血清ATF6、CaMKⅡ表達水平與冠心病及冠狀動脈狹窄程度的相關(guān)性

［摘要］ 目的 探討激活轉(zhuǎn)錄因子6（activated transcription factor 6，ATF6）、鈣離子/鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ（calcium/calmodulin-dependent protein kinase Ⅱ，CaMKⅡ）水平與冠心病及冠狀動脈（簡稱冠脈）狹窄程度的相關(guān)性，并研究其對冠心病的預測價值。方法 選取接受冠脈造影的265例冠心病患者，并收集其臨床資料。根據(jù)冠脈造影結(jié)果及Gensini評分的中位數(shù)（38分），將這些患者分為輕度狹窄組（Gensini評分≤38分，n=105）、中重度狹窄組（Gensini評分gt;38分，n=100），冠脈造影結(jié)果正常者設(shè)為對照組（n=60）。觀察各組患者的ATF6、CaMKⅡ表達水平并進行統(tǒng)計學分析。結(jié)果 與對照組相比，輕度狹窄組及中重度狹窄組血清ATF6、CaMKⅡ水平均明顯升高，且其水平隨著冠脈狹窄程度的加重而上升，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。根據(jù)Logistic回歸分析顯示，ATF6、CaMKⅡ可能是冠心病發(fā)生的獨立危險因素。ROC曲線分析顯示，血清ATF6、CaMKⅡ聯(lián)合預測冠心病的AUC值為0.749（95%CI 0.676～0.822），敏感性為0.663，特異性為0.717，較ATF6、CaMKⅡ單獨診斷的價值更高。結(jié)論 血清ATF6、CaMKⅡ水平與冠脈狹窄程度呈正相關(guān)，且ATF6、CaMKⅡ水平對冠心病具有一定的預測價值，有望為診斷冠心病及評估其嚴重程度提供更多的參考。

［關(guān)鍵詞］ 冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。患せ钷D(zhuǎn)錄因子6；CaMKⅡ；Gensini評分

［中圖分類號］ R541.4

［文獻標志碼］ A

［文章編號］ 2095-9354（2024）03-0237-06

DOI： 10.13308/j.issn.2095-9354.2024.03.004

［引用格式］ 李金龍，張先林，路橋，等. 血清ATF6、CaMKⅡ表達水平與冠心病及冠狀動脈狹窄程度的相關(guān)性［J］. 實用心電學雜志， 2024， 33（3）： 237-242，249.

Correlation of serum ATF6 and CaMKⅡ expression levels with coronary heart disease and degree of coronary artery stenosis LI Jinlong， ZHANG Xianlin， LU Qiao， XU Wenhui， LI Miaonan， KANG Pinfang （Department of Cardiovascular Medicine， the First Affiliated Hospital of Bengbu Medical University， Bengbu Anhui 233000， China）

［Abstract］ Objective To investigate the relativity between levels of activated transcription factor 6 （ATF6） or calcium/calmodulin-dependent protein kinase Ⅱ （CaMKⅡ）， and coronary heart disease （CHD） and the degree of coronary artery stenosis. To study their predictive value on CHD. Methods We selected 265 patients with CHD who had undergone coronary angiography， and collected their clinical data. According to the coronary angiographic results and the median of Gensini Score （38 points）， these patients were divided into mild stenosis group （Gensini Score≤38 points， n=105）， moderate and severe stenosis group （Gensini Scoregt;38 points， n=100）; those with normal coronary angiographic results were enrolled into control group （n=60）. The expression levels of ATF6 and CaMKⅡ were observed and statistically analyzed among the three groups. Results Compared with the control group， the levels of serum ATF6 and CaMKⅡ in the mild stenosis group， and moderate and severe stenosis group were both significantly higher; the levels increased with the increasing degree of coronary artery stenosis， with statistically significant differences （P＜0.05）. According to Logistic regression analysis， ATF6 and CaMKⅡ may be independent risk factors for coronary heart disease. ROC curve analysis showed that the AUC value of the combination of serum ATF6 and CaMKⅡ in predicting CHD was 0.749 （95%CI 0.6760.822）， with a sensitivity of 0.663 and a specificity of 0.717. Its diagnostic efficiency was higher than that of either of ATF6 or CaMKⅡ alone. Conclusion The levels of serum ATF6 and CaMKⅡ are positively correlated with the degree of coronary artery stenosis. The levels of ATF6 and CaMKⅡ have predictive value for CHD， which are expected to provide more references for diagnosing CHD and evaluating its severity.

［Key words］ coronary atherosclerotic heart disease; activated transcription factor 6; CaMK Ⅱ; Gensini Score

隨著我國人口增長及老齡化的不斷進展，心血管疾病的發(fā)病率和死亡率在不斷升高。冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ê喎Q冠心?。┳鳛樽畛Ｒ姷男难芗膊≈?，已嚴重影響我國人民的生命與健康［1］。研究顯示，預計自2010至2030年，我國冠狀動脈（簡稱冠脈）疾病的致死與非致死事件將呈現(xiàn)上升趨勢，尤其在65～84歲的高齡人群中更為顯著［2］。有研究表明，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（endoplasmic reticulum stress，ERS）與動脈粥樣硬化造成的各種損害有關(guān)，并通過整合蛋白質(zhì)和脂肪代謝、細胞死亡和炎癥反應(yīng)誘導內(nèi)皮細胞、血管平滑肌細胞和巨噬細胞等的凋亡［3］。激活轉(zhuǎn)錄因子6（activated transcription factor 6，ATF6）作為參與ERS的重要信號分子，在動脈粥樣硬化過程中發(fā)揮著重要作用［4］。

巨噬細胞和血管平滑肌細胞作為動脈粥樣硬化斑塊重要的組成部分，它們的作用隨著動脈粥樣硬化病變的演變而逐漸轉(zhuǎn)變。有研究表明，鈣離子/鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ（calcium/calmodulin-dependent protein kinaseⅡ，CaMKⅡ）是一種廣泛存在于人體的多功能絲氨酸/蘇氨酸激酶，參與巨噬細胞和血管平滑肌細胞介導的動脈粥樣硬化的病理生理變化，包括蛋白質(zhì)合成、細胞凋亡、細胞骨架重組和增殖［5］。本研究探討了ATF6和CaMKⅡ水平與冠脈狹窄程度的相關(guān)性及其對冠心病的預測價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本研究納入了2022年2月至2023年3月在蚌埠醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院就診并實施冠脈造影的患者，共265例，根據(jù)冠脈造影結(jié)果將其分為對照組（n=60）和冠心病組（n=205）。冠心病組患者依據(jù)Gensini評分的中位數(shù)（38分）分為輕度狹窄組（Gensini評分≤38分，n=105）、中重度狹窄組（Gensini評分gt;38分，n=100）。納入標準：對照組為于我院行冠脈造影術(shù)的冠脈無明顯狹窄與斑塊者，或冠脈狹窄程度≤50%、不符合冠脈疾病診斷標準者，或經(jīng)其他檢查排除冠心病的受試者；冠心病組為冠脈造影結(jié)果確認左主干、三大分支（包括左前降支、回旋支、右冠狀動脈）中至少有一支或其主要分支直徑狹窄程度≥50%者。排除標準：年齡lt;18周歲；患有嚴重感染性疾病、肝腎功能不全、惡性腫瘤、自身免疫性疾病及血液系統(tǒng)疾?。惶幱诓溉榛蛉焉锲诘呐?；不愿參加或不能配合的患者。本研究獲得蚌埠醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 臨床資料的收集

患者入院后及時收集其相關(guān)一般信息，包括既往病史、入院常規(guī)化驗指標及心臟彩超指標等。冠脈造影由2名或2名以上具有介入資質(zhì)的醫(yī)師完成，利用數(shù)字減影血管造影系統(tǒng)確定患者冠脈病變部位及冠脈狹窄程度，并依據(jù)檢查結(jié)果書寫冠脈造影術(shù)后記錄。

1.3 血清ATF6、CaMKⅡ水平的測定

在進行冠脈造影術(shù)前，從橈動脈穿刺處采集5 mL血液樣本，置于采集管，并于當天將血液標本放入離心機中，以3 000 r/min的速度離心10 min，然后將上層血清收集至EP管，存放在-80 ℃冰箱中保存。以酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測血清中ATF6、CaMKⅡ的水平，嚴格按照說明書步驟進行實驗。

1.4 冠脈狹窄程度的評估

采用Gensini評分法評價患者冠脈狹窄程度［6］。該方法通過將每個病變部位的評分與其所對應(yīng)的權(quán)重系數(shù)相乘，得出單一血管的分值，再匯總所有病變血管的得分，即可綜合評估患者冠脈病變的嚴重程度。見表1。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 26.0軟件進行統(tǒng)計學分析，統(tǒng)計圖形的生成由Graphpad Prism 8.0軟件支持。服從正態(tài)分布的計量資料以±s表示，兩組間差異比較采用獨立樣本t檢驗，多組間差異比較采用單因素方差分析。對于非正態(tài)分布的數(shù)據(jù)，利用中位數(shù)及四分位數(shù)范圍描述其分布特征，運用非參數(shù)檢驗法進行比較。計數(shù)資料則以頻數(shù)或百分比表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗。相關(guān)性分析采用Spearman相關(guān)系數(shù)進行量化。采用多因素Logistic回歸分析探討冠心病的危險因素。ROC曲線分析被用于評估診斷參數(shù)的預測價值，計算敏感性與特異性指標。以雙側(cè)P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 對照組與冠心病組一般臨床資料比較

兩組在性別、高血壓病史者占比、腦梗死病史者占比、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）、左心室射血分數(shù)（LVEF）、血清肌酐（Scr）和白細胞計數(shù)（WBC）等方面比較，差異無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05）。冠心病組年齡、糖尿病病史者占比、腦鈉肽（BNP）、C反應(yīng)蛋白（CRP）相較于對照組有明顯升高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2。

2.2 對照組與冠心病組血清ATF6、CaMKⅡ水平比較

相較于對照組，冠心病組血清ATF6、CaMKⅡ水平明顯升高，且差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。見圖1。

2.3 對照組與冠心病輕度狹窄組及中重度狹窄組的血清ATF6、CaMKⅡ水平比較

與對照組相比，輕度狹窄組（A組）及中重度狹窄組（B組）血清ATF6、CaMKⅡ水平均明顯升高，且中重度狹窄組血清ATF6、CaMKⅡ水平均高于輕度狹窄組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見圖2。

2.4 血清ATF6、CaMKⅡ水平與患者一般資料的相關(guān)性分析

采用Spearman法分析血清ATF6、CaMKⅡ水平與患者一般資料的相關(guān)性。結(jié)果顯示，血清ATF6、CaMKⅡ水平與年齡、TC、TG、LDL、HDL、LVEF、BNP、CRP、Scr、WBC均無相關(guān)性（P＞0.05）。見表3。

2.5 冠心病患者中血清ATF6、CaMKⅡ水平之間及其與Gensini評分的相關(guān)性分析

Spearman相關(guān)性分析顯示，血清ATF6與CaMKⅡ水平具有顯著相關(guān)性，呈正相關(guān)關(guān)系（r=0.351，P＜0.01）。見圖3。血清ATF6、CaMKⅡ水平與Gensini評分均存在正相關(guān)關(guān)系，且均具有統(tǒng)計學意義（r=0.297，P＜0.01；r=0.355，P＜0.01）。見圖4-5。

2.6 冠心病影響因素的Logistic回歸分析

采用二元Logistic回歸分析探討冠心病發(fā)生的影響因素。根據(jù)上述分析結(jié)果，將單因素分析中差異有統(tǒng)計學意義的因素納入自變量進行回歸分析，分析結(jié)果顯示，年齡、糖尿病病史、ATF6、CaMKⅡ?qū)谛牟〉挠绊懹薪y(tǒng)計學意義，其中ATF6、CaMKⅡ可能是冠心病發(fā)生的獨立危險因素。見表4。

2.7 血清ATF6與CaMKⅡ表達水平對冠心病的診斷效能

在利用ROC曲線探討血清ATF6和CaMKⅡ作為冠心病生物標志物效能的研究中，我們發(fā)現(xiàn)，ATF6對冠心病具有一定的預測價值，其AUC值為0.680，95%CI 0.610～0.750（Plt;0.01）。在選定的截斷值290.9 pg/mL處，ATF6的敏感性為0.615，特異性為0.667。相比之下，CaMKⅡ?qū)谛牟≌宫F(xiàn)出更高的預測能力，其AUC值為0.725，95%CI 0.642～0.807（Plt;0.01）；當設(shè)定截斷值為212.8 pg/mL時，其敏感性為0.725，特異性為0.650。而ATF6和CaMKⅡ聯(lián)合預測冠心病的AUC值為0.749，95%CI 0.676～0.822（Plt;0.01），敏感性為0.663，特異性為0.717。這些數(shù)據(jù)表明血清ATF6和CaMKⅡ?qū)谛牟【哂袧撛谠\斷意義。見圖6。

3 討論

冠心病作為全球死亡率最高的疾病之一，嚴重威脅著我國人民生命健康。調(diào)查顯示，2020年我國居民冠心病死亡率在城市為126.91/10萬，農(nóng)村為135.88/10萬，并且自2012以來呈持續(xù)上升趨勢，尤其在農(nóng)村地區(qū)更為明顯［1］。

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)作為一種多功能細胞器，是細胞內(nèi)蛋白質(zhì)合成、折疊、翻譯后修飾、組裝和分泌的主要場所，在跨膜蛋白質(zhì)的正確折疊與跨膜轉(zhuǎn)運中起著關(guān)鍵作用［7］。心血管疾病的重要病理因素，如代謝紊亂、炎癥和缺氧等，均可引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白質(zhì)折疊機制受損；未正確折疊或錯誤折疊的蛋白質(zhì)便會累積，引發(fā)ERS，進而擾亂內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的穩(wěn)態(tài)［8］。ERS激活可引起未折疊蛋白反應(yīng)（unfolded protein response，UPR），通過調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄、mRNA翻譯和蛋白質(zhì)修飾來降低未折疊或錯誤折疊蛋白質(zhì)的負荷，對恢復蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)發(fā)揮積極作用。然而，當UPR持續(xù)或過度激活時，可能會轉(zhuǎn)變?yōu)榉沁m應(yīng)性反應(yīng)，從而導致細胞損傷乃至死亡［9］。ATF6作為調(diào)節(jié)UPR的主要信號分子之一，在多種心血管疾病的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用［10］。動脈粥樣硬化作為冠心病的病理基礎(chǔ)，目前被認為是一種慢性炎癥性血管疾病。有研究發(fā)現(xiàn)，高血糖、胰島素抵抗、剪切力、同型半胱氨酸血癥、高脂血癥、氧化應(yīng)激及單核/巨噬細胞激活等危險因素，可通過激活ERS引起ATF6調(diào)節(jié)細胞內(nèi)的UPR，進而影響動脈粥樣硬化的進程［4］。有研究提出，ATF6在ERS過程中對C/EBP同源蛋白（C/EBP homologous protein，CHOP）動力學的形成具有重要作用，并誘導CHOP的表達，而CHOP的表達與人類動脈粥樣硬化斑塊中的細胞凋亡密切相關(guān)［11-12］。還有研究指出，柚皮苷可通過抑制小鼠巨噬細胞ERS信號分子ATF6的活性增加細胞內(nèi)膽固醇的外流，從而抑制小鼠主動脈粥樣硬化病變［13］。

在動脈粥樣硬化早期到中期，侵襲的巨噬細胞主要形成泡沫細胞，分泌許多促炎細胞因子或生長因子，導致血管內(nèi)膜的慢性炎癥。在動脈粥樣硬化的晚期，嚴重的炎癥反應(yīng)導致巨噬細胞損傷和大量細胞凋亡，這是壞死核形成的關(guān)鍵原因［14］。抑制鈣調(diào)蛋白活性可減輕動脈粥樣硬化過程中的炎癥反應(yīng)，以減少細胞死亡［15-16］，表明鈣調(diào)蛋白在巨噬細胞介導的動脈粥樣硬化形成中的重要性。作為鈣調(diào)蛋白重要靶標激酶之一，CaMKⅡ是一種在人體中廣泛存在的多功能絲氨酸/蘇氨酸激酶，參與巨噬細胞和血管平滑肌細胞介導的動脈粥樣硬化的病理生理變化，包括蛋白質(zhì)合成、細胞凋亡、細胞骨架重組和增殖［5］。研究表明，CaMKⅡ在動脈粥樣硬化斑塊中高表達，通過抑制CaMKⅡ可防止巨噬細胞過度激活，從而減少細胞因子的釋放，并減輕組織損傷和纖維化程度，提示CaMKⅡ參與了動脈粥樣硬化的發(fā)病機制［17］。CaMKⅡ的持續(xù)激活在壞死性凋亡途徑中起重要作用，并與多種心血管疾病的發(fā)病機制有關(guān)，因此CaMKⅡ可作為抑制壞死性凋亡的重要靶點［18］。一項柯薩奇病毒B3（coxsackie virus B3，CVB3）誘導心肌細胞凋亡的研究發(fā)現(xiàn)，CVB3能夠誘導培養(yǎng)的心肌細胞發(fā)生ERS和細胞凋亡，且在CVB3感染的心肌細胞中，ERS依賴的細胞內(nèi)鈣超載可激活CaMKⅡ［19］。通過利用藥物抑制劑KN-93阻斷CaMKⅡ，可阻止CVB3感染小鼠心臟的心肌細胞凋亡，改善心肌收縮功能［19］。該研究證明了CaMKⅡ作為心肌凋亡的關(guān)鍵媒介，將CVB3激發(fā)的ERS與線粒體鈣動態(tài)調(diào)控緊密聯(lián)結(jié)了起來［19］。KONG等［20］的研究表明，CaMKⅡ是一個潛在的靶點，可通過調(diào)節(jié)IRE1α/XBP1S通路、介導ERS和細胞凋亡來減弱阿霉素誘導的心臟毒性。

根據(jù)上述研究可以看出，ATF6、CaMKⅡ可能是通過參與ESR過程，影響病變部位細胞凋亡及炎癥反應(yīng)，從而對動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展產(chǎn)生重要影響。DORAN等［21］研究報道，在人類和小鼠動脈粥樣硬化斑塊中的巨噬細胞顯示出CaMKⅡ的激活，并且CaMKⅡ通過抑制巨噬細胞內(nèi)的胞葬作用，促進動脈粥樣硬化斑塊壞死，而ATF6正是該途徑中的關(guān)鍵信號分子。本研究分析了ATF6、CaMKⅡ水平在冠心病和非冠心病患者中表達水平的差異，及其與冠脈狹窄程度的相關(guān)性，還探討了兩者對冠心病的預測價值。本研究通過比較對照組與冠心病組的一般臨床資料，發(fā)現(xiàn)年齡、糖尿病病史、BNP、CRP在兩組間差異有統(tǒng)計學意義。為排除上述指標對研究結(jié)果的影響，本研究以是否發(fā)生冠心病為因變量，將兩組中存在顯著差異的因素納入自變量進行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示血清ATF6、CaMKⅡ為冠心病的獨立危險因素，而BNP、CRP不是冠心病的影響因素。另外，本研究進行了ATF6、CaMKⅡ水平與一般資料的相關(guān)性分析，結(jié)果顯示年齡、BNP、CRP與ATF6、CaMKⅡ水平無明顯相關(guān)性。另外，本研究結(jié)果顯示，ATF6、CaMKⅡ表達水平在冠心病組明顯高于對照組，且冠脈狹窄程度越重其表達水平越高，表明了ATF6、CaMKⅡ與冠心病的發(fā)生發(fā)展存在一定的關(guān)聯(lián)。通過研究ATF6、CaMKⅡ?qū)谛牟〉脑\斷價值發(fā)現(xiàn)，ATF6的AUC值達到0.680，敏感性為0.615，特異性為0.667。相比之下，CaMKⅡ展現(xiàn)出更高的預測能力，其AUC值為0.725，敏感性為0.712，特異性為0.650。ATF6、CaMKⅡ聯(lián)合預測冠心病的診斷價值高于ATF6、CaMKⅡ單獨對冠心病的診斷價值。

本研究系單中心調(diào)查性研究，且樣本量較少，故存在一定局限性，試驗結(jié)果還需擴大樣本量及通過多中心研究進一步驗證。另外，本研究需要通過對受試者進行長期隨訪，探究血清ATF6、CaMKⅡ?qū)κ茉囌哳A后的影響。

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（收稿日期： 2024-04-16）

（本文編輯： 李政萍）