology公司；ERK、Phospho-ERK、BIM、Phospho-STAT3、CyclinB1抗體購于Abcam公司；BAX、GAPDH、Phospho-AKT抗體購于成都正能生物技術(shù)有限責(zé)任公司；二甲基亞砜（dimethylsulfoxide，DMSO）、四甲基偶氮唑藍(lán)（methylthiazolyltetrazolium，MTT）、牛血清白蛋白、BCA蛋白濃度測定試劑盒、蛋白Marker購于索萊寶公司；SDS-PAGE凝膠配置試劑盒、細(xì)胞裂解液、5X蛋白上樣緩沖液、Western轉(zhuǎn)膜液購于碧云天公司。

1.3細(xì)胞培養(yǎng)

人白血病細(xì)胞HEL、人肝細(xì)胞HL7702和人骨髓瘤細(xì)胞MM.1S用RPMI-1640完全培養(yǎng)基（含10%胎牛血清）培養(yǎng)，人黑色素瘤細(xì)胞WM35、人乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-468用DMEM完全培養(yǎng)液（含10%胎牛血清）培養(yǎng)，37℃，5%CO2濃度。

1.4MTT法檢測腫瘤細(xì)胞的增殖活性

取處于對數(shù)生長期的細(xì)胞，每種細(xì)胞按相應(yīng)的密度接種于96孔板（每孔100μl），于37℃，5%CO2孵箱中培養(yǎng)4h。加入不同濃度的LY19380b（0.075μmol/L，0.15μmol/L，0.3μmol/L，0.5μmol/L，1μmol/L），對照組給予0.1%DMSO處理，空白組不含細(xì)胞，每組設(shè)3個(gè)平行孔。37℃培養(yǎng)箱中分別培養(yǎng)24h、48h、72h，每孔加入20μlMTT（5mg/ml），37℃繼續(xù)培養(yǎng)4h。96孔板2500轉(zhuǎn)/min離心10min，吸盡液體，每孔加入160μlDMSO，37℃搖床孵育30min，酶標(biāo)儀（490nm）檢測光密度（opticaldensity，OD）值，帶入下列公式進(jìn)行計(jì)算：細(xì)胞存活率（%）=（OD樣本–OD空白）/（OD對照–OD空白）×100%。

1.5AnnexinV/PI雙染法測定細(xì)胞凋亡

將對數(shù)生長期的HEL細(xì)胞按3×105/ml細(xì)胞數(shù)接種于60mm培養(yǎng)皿（每皿3ml），37℃培養(yǎng)4h后，加入LY19380b（0.15μmol/L，0.3μmol/L，0.5μmol/L，1μmol/L），并設(shè)置DMSO對照組，37℃分別培養(yǎng)24h和48h。收集細(xì)胞后磷酸鹽緩沖液（phosphatebuffersolution，PBS）清洗2次，并用100μlBindingbuffer重懸細(xì)胞，每管分別加入5μlAnnexinV-FITC和5μlPI混勻，室溫避光孵育15min。孵育完后用Bindingbuffer洗一次，220g離心去上清液，并加入200μlBindingbuffer重懸細(xì)胞，艾森NovoCyte流式細(xì)胞儀檢測細(xì)胞凋亡率。

1.6Hoechst33258染色法檢測細(xì)胞凋亡

將對數(shù)生長期的HEL細(xì)胞按3×105/ml細(xì)胞數(shù)接種于60mm培養(yǎng)皿（每皿3ml），37℃培養(yǎng)4h后，加入LY19380b（0.3μmol/L，0.5μmol/L，1μmol/L），并設(shè)置DMSO對照組，37℃培養(yǎng)24h。收集細(xì)胞后PBS清洗2次，離心收集細(xì)胞加入500μl固定液，緩緩懸起細(xì)胞，室溫固定10min。220g離心5min去固定液，PBS洗3遍，離心棄去大部分液體，剩余50μl液體在管內(nèi)，輕輕懸起細(xì)胞，滴至載玻片上，稍微晾干，滴加500μlHoechst33258染色液，室溫染色5min。棄去染色液，PBS洗3遍，盡量吸盡液體。將抗熒光淬滅封片液滴于載玻片上，小心蓋上蓋玻片（避免產(chǎn)生氣泡），熒光顯微鏡觀察結(jié)果。

1.7細(xì)胞周期的檢測

將對數(shù)生長期的HEL細(xì)胞按3×105/ml細(xì)胞數(shù)接種于60mm培養(yǎng)皿（每皿3ml），37℃培養(yǎng)4h后，加入LY19380b（0.15μmol/L，0.3μmol/L，0.5μmol/L，1μmol/L），并設(shè)置DMSO對照組，37℃分別培養(yǎng)24h和48h。收集細(xì)胞，預(yù)冷PBS清洗2次，每管加入500μl70%的預(yù)冷乙醇（現(xiàn)配現(xiàn)用），4℃孵育6h，-20℃孵育過夜。離心棄乙醇，并用預(yù)冷PBS洗2次。每管加入500μl配好的染液（RNaseA100μg/ml，PI50μg/ml，TritonX-1000.2%，現(xiàn)配現(xiàn)用），混勻，避光室溫染色10min，PBS洗2次，200μlPBS重懸，200目篩網(wǎng)過篩，艾森NovoCyte流式細(xì)胞儀檢測結(jié)果。

1.8Westernblot檢測蛋白表達(dá)的變化

將對數(shù)生長期的HEL細(xì)胞按3×105/ml細(xì)胞數(shù)接種于60mm培養(yǎng)皿（每皿3ml），37℃培養(yǎng)4h后，加入LY19380b（0.15μmol/L，0.3μmol/L，0.5μmol/L，1μmol/L），并設(shè)置DMSO對照組，37℃培養(yǎng)18h后，收集細(xì)胞。按照細(xì)胞數(shù)量每管加入相應(yīng)體積的RIPA裂解液，冰上裂解30min，4℃，12000轉(zhuǎn)/min離心15min，收集上清。BCA蛋白濃度測定試劑盒對上清蛋白濃度進(jìn)行定量，5×SDSloadingbuffer進(jìn)行變性。配置5%濃縮膠和10%～15%的分離膠，取50μg樣品上樣，進(jìn)行SDS-PAGE電泳，電泳結(jié)束將蛋白條帶轉(zhuǎn)印至PVDF膜上。5%脫脂牛奶室溫封閉1h，相應(yīng)單克隆抗體為一抗4℃孵育過夜，兔二抗孵育2h后成像。GAPDH作為內(nèi)參對照，Odyssey紅外成像系統(tǒng)記錄結(jié)果。

1.9統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS18.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，比較采用兩因素方差分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1LY19380b對HEL細(xì)胞增殖的抑制作用

LY19380b對人白血病細(xì)胞HEL的半數(shù)抑制濃度（halfmaximalinhibitoryconcentration，IC50）值最小，且HL7702細(xì)胞的IC50值為HEL細(xì)胞的69倍（16.61/0.24），見表1。隨著LY19380b濃度的增加，其對HEL細(xì)胞的生長有較為明顯的影響，但對HL7702細(xì)胞卻無明顯抑制作用，見圖1。

2.2LY19380b對HEL細(xì)胞的增殖抑制作用

LY19380b可強(qiáng)烈抑制HEL細(xì)胞的增殖，且呈現(xiàn)出時(shí)間和濃度依賴性，見表2、圖2。

2.3LY19380b誘導(dǎo)HEL細(xì)胞凋亡

Hoechst染色結(jié)果證明，隨著LY19380b濃度的增大，細(xì)胞凋亡明顯增加。在熒光顯微鏡下觀察，對照組的細(xì)胞核呈常規(guī)藍(lán)色，凋亡細(xì)胞的細(xì)胞核呈碎塊狀或致密濃染，顏色微發(fā)白，見圖3。細(xì)胞凋亡結(jié)果顯示LY19380b可誘導(dǎo)HEL細(xì)胞發(fā)生凋亡，見圖4。

2.4LY19380b對HEL細(xì)胞周期的影響

當(dāng)LY19380b作用24h后，0.5μmon/L和1μmon/L濃度組的G2期比例上升；當(dāng)LY19380b作用48h后，0.15μmon/L和0.3μmon/L濃度組的G2期比例也開始增加，當(dāng)LY19380b濃度上升到1μmon/L時(shí)，S期比例明顯增加，見圖5。

2.5LY19380b對HEL細(xì)胞蛋白表達(dá)的影響

LY19380b處理HEL細(xì)胞后，P53腫瘤抑制蛋白、促凋亡蛋白BIM、BAD、BID、BAX、FLIP的表達(dá)顯著上升，細(xì)胞周期蛋白P21、CyclinB1蛋白表達(dá)顯著增加?？沟蛲龅鞍譈cl-2及細(xì)胞周期蛋白磷酸酶CDC25C、磷酸化的STAT3、AKT、ERK蛋白表達(dá)下降，見圖6。

3討論

近年來，中國白血病死亡率逐年上升，相反，美國白血病死亡率持續(xù)下降。截止目前，美國食品藥品監(jiān)督管理局已批準(zhǔn)20種治療白血病藥物，為白血病患者提供諸多治療選擇，但僅有5種在中國上市且價(jià)格昂貴。因此，研發(fā)中國擁有自主產(chǎn)權(quán)、有效治療腫瘤的創(chuàng)新藥物具有重大意義。本研究探討薇甘菊內(nèi)酯衍生物L(fēng)Y19380b抗人白血病細(xì)胞增殖的作用機(jī)制。結(jié)果顯示，LY19380b對人白血病細(xì)胞HEL具有顯著的生長抑制作用，其IC50值為（0.24±0.02）μmol/L；LY19380b可誘導(dǎo)HEL細(xì)胞凋亡，且表現(xiàn)出時(shí)間和濃度的依賴性，其還能影響HEL的細(xì)胞周期?；瘜W(xué)藥物治療（化療）是惡性腫瘤治療的主要手段之一，近年來，隨著醫(yī)學(xué)和藥學(xué)等相關(guān)學(xué)科的發(fā)展，化療藥物得到較快的發(fā)展，但在惡性腫瘤的化療過程中，抗腫瘤藥物的毒性作用仍是限制其應(yīng)用的主要因素。肝臟作為主要的藥物代謝器官，易受到化療藥物的損害。本研究中顯示LY19380b具有較強(qiáng)的抗白血病活性，但對正常的肝細(xì)胞卻沒有明顯的生長抑制現(xiàn)象，表明LY19380b是一個(gè)具有選擇性的高效低毒的抗腫瘤化合物，可作為一個(gè)新的抗腫瘤藥物候選分子。

細(xì)胞凋亡是一種受嚴(yán)格控制和進(jìn)化保守的程序性細(xì)胞死亡，對組織的穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。當(dāng)細(xì)胞增殖和死亡之間的穩(wěn)態(tài)被打破時(shí)，誘導(dǎo)凋亡的通路隨即發(fā)生變化，從而誘導(dǎo)腫瘤的發(fā)生[7]。細(xì)胞凋亡被確定為腫瘤治療的一個(gè)手段[8-9]。凋亡是受多基因嚴(yán)格控制的過程，這些基因在種屬之間非常保守，如Bcl-2家族、抑癌基因P53等，BIM、BAD和BID蛋白屬于Bcl-2家族中的促凋亡蛋白[10]。本研究中LY19380b可顯著提高P53、BIM、BAD和BID蛋白的表達(dá)，表明其通過上調(diào)促凋亡蛋白的表達(dá)增加HEL細(xì)胞凋亡。細(xì)胞周期則受到絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶家族的控制，P21通過結(jié)合并抑制周期依賴性激酶（CDK2和CDK1）的活性導(dǎo)致細(xì)胞周期特定階段的生長停滯[11-12]。研究報(bào)道P21可顯著抑制細(xì)胞中CDK1的活性，導(dǎo)致細(xì)胞周期停滯[13-15]。本研究中LY19380b能增加P21蛋白水平，從而擾亂細(xì)胞周期進(jìn)程，抑制HEL細(xì)胞增殖。P53腫瘤抑制蛋白在DNA損傷和其他基因組畸變的細(xì)胞應(yīng)答中起重要作用。P53的激活可導(dǎo)致細(xì)胞周期停滯、DNA修復(fù)或凋亡[16]。細(xì)胞FLIP（FLICE抑制性蛋白）是一種凋亡調(diào)節(jié)分子，可表達(dá)為兩種選擇性剪切同工型：FLIP短型（FLIPS）和FLIP長型（FLIPL）[17]。FLIPL過表達(dá)可生成胱天蛋白酶-8異二聚體，從而產(chǎn)生活化的蛋白酶，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。AKT在控制存活和凋亡中發(fā)揮至關(guān)重要的作用，AKT通過磷酸化和失活BAD抑制凋亡，并通過負(fù)向調(diào)節(jié)細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑p21Waf1/Cip1參與細(xì)胞周期調(diào)節(jié)[18-20]。研究顯示STAT3在多種人類腫瘤中持續(xù)激活，并有致癌的潛在可能性，具有抗凋亡活性[21]。STAT3通過Tyr705位點(diǎn)的磷酸化而激活，從而誘導(dǎo)二聚化、核轉(zhuǎn)位、DNA結(jié)合。本研究發(fā)現(xiàn)LY19380b可明顯下調(diào)磷酸化AKT和STAT3的表達(dá)，提示其可通過這些靶點(diǎn)抑制腫瘤細(xì)胞的生長。

綜上所述，薇甘菊內(nèi)酯衍生物L(fēng)Y19380b通過抑制磷酸化的AKT和STAT3、增加腫瘤抑制蛋白P53、促進(jìn)凋亡蛋白BIM、BAD、BAX、BID、FLIP的表達(dá)，從而增加人白血病細(xì)胞HEL的凋亡；增加細(xì)胞周期蛋白P21、CyclinB1的表達(dá)，使HEL細(xì)胞發(fā)生細(xì)胞周期阻滯。但本研究尚未揭示LY19380b具體的作用靶點(diǎn)及變化蛋白之間的相互作用，還需要通過進(jìn)一步研究明確更深入的作用機(jī)制。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2023–09–20）

（修回日期：2024–06–12）

InformaticsandHealth征稿啟事

InformaticsandHealth（《信息學(xué)與健康》）是由中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院主辦，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)信息研究所與科愛公司合作編輯出版，旨在反映醫(yī)學(xué)衛(wèi)生健康領(lǐng)域與信息科學(xué)技術(shù)相關(guān)的前沿學(xué)術(shù)研究進(jìn)展的英文期刊（ISSN：2949-9534），本刊由中國工程院院士、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院院校長王辰教授擔(dān)任主編，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)信息研究所所長劉輝研究員擔(dān)任執(zhí)行主編。

期刊將持續(xù)組織聚焦前沿的研究專題，誠邀國內(nèi)外專家學(xué)者共同參與選題策劃、開設(shè)相關(guān)研究專題和賜稿，編委會(huì)和編輯部將竭誠為您做好同行評議、編輯出版、成果推介等工作。期刊收稿范圍包括但不限于以下研究領(lǐng)域的內(nèi)容：健康研究中的創(chuàng)新性信息學(xué)方法、臨床前期基礎(chǔ)科學(xué)研究中的數(shù)字化轉(zhuǎn)型、臨床決策支持和衛(wèi)生保健應(yīng)用中的多源信息分析、公共健康與環(huán)境健康中的信息學(xué)實(shí)踐、科學(xué)智能在衛(wèi)生保健領(lǐng)域的應(yīng)用、人口健康與信息學(xué)相關(guān)的經(jīng)濟(jì)與社會(huì)決定因素。

本刊的收稿類型以原創(chuàng)性研究論文和綜述文章為主，所有收稿將經(jīng)過嚴(yán)格的同行評議后決定是否錄用，錄用后即安排單篇上線（onlinefirst），2024—2025年免收文章出版費(fèi)。投稿系統(tǒng)地址：www.editorialmanager.com/infoh/default2.aspx，電子郵箱：info_health@imicams.ac.cn，inforhealth@163.com，聯(lián)系電話：010-52328735。