老年甲狀腺微小乳頭狀癌頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移規(guī)律研究進(jìn)展

［摘要］隨著世界人口老齡化日益嚴(yán)重，老年人在甲狀腺微小乳頭狀癌（PTMC）中的比例逐漸增加。PTMC治療方案的選擇可直接影響預(yù)后與生活質(zhì)量，而術(shù)前準(zhǔn)確評(píng)估是否存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響治療決策及預(yù)后的關(guān)鍵因素。目前臨床主要應(yīng)用超聲評(píng)估淋巴結(jié)狀態(tài)，其準(zhǔn)確性較低，故對(duì)老年P(guān)TMC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移規(guī)律進(jìn)行研究尤為重要。本文對(duì)PTMC患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素作一綜述，以期為老年P(guān)TMC患者的治療提供臨床依據(jù)。

［關(guān)鍵詞］老年；甲狀腺微小乳頭狀癌；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移

doi：10.3969/j.issn.1674-7593.2024.03.020

Emerging Insights into Cervical Lymph Node Metastasis for Elderlywith Papillary Thyroid Microcarcinoma

Li Qi，Huang Can，Zou Hongrui，Xin Jingwei**

1Department of Thyroid Surgery，China-Japan Union Hospital of Jilin University，Changchun130033

**Corresponding author：Xin Jingwei，email： xinjw@jlu.edu.cn

［Abstract］As the global population ages，the number of elderly people with papillary thyroid microcarcinoma（PTMC） is steadily rising.The selection of a treatment plan has a direct impact on the prognosis and quality of life.A correct evaluation of lymph node metastasis before surgery is the crucial aspect that influences treatment decisions and prognosis.Currently，ultrasonography is mostly used for assessing the health of lymph nodes in clinical settings，however，its precision is limited.Hence，it is crucial to examine the lymph node metastatic pattern in older individuals with PTMC.This article examines the characteristics that increase the likelihood of lymph node metastasis in individuals with PTMC.The goal is to provide a clinical foundation for treating older people with PTMC.

［Key words］Elderly;Papillary thyroid microcarcinoma;Lymph node metastasis

甲狀腺乳頭狀癌（Papillary thyroid carcinoma，PTC）是最常見(jiàn)的甲狀腺惡性腫瘤，約占所有甲狀腺癌的90%［1］。甲狀腺微小乳頭狀癌（Papillary thyroid microcarcinoma，PTMC）是指直徑≤10 mm的PTC［2］。隨著超聲檢查和活檢技術(shù)的發(fā)展，PTMC的診斷率提高，約占所有甲狀腺腫瘤的50%［3］。大多數(shù)PTMC通常表現(xiàn)為惰性，預(yù)后良好，但部分患者的預(yù)后較差，其中一個(gè)影響預(yù)后的重要因素是頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（ Lymph node metastasis，LNM）［4］。PTMC的LNM是遵循引流途徑逐步發(fā)生的，從腺葉擴(kuò)散，首先涉及中央淋巴結(jié)，然后到達(dá)同側(cè)的側(cè)頸淋巴結(jié)，最后到達(dá)對(duì)側(cè)側(cè)頸和縱隔室的淋巴結(jié)。然而，并非所有PTMC都遵循引流途徑發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。一些患者在沒(méi)有中央淋巴結(jié)受累的情況下發(fā)展為側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，稱為“跳躍轉(zhuǎn)移”［5］。鑒于復(fù)雜的轉(zhuǎn)移模式，預(yù)防性淋巴結(jié)清掃及清掃的程度和范圍不可避免地產(chǎn)生很多爭(zhēng)議。

年齡是影響腫瘤進(jìn)展和預(yù)后的重要因素。老年（≥65歲）PTMC患者的年增長(zhǎng)率是成年人（＜65歲）的1.4倍［6］。且老年P(guān)TMC患者LNM發(fā)生率高達(dá)24.5%［7］。老年人身體機(jī)能下降，免疫力降低，恢復(fù)速度慢，合并癥較多，圍術(shù)期風(fēng)險(xiǎn)較大，故精準(zhǔn)制定治療方案尤為重要，而是否存在LNM是決定治療方案的關(guān)鍵因素。

目前，最常見(jiàn)的術(shù)前評(píng)估淋巴結(jié)狀態(tài)的方法是超聲，但靈敏度不高，僅為17.35%～40.3%［7-8］。因此，本文從性別、超聲特征以及基因突變?nèi)矫骊U述老年P(guān)TMC 頸部LNM的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素，同時(shí)，也闡述了其目前的治療策略進(jìn)展，以期為老年P(guān)TMC患者的臨床決策提供依據(jù)。

1老年P(guān)TMC發(fā)生頸部LNM的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素

1.1性別

有研究發(fā)現(xiàn)，在老年組（≥65歲），雖然大多數(shù)PTMC患者是女性，但男性患者發(fā)生頸部LNM的百分比更高［6］。且更具侵襲性，更易發(fā)生中央組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（Central lymph node metastasis，CLNM）及側(cè)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（Lateral lymph node metastasis，LLNM）［7-10］。大多數(shù)處于PTMC晚期的老年男性更容易發(fā)生LNM和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，可能是由性激素水平和不健康行為（如吸煙和飲酒）引起的［11］。老年男性PTMC患者的10年特異性生存期明顯低于老年女性，男性是影響老年患者PTMC預(yù)后的獨(dú)立因素［6］。因此，在術(shù)前，男性患者應(yīng)加強(qiáng)對(duì)頸部淋巴結(jié)狀態(tài)的體格檢查和影像學(xué)篩查，采取相對(duì)積極的治療方案。

1.2超聲特征

影響老年P(guān)TMC發(fā)生頸部LNM的超聲特征包括癌灶大小、癌灶數(shù)量、癌灶鈣化及是否發(fā)生甲狀腺腺外侵犯。

腫瘤直徑越大，LNM的風(fēng)險(xiǎn)就越高，但沒(méi)有明確的臨界值［8］。一些研究認(rèn)為，在老年群體中0.5 cm是LNM風(fēng)險(xiǎn)高低的閾值，而有研究則認(rèn)為腫瘤直徑＞0.6 cm或0.7 cm與LNM顯著相關(guān)［6，8，12］。與大腫瘤相比，老年患者的微癌表現(xiàn)出更穩(wěn)定的生物學(xué)行為，即侵襲性和進(jìn)展性更小［7］。但在1 cm范圍內(nèi)，老年患者的PTMC還是表現(xiàn)為腫瘤越大侵襲性越高的規(guī)律，即更易出現(xiàn)頸部LNM，導(dǎo)致患者預(yù)后不良。

根據(jù)癌灶數(shù)量，將PTMC分為單灶和多灶。多灶是獨(dú)立預(yù)測(cè)老年P(guān)TMC患者CLNM的危險(xiǎn)因素，也是PTMC患者LLNM的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［10，13］。多灶性可能起源于單個(gè)原發(fā)腫瘤的腺內(nèi)擴(kuò)散，與腫瘤復(fù)發(fā)獨(dú)立相關(guān)［10］。術(shù)后病理顯示，19.2%的PTMC患者存在多發(fā)病灶，伴有CLNM的多灶性病例明顯高于無(wú)CLNM的多灶病例［9］。因此，多灶的老年患者應(yīng)仔細(xì)評(píng)估頸部淋巴結(jié)的狀態(tài)。

癌灶鈣化是由血管和纖維增生引起的鈣鹽沉積，而癌灶內(nèi)部鈣化會(huì)影響糖蛋白等因子表達(dá)，促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)，從而容易發(fā)生LNM。癌灶鈣化根據(jù)程度分為微鈣化、粗鈣化、弧形鈣化和無(wú)鈣化，其中微鈣化的發(fā)生率較高，在PTMC患者中，與LNM尤其是CLNM有較高相關(guān)性［12］。CLNM在伴有鈣化的老年群體中頻率更高［14］。老年患者如發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)內(nèi)存在多發(fā)的微鈣化，應(yīng)綜合考量此因素作為CLNM的危險(xiǎn)信號(hào)。

甲狀腺腺外侵犯（Extrathyroidal extension，ETE）是老年患者頸部LNM相關(guān)性非常強(qiáng)的一個(gè)危險(xiǎn)因素［7］。它不僅增加了PTMC患者CLNM的風(fēng)險(xiǎn)，也使PTMC患者發(fā)生LLNM的概率更大［8］。因?yàn)橐坏┠[瘤細(xì)胞侵入甲狀腺包膜和甲狀腺外組織，很容易沿著甲狀腺周圍豐富的淋巴組織轉(zhuǎn)移到周圍的淋巴結(jié)［10］。由于超聲的診斷靈敏度差，甲狀腺的解剖學(xué)復(fù)雜，PTMC病例術(shù)前超聲很難檢測(cè)到局部腫瘤浸潤(rùn)。但一定程度上ETE與甲狀腺包膜侵犯密切相關(guān)，造成超聲下包膜不連續(xù)，有研究結(jié)果表明，包膜不連續(xù)是CLNM的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［9］。此外， ETE也是PTMC患者預(yù)后較差的一個(gè)因素，并且與頸部LNM的存在和較低的無(wú)病生存率有關(guān)［13］。所以伴有ETE的老年患者更傾向于進(jìn)行淋巴結(jié)清掃的手術(shù)治療。

1.3基因突變

目前發(fā)現(xiàn)，與老年P(guān)TMC發(fā)生頸部LNM相關(guān)的基因突變包括：BRAF V600E突變、RET重排、TERT啟動(dòng)子突變以及多基因突變。

BRAF V600E突變是PTMC進(jìn)展中最常見(jiàn)和最關(guān)鍵的遺傳事件，是PTMC頸部LNM的危險(xiǎn)因素［15-16］。該基因與高齡有關(guān)，陽(yáng)性比例在老年群體中更高，是PTMC中CLNM的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［17-18］。與BRAF陰性相比，BRAF陽(yáng)性更具侵襲性，表現(xiàn)為高細(xì)胞變異、ETE、LNM和較晚分期的頻率更高，老年患者復(fù)發(fā)概率更高［19］。對(duì)老年P(guān)TMC患者穿刺活檢的同時(shí)進(jìn)行BRAF基因檢測(cè)，這對(duì)優(yōu)化老年P(guān)TMC的初始治療、監(jiān)測(cè)和管理方面具有有益影響。

RET重排是PTMC中第二常見(jiàn)的遺傳改變，但僅發(fā)生于2%的人群，尤其是高齡群體，與侵襲性臨床特征有關(guān)［20］。此外，與BRAF突變相比，雖然BRAF突變的淋巴結(jié)數(shù)比RET突變多，但RET突變的陽(yáng)性淋巴結(jié)數(shù)更多［21］。但也有研究表明，存在RET重排的PTMC與頸部LNM等侵襲性臨床特征無(wú)顯著相關(guān)性［22］。

TERT啟動(dòng)子突變與老年患者之間存在顯著關(guān)聯(lián)， TERT啟動(dòng)子突變患者的平均年齡為59.2歲，而無(wú)TERT啟動(dòng)子突變患者的平均年齡為44.9歲［23-24］。說(shuō)明TERT啟動(dòng)子突變更易出現(xiàn)在年齡較大的老年群體。此外，這一突變主要見(jiàn)于晚期、LNM、ETE 及腫瘤較大的老年患者［17，24］。因該突變主要是PTC發(fā)育過(guò)程中的晚期遺傳事件，故與PTCgt;1 cm相比，PTMC中TERT啟動(dòng)子突變的發(fā)生率較低。一項(xiàng)多中心研究發(fā)現(xiàn)，僅4.7%的PTMC病例存在TERT啟動(dòng)子突變，但該突變與頸部LNM無(wú)關(guān)［24］。

前面描述的基因突變，除BRAF V600E基因突變外，在其他單基因突變的PTMC老年患者群體中，均因該突變的發(fā)生率較低，而與LNM等侵襲性臨床特征的相關(guān)性不顯著。當(dāng)這些基因突變共存時(shí)，或許展現(xiàn)了侵襲性發(fā)展中的強(qiáng)大協(xié)同作用。BRAF V600E與TERT啟動(dòng)子突變共存在老年群體更為常見(jiàn)，與幾乎所有高危特征相關(guān)，包括LNM、較晚分期，復(fù)發(fā)率也最高［25］。伴隨BRAF V600E突變的PTMC患者約3.43%存在TERT 啟動(dòng)子突變，并且與LNM呈正相關(guān)［24］。BRAF V600E突變與RET重排共存也均比單一基因突變的LNM發(fā)生率更高，兩種突變共存的情況下尤其具有侵襲性［23］。不同的基因突變即使具有不同的臨床特征，但當(dāng)多基因突變共存時(shí)，似乎都傾向于以更具侵襲性的方式表現(xiàn)為甲狀腺外軟組織浸潤(rùn)或LNM［26］。

2老年P(guān)TMC相關(guān)治療策略

目前，老年P(guān)TMC的治療方案主要包括開(kāi)放手術(shù)、主動(dòng)監(jiān)測(cè)以及超聲下射頻消融術(shù)，后兩者不適用臨床淋巴結(jié)陽(yáng)性的老年P(guān)TMC患者。對(duì)于臨床淋巴結(jié)陰性（cN0期）患者具體開(kāi)展哪種治療方式，不僅要對(duì)淋巴結(jié)狀態(tài)進(jìn)行確切評(píng)估，還要結(jié)合相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素，評(píng)估LNM風(fēng)險(xiǎn)性的高低。

美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)指南（2015 年版）對(duì)cN0期的低風(fēng)險(xiǎn)PTMC患者主張腺葉切除術(shù)，但不推薦預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃（Preventive central lymph node dissection，p-CLND）［2］。在中國(guó)，鑒于亞洲PTMC患者的LNM發(fā)病率較高，并且術(shù)前超聲檢查在中央?yún)^(qū)（尤其是Ⅶ區(qū)）方面的局限性，如頸部中央?yún)^(qū)解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜性、與炎性淋巴結(jié)難以區(qū)分、超聲探頭不能很好地貼合頸部皮膚、肥胖患者頸部較短較粗，不易探及全中央?yún)^(qū)范圍等，根治性甲狀腺切除術(shù)及p-CLND仍然是PTMC的主要治療手段［27］。2016年版《中國(guó)甲狀腺微小乳頭狀癌診療專家共識(shí)和指南》也表明p-CLND在技術(shù)支持下是可行的［28］。

日本內(nèi)分泌外科學(xué)會(huì)認(rèn)為沒(méi)有LNM證據(jù)的低風(fēng)險(xiǎn)PTMC患者，進(jìn)展率較低，主動(dòng)監(jiān)測(cè)是一種安全的管理策略，能夠以低成本保持生活質(zhì)量［29］。

微創(chuàng)射頻消融技術(shù)也可應(yīng)用于PTMC的治療。韓國(guó)于2017年發(fā)布的《射頻消融術(shù)指南》建議，將熱消融作為拒絕或無(wú)法接受手術(shù)高風(fēng)險(xiǎn)的原發(fā)性甲狀腺癌患者的替代方法［30］。

3小結(jié)

老年P(guān)TMC患者的治療策略比成人的治療策略復(fù)雜得多，這可能是由于與年齡相關(guān)的生理變化，有限的社會(huì)支持和合并癥較多。而準(zhǔn)確評(píng)估LNM的風(fēng)險(xiǎn)，是做出治療決策和影響患者預(yù)后的關(guān)鍵一步。對(duì)于cN0期老年P(guān)TMC患者，若存在LNM高風(fēng)險(xiǎn)因素，應(yīng)仔細(xì)評(píng)估淋巴結(jié)狀態(tài)，或進(jìn)一步行CT檢查、淋巴結(jié)穿刺活檢及基因診斷等，在全身狀況良好的前提下，應(yīng)考慮積極治療，包括甲狀腺全切除術(shù)、適當(dāng)?shù)牧馨徒Y(jié)清掃；而對(duì)于LNM低風(fēng)險(xiǎn)的老年患者根據(jù)實(shí)際情況采取主動(dòng)監(jiān)測(cè)或射頻消融術(shù)，最大限度地減少因過(guò)度治療而造成老年患者的潛在危險(xiǎn)。

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（2023-11-17收稿）