心房顫動患者腎功能惡化的危險因素研究進展

［摘要］ 心房顫動（簡稱房顫）是臨床常見的心律失常。腎功能損害為房顫患者常見的伴發(fā)疾病，會增加患者腦卒中、血栓栓塞以及出血的風險。然而，目前對于房顫患者腎功能惡化的病理生理機制仍未闡明。早期識別腎功能惡化的高危因素并采取干預措施，可能會降低房顫患者腎功能惡化的發(fā)生率。本文結(jié)合最新的研究進展，從二尖瓣舒張早期血流峰值速度與整體舒張期應變率比值、左心房內(nèi)徑、踝臂指數(shù)、CHA2DS2-VASc評分以及抗凝藥物使用對房顫患者腎功能惡化的影響等方面進行綜述。

［關(guān)鍵詞］ 心房顫動；腎功能；左心房內(nèi)徑；踝臂指數(shù)；CHA2DS2-VASc評分

［中圖分類號］ R541.75

［文獻標志碼］ A

［文章編號］ 2095-9354（2024）03-0320-05

DOI：10.13308/j.issn.2095-9354.2024.03.020

［引用格式］ 藍子尹，郭軍. 心房顫動患者腎功能惡化的危險因素研究進展[J]. 實用心電學雜志， 2024， 33（3）： 320-324.

Risk factors for renal function deterioration in atrial fibrillation patients： a research review

LAN Ziyin， GUO Jun （Department of Cardiology， the First Affiliated Hospital of Jinan University， Guangzhou Guangdong 510630， China）

[Abstract]Atrial fibrillation （AF） is a type of common arrhythmia in clinical practice. Renal dysfunction is a commonly concomitant disease in AF patients which increases their risk of stroke， thromboembolism， and bleeding. However， the current understanding of the pathophysiological mechanisms underlying renal function deterioration in AF patients remains incomplete. The early identification of high-risk factors for renal function deterioration and the implementation of intervention measures may contribute to a reduced incidence of renal function decline in patients with AF. This article reviews the latest research progress， focusing on the impact of early diastolic blood peak flow velocity of the mitral valve to global diastolic strain rate ratio， left atrial diameter， ankle-brachial index， CHA2DS2-VASc score， and use of anticoagulant drugs on renal function deterioration in patients with AF.

[Key words]atrial fibrillation; renal function; left atrial diameter; ankle-brachial index; CHA2DS2-VASc score

心房顫動（簡稱房顫）是最常見的持續(xù)性心律失常，我國75歲以上男性和女性的患病率分別為5.4%和4.9%[1]，且隨著年齡的增長持續(xù)上升。與非房顫患者相比，房顫患者發(fā)生腦卒中的風險高出5倍[2]。房顫和慢性腎臟?。╟hronic kidney disease， CKD）之間存在密切聯(lián)系，二者有一些共同的風險因素，如高血壓、糖尿病和冠狀動脈疾病，它們之間可能相互影響，形成惡性循環(huán)[3-4]。房顫患者即使接受了規(guī)律抗凝治療，當腎功能出現(xiàn)輕度及以上的損害（肌酐清除率＜60 mL/min）時，發(fā)生腦卒中的風險也將升高1倍，同時發(fā)生大出血事件的風險升高約60%[5]。因此，預測房顫患者早期腎功能減退，有助于及時識別高風險患者并采取相應的治療措施，以更好地預防房顫患者腎功能惡化和減緩其進程。

已有多項研究表明，二尖瓣舒張早期血流峰值速度（E）與整體舒張期應變率（E′sr）的比值（E/E′sr）、左心房內(nèi)徑、踝臂指數(shù)、CHA2DS2-VASc評分以及抗凝藥物使用與房顫患者腎功能惡化密切相關(guān)[6-9]。本文就房顫患者腎功能惡化的危險因素研究進展進行綜述，旨在為早期識別房顫患者中腎功能惡化的高危人群提供參考。

1 房顫影響腎功能的潛在機制

1.1 炎癥反應

房顫與炎癥之間存在密切關(guān)系：房顫患者的炎癥標志物C反應蛋白水平升高，從而促進全身炎癥反應[10]。同時，CKD患者的腎損害程度與炎癥標志物的升高也存在相關(guān)性[11]。房顫與CKD之間關(guān)聯(lián)的潛在機制可能是炎癥反應，房顫可能通過激活炎癥和氧化應激的重要信號通路，對腎功能產(chǎn)生影響。

1.2 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)

房顫導致CKD的另一個機制可能是腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的激活。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)在房顫的發(fā)生和維持中扮演著重要的調(diào)控角色，房顫可能導致心房中血管緊張素轉(zhuǎn)換酶的表達增加，進而過度激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，引起腎功能損害[12]。

1.3 纖維化

房顫可誘導心肌纖維化，同時可能上調(diào)腎臟中轉(zhuǎn)化生長因子-β1的表達，從而誘導腎臟中的促纖維化途徑，導致腎臟也發(fā)生纖維化[13-14]，最終造成腎功能受損。

2 超聲心動圖參數(shù)對房顫患者腎功能惡化的影響

2.1 E/E′sr

超聲心動圖作為一種無創(chuàng)檢測方法，廣泛用于評估房顫患者的心臟結(jié)構(gòu)、收縮和舒張功能以及血流動力學狀態(tài)。E與二尖瓣環(huán)舒張早期運動峰值速度（E′）比值（E/E′）可用來評估左心室舒張功能。CHEN等[6]研究發(fā)現(xiàn)，房顫患者E/E′sr能夠更準確地評估左心室舒張功能，且在預測房顫患者腎功能惡化方面優(yōu)于E/E′；E/E′sr的增加與估算腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate， eGFR）下降≥25%相關(guān)（HR＝1.23，95%CI 1.09～1.39），eGFR下降≥25%的房顫患者，其腦卒中或死亡的風險也會隨之增加。這可能是因為E/E′sr高的房顫患者處于高容量狀態(tài)，腎輸出壓增加而腎血流量減少，最終導致腎功能惡化。

2.2 左心房內(nèi)徑

左心房內(nèi)徑常用于評價左心房結(jié)構(gòu)和功能。房顫患者普遍存在左心房擴大，而左心房擴大與心血管疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[15]。CHEN等[16]對415例CKD 3—5期患者的研究發(fā)現(xiàn)，左心房內(nèi)徑增大與腎功能惡化快速進展至透析階段顯著相關(guān)（HR＝2.10，95%CI 1.34～3.28）。CHEN等[17]的另一項研究使用左心房指數(shù)標準化左心房內(nèi)徑，使不同體型和體表面積的患者之間更具可比性后，同樣發(fā)現(xiàn)心房指數(shù)的增加與腎功能惡化至透析階段之間存在顯著相關(guān)性，但該研究因為考慮到房顫對左心房內(nèi)徑的影響而排除了房顫患者。一項對631例房顫患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，左心房內(nèi)徑≥45 mm是房顫患者eGFR下降≥30%的危險因素（OR＝1.55，95%CI 1.03～2.32）[7]。

綜上所述，盡管已經(jīng)發(fā)表了許多使用超聲心動圖參數(shù)來預測腎功能惡化進展的文獻，但研究對象涉及房顫患者的相關(guān)研究相對較少。在將上述研究結(jié)果應用于臨床之前，需要進行更多的大樣本臨床試驗來進一步驗證。

3 踝臂指數(shù)對房顫患者腎功能惡化的影響

踝臂指數(shù)是用于評價外周動脈疾病的指標，是踝部動脈的收縮壓與同側(cè)上臂肱動脈的收縮壓的比值。踝臂指數(shù)≤0.9對外周血管疾病有較高的診斷價值，敏感性和特異性均超過90%[18]。目前研究結(jié)果表明，在校正了其他混雜因素的影響后，踝臂指數(shù)的降低是導致房顫發(fā)生率升高的獨立危險因素[19]，同時亦與房顫患者的全因死亡率顯著相關(guān)（HR＝2.59，95%CI 1.05～6.39）[20]。在ARAPACIS研究中，大約1/5的非瓣膜性房顫患者的踝臂指數(shù)≤0.9[21]。有研究表明，踝臂指數(shù)≤0.9與一般人群中腎功能快速下降之間存在關(guān)聯(lián)[22]。VIOLI等[8]的一項多中心前瞻性隊列研究分析了897例房顫患者，結(jié)果顯示踝臂指數(shù)≤0.90與房顫患者腎功能快速下降（OR＝1.52，95%CI 1.08～2.14）和eGFR下降至＜60 mL/（min·1.73 m2）（HR＝1.851，95%CI 1.21～2.85）獨立相關(guān)。然而需要注意的是，另一項研究表明當心率增快時，可能會導致在房顫患者中測出的踝臂指數(shù)偏低[23]，因此在測量踝臂指數(shù)時應考慮心率因素，以確保數(shù)據(jù)的準確性。

由此可見，尚需更多研究進一步驗證踝臂指數(shù)與房顫患者腎功能快速下降之間的關(guān)聯(lián)。此外，以上臨床研究多數(shù)是基于國外人群的數(shù)據(jù)，因而無法完全排除種族差異的影響。關(guān)于踝臂指數(shù)作為房顫患者腎功能惡化的危險因素在我國房顫人群中的適用性，仍需在更多大樣本、前瞻性研究中得到驗證。

4 CHA2DS2-VASc評分對房顫患者腎功能惡化的影響

CHA2DS2-VASc評分（包括充血性心力衰竭1分、高血壓1分、年齡gt;75歲2分、年齡65～75歲1分、女性1分、糖尿病1分和既往腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作2分、血管疾病1分）是2010年ESC房顫管理指南推出的目前最廣泛應用于非瓣膜性房顫患者的腦卒中風險預測模型[24]。除了預測腦卒中風險，研究發(fā)現(xiàn)CHA2DS2-VASc評分對心血管高危人群死亡率、COVID-19患者的全因死亡率和非瓣膜性房顫患者的大出血事件也具有一定的預測價值[25-27]。此外，BEYER-WESTENDORF等[9]的研究發(fā)現(xiàn)，CHA2DS2-VASc評分能夠預測合并CKD 3—4期的老年房顫患者腎功能隨時間推移而發(fā)生的惡化：CHA2DS2-VASc評分為8分的房顫患者在5年后eGFR較基線下降了20%；CHA2DS2-VASc評分為1分的患者eGFR僅下降約8%。這表明CHA2DS2-VASc評分可能與腎功能下降的程度呈正相關(guān)，CHA2DS2-VASc評分高的房顫患者更容易發(fā)生腎功能損害。WANG等[28]對8 764例被診斷為房顫但并未患CKD的患者進行研究，采用Cox回歸分析校正混雜因素后，發(fā)現(xiàn)隨著CHA2DS2-VASc評分的增加，房顫患者腎功能惡化進展為CKD及終末期腎病（end-stage renal disease， ESRD）的風險逐漸增大；與低CHA2DS2-VASc評分組（＜3分）相比，高CHA2DS2-VASc評分組（≥3分）發(fā)展為CKD和ESRD的風險分別增大1.45倍和1.94倍（CKD的校正HR＝1.45，95%CI 1.25～1.68；ESRD的校正HR＝1.94，95%CI 1.33～2.83）。最近，HUANG等[29]也發(fā)現(xiàn)了類似的結(jié)果，即CHA2DS2-VASc評分每增加1分，房顫患者發(fā)生ESRD的風險增加26%（HR＝1.26，95%CI 1.23～1.29）；在校正其他混雜因素后，CHA2DS2-VASc評分仍可預測腎功能惡化進展為ESRD的風險（HR＝1.06，95%CI 1.04～1.08）。

上述各項研究結(jié)果一致表明，CHA2DS2-VASc評分與房顫患者的腎功能惡化進展，甚至進展為CKD或ESRD之間存在顯著關(guān)聯(lián)。CHA2DS2-VASc評分的優(yōu)勢在于簡便易行，能被臨床醫(yī)生廣泛接受。在將該評分應用范圍擴展到預測房顫人群中的腎功能惡化進展時，仍然表現(xiàn)出較高的準確率。利用CHA2DS2-VASc評分，可以快速篩選出房顫患者中存在腎功能下降風險的高?；颊?，從而為早期干預和治療提供參考依據(jù)。

5 抗凝藥物對房顫患者腎功能惡化的影響

口服抗凝藥是預防房顫患者腦卒中和全身血栓栓塞事件的基石，然而我國房顫患者的抗凝治療比例仍不理想[30]，這或許與部分患者對抗凝藥物潛在出血風險的擔憂有關(guān)。值得注意的是，腎功能損害在接受口服抗凝藥治療的房顫患者中相當普遍，而當腎功能受損時出血風險也會相應增加[5]。SHAHZADA等[31]對600例非瓣膜性房顫患者的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，與華法林相比，新型口服抗凝藥（包括利伐沙班、達比加群、阿哌沙班）與患者腎功能惡化風險顯著降低相關(guān)。BEZABHE等[32]對12 562例房顫患者平均隨訪2.5年后也得出相同結(jié)論，即新型口服抗凝藥組eGFR下降≥30%的風險顯著低于華法林組（HR＝0.75，95%CI 0.68～0.81）；亞組分析進一步顯示，與達比加群組相比，利伐沙班組可使eGFR降至≤30 mL/（min·1.73 m2）的風險（HR＝0.29，95%CI 0.13～0.66）和血清肌酐濃度加倍上升的風險（HR＝0.62，95%CI 0.40～0.95）顯著降低。然而WANG等[33]對2 203例房顫患者隨訪2年的研究發(fā)現(xiàn)，與華法林組相比，達比加群組eGFR下降≥30%的風險降低31%（HR＝0.69，95%CI 0.49～0.95），血清肌酐水平加倍上升的風險降低51%（HR＝0.49，95%CI 0.26～0.93），而利伐沙班組并未顯示出對腎臟的保護作用。但LEE等[34]對3 653例房顫患者隨訪平均長達3.3年的研究表明，華法林組雖然急性腎損傷的發(fā)生率更高，但與新型口服抗凝藥相比，房顫患者腎功能惡化的風險并無明顯差異。

總結(jié)而言，目前的研究表明，在保護腎功能方面，新型口服抗凝藥相對于華法林可能更具優(yōu)勢。然而，不同的新型口服抗凝藥在不同研究中對腎功能的影響結(jié)果存在差異。而這些差異可能受到種族和體型影響，因此需要通過進一步的研究來確定哪種抗凝藥及其劑量在我國人群中更為適用。

6 總結(jié)與展望

房顫與CKD有多種共同危險因素，且兩者之間相互影響，使腦卒中、血栓栓塞風險以及抗凝治療出血風險明顯增加。超聲心動圖參數(shù)、踝臂指數(shù)、CHA2DS2-VASc評分以及抗凝藥物使用在房顫患者腎功能惡化的預測中具有較高的價值。以上對于房顫腎功能惡化危險因素的綜述，旨在更精細地對房顫患者腎功能惡化進行危險分層。

目前，有關(guān)房顫患者腎功能惡化的相關(guān)文獻大多為回顧性研究，且大部分患者數(shù)據(jù)來源于數(shù)據(jù)庫，因此缺乏真實世界驗證，其臨床證據(jù)等級相對較低。國外的前瞻性和多中心研究受到種群差異的限制，研究結(jié)果是否適用于亞洲人群仍需進一步觀察。因此，有必要進一步驗證房顫患者腎功能惡化危險因素的預測價值，特別是在亞洲人群中進行前瞻性和多中心研究。此外，對于高風險房顫患者是否需要更密切地監(jiān)測腎功能并采取預防性治療，還需要進行更多研究。目前的研究面臨一個問題，即房顫和CKD的危險因素之間存在相當大的重疊，尤其是在伴隨復雜并發(fā)癥的老年房顫人群中。研究房顫和CKD之間的關(guān)系時，使用孟德爾隨機化等方法排除潛在的混雜因素可能有助于闡明兩者之間的因果關(guān)系。在未來的研究中，一方面可以探討更多具有臨床意義的新型危險因素，如心電圖參數(shù)；另一方面可以考慮將目前已知的危險因素加以整合，以建立一個準確的風險評分系統(tǒng)，為個體化預測房顫腎功能惡化進展、預防和臨床治療提供更全面的指導。

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（收稿日期： 2023-12-05）

（本文編輯： 陳海林）