轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白心臟淀粉樣變的診斷與治療研究進展

［摘要］ 轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白心臟淀粉樣變是由于轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白沉積于心臟所引起的心臟功能障礙，既往被認為是一種罕見病，其發(fā)病隱匿、進展迅速、致死率高。近年來，隨著診斷技術(shù)的進步，該病的檢出率不斷提高，各種小分子藥物的不斷問世也改變了以往無藥可醫(yī)的局面，使其死亡率有所下降。本文主要歸納了近年來轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白心臟淀粉樣變在診斷和治療方面的最新進展。

［關(guān)鍵詞］ 淀粉樣變；心肌病；轉(zhuǎn)甲狀腺素；轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白心臟淀粉樣變；心臟磁共振；小分子藥物

［中圖分類號］ R542.2

［文獻標志碼］ A

［文章編號］ 2095-9354（2024）03-0225-07

DOI： 10.13308/j.issn.2095-9354.2024.03.002

［引用格式］ 汪月，張俊峰. 轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白心臟淀粉樣變的診斷與治療研究進展［J］. 實用心電學雜志， 2024， 33（3）： 225-231.

Research advances in diagnosis and treatment of transthyretin cardiac amyloidosis WANG Yue， ZHANG Junfeng （Department of Cardiology， Shanghai Ninth Peoples Hospital， Shanghai Jiaotong University School of Medicine， Shanghai 200011， China）

［Abstract］ Transthyretin cardiac amyloidosis （ATTR-CA） has been considered as a rare cardiac dysfunction with occult onset， rapid progression and high mortality， caused by the accumulation of transthyretin fibrils in the myocardium. Recently， with the development of diagnostic techniques， its detection rate has been increasing. The continuous emergence of various

small molecule drugs has also changed the previous situation of lacking therapeutic agents， and its mortality has been reduced. This paper mainly summarizes the latest advances in the diagnosis and treatment of ATTR-CA in recent years.

［Key words］ amyloidosis; cardiomyopathy; transthyretin; transthyretin cardiac amyloidosis; cardiac magnetic resonance; small molecule drug

淀粉樣變是一種發(fā)生于單個系統(tǒng)或多系統(tǒng)的蛋白沉積綜合征。在多種因素作用下，具有不穩(wěn)定三級結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)發(fā)生錯誤折疊、聚集而形成淀粉樣物質(zhì)，并沉積在心臟、腎臟、肝臟、肺和其他臟器中，導致多個組織損傷和器官功能障礙［1-2］。其中，心臟受累并出現(xiàn)一系列限制型心肌病的表現(xiàn)，即心臟淀粉樣變。心臟是否受累及其受累程度，是影響淀粉樣變患者預后的最主要因素［3］。近年來，隨著對轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白心臟淀粉樣變（transthyretin cardiac amyloidosis，ATTR-CA）發(fā)病機制的深入研究，在該病的診療方面取得了一定進展，現(xiàn)對此進行綜述。

1 ATTR-CA概述

1.1 ATTR-CA的概念與分類

目前研究發(fā)現(xiàn)，能夠發(fā)生沉積的前體蛋白有30余種［4］，根據(jù)蛋白種類的不同，心臟淀粉樣變可簡單分為免疫球蛋白輕鏈型心臟淀粉樣變（light chain cardiac amyloidosis，AL-CA）、ATTR-CA以及其他前體蛋白沉積引起的心臟淀粉樣變。AL-CA和ATTR-CA占所有心臟淀粉樣變的95%以上。

ATTR-CA是由轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白（transthyretin，TTR）錯誤折疊并在心臟組織中異常沉積所致的系統(tǒng)性疾病。TTR是肝臟合成、由4條完全一樣的多肽鏈組成的，其功能是運送甲狀腺素和維生素A［5］。在正常生理條件下，TTR以可溶性四聚體的形態(tài)存在，但由于基因突變、衰老等原因，TTR四聚體蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)出現(xiàn)不穩(wěn)定，其單體錯誤折疊而形成淀粉樣物質(zhì)，沉積于心臟組織中，引起心臟功能異常，并最終導致心力衰竭（簡稱心衰）［6］。

根據(jù)有無TTR基因突變，ATTR-CA可進一步分為野生型ATTR（ATTRwt）和遺傳型ATTR（ATTRm）兩類。其中，ATTRm由TTR基因突變引起，目前已知有超過130種基因突變可導致ATTRm，以Val30Met突變最為常見，屬于常染色體顯性遺傳。有研究發(fā)現(xiàn)，Val142ILe型（122位點纈氨酸被異亮氨酸替代）的ATTRm心臟受累概率為30%～100%，患者中位生存時間僅為31個月，而非Val142ILe型的ATTRm患者中位生存時間為69個月。ATTRwt發(fā)病機制目前尚不明確，心臟受累比例高達100%，患者的中位生存時間為57個月［7］。

1.2 ATTR-CA的發(fā)病率

ATTR-CA雖然是罕見病，但根據(jù)近年來的報道，其真實的發(fā)病率可能被低估。采用99mTc-雙膦酸鹽（99mTc-DPD）心肌核素掃描技術(shù)對60歲以上射血分數(shù)保留的心衰（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）患者進行篩查時，發(fā)現(xiàn)13.3%的患者為ATTRwt［8］。75歲以上HFpEF患者尸檢資料顯示，32%的患者心肌中有TTR淀粉樣物質(zhì)沉積［9］。另一項研究對芬蘭85歲以上老年人的心肌樣本進行研究，發(fā)現(xiàn)超過25%的患者存在TTR沉積［10］。2022年一項研究招募了120例接受經(jīng)導管二尖瓣緣對緣修復術(shù)的患者，通過心肌組織活檢、99mTc-焦磷酸鹽（99mTc-PYP）骨顯像等方法，確診了12例（10%）ATTR-CA、1例ATTR/AL和9例早期淀粉樣蛋白浸潤［11］。而在接受經(jīng)導管主動脈瓣置換術(shù)的患者中，ATTR-CA發(fā)病率為13.9%～16%［12-13］。由此可見，ATTR-CA真實的發(fā)病率尚未可知。

2 ATTR-CA的臨床表現(xiàn)

從目前報道的確診病例來看，ATTR-CA的臨床表現(xiàn)多樣，包括運動耐力下降、疲勞、呼吸困難、體重減輕、外周水腫、出血傾向和周圍神經(jīng)病變表現(xiàn)，并且這些癥狀大多是非特異性的。ATTR-CA患者最常見的體征是左心室室壁厚度增加，同時舒張功能和縱向應變功能下降，甚至發(fā)生心衰［14］。ATTRwt-CA多見于老年男性患者，而ATTRm-CA發(fā)病年齡較輕，性別差異不明顯，不同TTR突變位點的患者臨床表現(xiàn)差異也較大［15］。盡管ATTR-CA傳統(tǒng)上被認為具有典型的限制型心肌病的表現(xiàn)，但近年來隨著越來越多的患者在疾病的早期階段被確診，人們發(fā)現(xiàn)這些患者并沒有出現(xiàn)限制型心肌病的表現(xiàn)或TTR蛋白的嚴重浸潤［15］。因此，在臨床工作中，需要注意以下ATTR-CA警示征。其中，心臟內(nèi)的警示征包括：① 年輕患者反復發(fā)作的心悸、心房顫動（簡稱房顫）甚至暈厥；② 中老年患者反復發(fā)作的心衰尤其是舒張性心衰；③ 既往高血壓突然轉(zhuǎn)為正常血壓甚至低血壓；④ 心電圖出現(xiàn)廣泛低電壓，或出現(xiàn)酷似心肌梗死表現(xiàn)，反復發(fā)作的心律失常、緩慢性心律失常，如房室阻滯，其中三度房室阻滯需植入起搏器［16］；⑤ 低流量、低壓力階差的主動脈瓣狹窄（aortic stenosis，AS）老年患者。有報道稱，ATTR-CA與AS存在一定關(guān)聯(lián)：ATTR-CA患者每搏輸出量的進行性減少，導致其出現(xiàn)低流量、低壓力階差的AS發(fā)生率較普通人群升高［17］。因此，低流量、低壓力階差的AS患者需警惕ATTR-CA。心臟外的警示征包括：周圍神經(jīng)病變、胃腸道功能紊亂（腹瀉、便秘交替）、毛細血管脆性增加及眶周紫癜、玻璃體渾濁、肱二頭肌腱遠端自發(fā)性斷裂、椎管狹窄、雙側(cè)腕管綜合征、尿失禁、男性勃起功能障礙等。其中，肌肉骨骼表現(xiàn)，如肱二頭肌腱遠端自發(fā)性斷裂和椎管狹窄，是ATTR-CA所特有的臨床表現(xiàn)，而眶周紫癜和巨舌癥在AL-CA中更為常見［18］。

3 ATTR-CA的診斷研究進展

3.1 心電圖

肢體導聯(lián)低電壓同時左心室肥厚的電結(jié)構(gòu)分離現(xiàn)象是心臟淀粉樣變的特征性表現(xiàn)之一，但是研究發(fā)現(xiàn)，QRS低電壓僅出現(xiàn)在約30%的心臟淀粉樣變患者中，且往往出現(xiàn)在心臟淀粉樣變的較晚期階段，因此，QRS電壓正常并不能排除心臟淀粉樣變［19］。CYRILLE等［19］研究了200例心臟淀粉樣變患者的心電圖，發(fā)現(xiàn)ATTR-CA患者中房顫和二度房室阻滯的比例顯著高于AL-CA患者，其中，ATTRwt患者的房顫發(fā)生率為38%，ATTRm患者房顫的發(fā)生率為17%，而AL-CA患者僅有6%；二度房室阻滯在ATTRm和AL-CA患者中未見，而在ATTRwt患者中發(fā)生率高達10%。此外，寬QRS波更常見于ATTR-CA患者，而肢導聯(lián)低電壓更常見于AL-CA患者［20］。

3.2 心臟超聲

由于心臟超聲檢查方便易行、成本較低，因此成為提高心臟淀粉樣變檢出率的第一站，對心臟淀粉樣變的檢測具有非常重要的臨床意義。心臟淀粉樣變的經(jīng)典超聲心動圖檢查結(jié)果包括左心室增厚、心肌外觀呈“顆粒狀”、左心室容積變小、左心室舒張充盈受限、心房擴大和心包積液。由于淀粉樣物質(zhì)的沉積和浸潤，影像學上觀察到的室壁肥厚其實是一種“假性肥厚”。心臟淀粉樣變的心肌肥厚多為對稱性增厚，與AL-CA患者相比，ATTR-CA患者的心肌肥厚程度更重，左心室質(zhì)量指數(shù)更高，并可出現(xiàn)非對稱性肥厚，文獻［20-21］報道其比例可達23%。右心室游離壁增厚和雙房增大，并伴有彌漫性瓣膜增厚，是提示心臟淀粉樣變的重要線索。AL-CA主要是由于克隆性漿細胞異常增殖，導致單克隆免疫球蛋白輕鏈錯誤折疊而形成淀粉樣蛋白，并沉積于組織器官，從而造成組織器官結(jié)構(gòu)破壞、器官功能障礙且呈進行性進展。ATTR-CA是由肝臟產(chǎn)生的前體蛋白甲狀腺素運載蛋白（既往被稱為前白蛋白）的解聚及錯誤折疊而形成的。在AL-CA中，淀粉樣物質(zhì)已被證明通過激活凋亡途徑和破壞組織結(jié)構(gòu)及功能，對細胞膜產(chǎn)生直接的“毒性”作用［22］。相反，ATTR-CA的主要損傷機制與器官中的進行性淀粉樣沉積有關(guān)，而與TTR寡聚物的毒性作用不太相關(guān)。上述病理生理機制的差異性解釋了臨床觀察到的ATTR-CA中射血分數(shù)相對保留的心臟中淀粉樣蛋白負荷量較大，而AL-CA中淀粉樣蛋白負荷量較小，收縮功能障礙嚴重［15］。有研究發(fā)現(xiàn)，心肌收縮分數(shù)是左心室每搏輸出量與左心室質(zhì)量指數(shù)的比值，是診斷心臟淀粉樣變效能最高的傳統(tǒng)心臟超聲參數(shù)［23］。隨著時間的推移，淀粉樣物質(zhì)在心臟組織沉積和浸潤增加，心肌厚度逐漸增加，心肌質(zhì)量指數(shù)增大，同時心腔變小、每搏輸出量減少。由于心臟舒張功能減退而心臟舒張末容積有限，因此，每搏輸出量嚴重依賴心率。

TTR淀粉樣蛋白不僅沉積于心室，而且也廣泛沉積于左心房心肌間質(zhì)、心內(nèi)膜下和血管周圍。房間隔厚度＞6 mm是診斷心臟淀粉樣變的重要線索，其特異性為100%，但由于經(jīng)胸超聲測量房間隔厚度存在一定誤差，因此限制了這一指標在臨床上的廣泛應用［24］。由于蛋白沉積，ATTR-CA患者的左心房僵硬度顯著增加，同時左心房儲存、管道和收縮三種機械功能明顯下降，因此，左心房僵硬度可作為ATTR-CA患者預后的一個新的獨立預測指標。通過對左心房功能的全面分析，可識別具有竇性心律但左心房收縮功能喪失的患者。該類患者存在左心房電-機械分離，其預后與房顫患者相當，血栓栓塞風險亦較高［25］，臨床上需要予以更多關(guān)注。還有研究發(fā)現(xiàn)，ATTR-CA患者右心房各個時相的應變絕對值較AL-CA患者更低，右心房功能受損更嚴重、順應性更差。

左心室應變分析或許可用于區(qū)分心臟淀粉樣變和其他原因?qū)е碌男募》屎?，如高血壓引起的左心室肥厚或肥厚型心肌病。心臟淀粉樣變患者的左心室縱向整體應變呈基底部明顯受損而心尖部長軸接近正常的現(xiàn)象，稱為“心尖保留”，在牛眼圖上表現(xiàn)為“草莓征”，其敏感性92%，特異性82%，并提示預后不良［26］。

3.3 心臟磁共振

心臟磁共振（cardiac magnetic resonance，CMR）是無創(chuàng)評估心臟功能和心臟組織學特性的金標準。CMR不僅能夠揭示心臟解剖及結(jié)構(gòu)方面的異常，全面定量評估心臟的重量指數(shù)、腔室容積、功能、應變等，而且還能夠無創(chuàng)評估心臟的組織學特征。ATTR-CA患者左心室肥厚的特征與AL-CA患者有所不同。研究發(fā)現(xiàn)，79%的ATTR-CA患者出現(xiàn)非對稱性的室間隔肥大（室間隔與對側(cè)壁之比gt;1.5），其中55%的患者室間隔呈“S”形，對稱性向心性左心室肥厚僅出現(xiàn)在18%的ATTR-CA患者中，另有3%的ATTR-CA患者未見左心室肥厚；而AL-CA患者的心肌肥厚多為對稱性（68%），僅有14%的AL-CA患者出現(xiàn)非對稱性的室間隔肥厚，另有18%的AL-CA患者未見左心室肥厚［27］。心肌延遲強化（late gardolinium enhancement，LGE）序列是CMR評估不同類型心肌病的心肌組織學特征的重要方法。通過注射釓對比劑并在注射后10～15 min進行CMR掃描，觀察心肌延遲強化的發(fā)生、部位和程度等，可以區(qū)分心臟淀粉樣變與其他類型的心肌病變。心臟淀粉樣變的心肌延遲強化具有明顯的特征，主要表現(xiàn)為心內(nèi)膜下彌漫性環(huán)形強化，并不遵循冠狀動脈分布區(qū)，嚴重者可呈現(xiàn)心肌全層LGE。經(jīng)CMR發(fā)現(xiàn)，LGE是AL-CA患者預后不良的獨立預測因子［28］。ATTR-CA患者出現(xiàn)透壁性延遲強化的比例顯著高于AL-CA患者（71% vs. 50%），ATTR-CA患者右心室出現(xiàn)延遲強化的比例也顯著高于AL-CA患者（96% vs. 77%）［27］。

釓增強技術(shù)用于心臟淀粉樣變的診斷存在一定的局限性，原因有二：一是心臟淀粉樣變患者往往合并腎功能不全，對于中重度腎功能不全的患者，釓對比劑的使用會引起釓在腎臟以及腦組織的沉積，難以排出體外；二是LGE是一個相對定量，主觀性較強，對于彌漫性的LGE，釓增強反而可能判定為正常心肌。

組織定量成像技術(shù)的出現(xiàn)，為CMR診斷心臟淀粉樣變提供了更加精準的依據(jù)。目前，CMR反映心肌組織變化的定量參數(shù)主要包括T1 mapping、T2 mapping以及細胞外間質(zhì)容積分數(shù)（extracellular volume，ECV）。ECV是由T1數(shù)值衍生出來的比值，反映心肌的間質(zhì)病變，計算公式為ECV=（1-紅細胞比容）×（增強前心肌的T1值-增強后心肌的T1值）/（增強前心腔血池的T1值-增強后心腔血池的T1值）。研究發(fā)現(xiàn)，心臟淀粉樣變患者的初始T1值和ECV值均升高，與其心肌受累程度或病情嚴重程度、是否存在LGE及其程度相關(guān)，甚至在心肌組織未出現(xiàn)LGE時，T1及ECV值已經(jīng)出現(xiàn)異常，提示二者是診斷心臟淀粉樣變非常敏感的指標。在常規(guī)CMR掃描序列的基礎(chǔ)上使用T1 mapping技術(shù)后，心臟淀粉樣變診斷的敏感性可由63%上升至100%，特異性由99%上升至100%［29］。心臟淀粉樣變的初始T1值以及ECV值均顯著高于其他類型的心肌病，如肥厚型心肌病、主動脈狹窄導致的室間隔肥厚或高血壓引起的左心室肥厚。2019年MARTINEZ-NAHARRO等［30］研究發(fā)現(xiàn)，采用1.5 T的shMOLLI序列掃描，T1＞1 048 ms診斷ATTR的特異性為80%，敏感性為87%，AUC值為0.87；ECV＞0.469診斷的特異性為82%，敏感性為92%，AUC值為0.91，而ATTRm和ATTRwt的T1及ECV值差異無統(tǒng)計學意義。2020年BAGGIANO等［31］的研究給出了1.5 T的CMR shMOLLI序列診斷心臟淀粉樣變的閾值。研究發(fā)現(xiàn)，初始T1值gt;1 164 ms診斷心臟淀粉樣變的陽性預測值為98%，初始T1值lt;1 036 ms排除心臟淀粉樣變診斷的陰性預測值為98%；當初始T1值為1 036～1 164 ms（診斷中度可能）時可注射釓對比劑，并通過計算ECV值進一步協(xié)助診斷。在預后預測方面，初始T1值與ECV這兩個參數(shù)都與ATTR-CA患者的全因死亡率相關(guān)，但經(jīng)過校正之后，只有ECV仍能獨立預測預后，提示其診斷價值和預后預測價值可能更高。

心臟磁共振組織追蹤（cardiac magnetic resonance tissue tracking，CMR-TT）技術(shù)基于CMR的電影序列對心動周期中心臟的徑向、周向和縱向三個維度進行應變分析，以獲取多維的心肌收縮信息，進而客觀評估心肌整體以及任意節(jié)段的運動和形變程度。利用CMR-TT技術(shù)，亦發(fā)現(xiàn)心臟淀粉樣變患者左心室應變的“草莓征”。此外，CMR-TT技術(shù)對心臟淀粉樣變的分型也有一定價值。研究發(fā)現(xiàn)，盡管ATTR-CA患者較AL-CA患者心肌淀粉樣物質(zhì)沉積更為明顯，但ATTR-CA組的左心室心肌收縮功能要優(yōu)于AL-CA組（表現(xiàn)為前者的左心室心肌整體和局部的長軸應變均顯著高于后者）；這提示淀粉樣物質(zhì)沉積的機械作用和對心肌細胞的直接毒性作用與心臟淀粉樣變的不同類型有關(guān)，同時，間接提示淀粉樣物質(zhì)對心肌細胞的毒性作用要大于淀粉樣物質(zhì)沉積的機械作用［32］。盡管CMR能夠區(qū)分心臟淀粉樣變與其他原因引起的心肌增厚，但對于ATTR-CA與AL-CA的鑒別仍然處于探索階段。

3.4 骨親和性放射性示蹤劑心臟顯像

心臟組織中的TTR可與骨顯像的示蹤劑緊密結(jié)合。同位素掃描時，ATTR-CA患者的心肌攝取率顯著高于對側(cè)正常組織，而AL-CA患者的心肌不攝取或僅少量攝取示蹤劑。因此，近年來，骨親和性放射性示蹤劑心臟顯像成為ATTR-CA最重要的無創(chuàng)診斷方法，其中，最常用的兩種示蹤劑是99mTc-DPD和 99mTc-PYP。圖像判讀方法包括視覺評分法（Perugini法）和H/CL半定量法，其中，視覺評分法是比較心臟與肋骨99mTc-PYP放射性活度的攝取程度，心肌攝取2級是指心肌攝取等于肋骨攝取，3級是指心肌攝取大于肋骨攝取，伴有肋骨攝取明顯減低/肋骨無攝取；H/CL半定量法是對心臟區(qū)域和對側(cè)肺部區(qū)域的攝取程度分別進行量化計數(shù)，心臟與對側(cè)肺攝取比值被稱為H/CL值，如1 h圖像H/CL＞1.5或3 h圖像H/CL＞1.3，則判斷圖像陽性［3］。在臨床疑似心臟淀粉樣變的患者中進行99mTc-PYP顯像，心肌攝取≥2級的同時，血清/尿液免疫固定電泳和血清游離輕鏈檢查結(jié)果陰性，診斷ATTR-CA的特異性和陽性預測值均為100%。不僅如此，在心臟超聲或CMR檢查結(jié)果出現(xiàn)異常之前，即ATTR-CA的早期階段，骨親和性放射性示蹤劑心臟顯像就能識別出99mTc-PYP在心肌組織的異常濃聚，有利于ATTR-CA的早期診斷和治療［33］。

3.5 心肌活檢

作為ATTR-CA診斷的金標準，心肌活檢是通過采集心肌多個部位的心肌標本，并進行剛果紅染色以及偏振光檢查，明確心肌是否存在淀粉樣蛋白的沉積；免疫組化、免疫熒光以及蛋白質(zhì)質(zhì)譜分析則可用于進一步明確淀粉樣蛋白的類型。然而，心肌活檢在操作中存在一定風險，隨著無創(chuàng)影像技術(shù)的發(fā)展，心肌活檢這一有創(chuàng)檢查手段目前開展得較少。但針對以下情況，仍需要考慮進行心肌活檢：① 99mTc-PYP陽性，同時血清/尿液免疫固定電泳或血清游離輕鏈提示漿細胞病，也就是說，懷疑患者同時合并AL-CA和ATTR-CA，需借助心肌活檢明確沉積于心臟的淀粉樣蛋白的類型；② 盡管臨床上高度懷疑ATTR-CA，但99mTc-PYP掃描結(jié)果呈陰性或心肌1級攝??；③ 無法行99mTc-PYP掃描。目前，ATTR-CA的診斷流程參見《轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白心臟淀粉樣變診斷與治療中國專家共識》［21］。

4 ATTR-CA的治療研究進展

近年來，隨著對ATTR-CA發(fā)病機制的深入研究，已有多款藥物問世或正在進行臨床研究，包括TTR四聚體穩(wěn)定劑、減少TTR蛋白合成的藥物以及TTR蛋白清除劑。這些藥物將給ATTR-CA患者的治療帶來新的曙光。

4.1 TTR四聚體穩(wěn)定劑

4.1.1 氯苯唑酸 氯苯唑酸（tafamidis）是輝瑞公司研發(fā)的一種選擇性TTR四聚體穩(wěn)定劑，其主要作用機制是可與TTR結(jié)合，穩(wěn)定TTR四聚體結(jié)構(gòu)，減少TTR的解離，從而抑制淀粉樣物質(zhì)的形成和沉積。此前，氯苯唑酸作為轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白神經(jīng)病變的治療藥物被使用多年。經(jīng)ATTR-ACT研究證實，在30個月的治療期內(nèi)，氯苯唑酸顯著降低了ATTR-CA患者的全因死亡率和心血管相關(guān)住院率，并提高了患者6 min步行距離和生活質(zhì)量［34］。另一項中位隨訪時間達58個月的長期隨訪研究發(fā)現(xiàn)，氯苯唑酸可以降低ATTR-CA患者的死亡率，且與劑量相關(guān)［35］。氯苯唑酸是目前唯一有證據(jù)顯示可改善ATTR-CA患者預后的藥物。

4.1.2 acoramidis acoramidis（AG10）是BridgeBio Pharma公司研發(fā)的新一代TTR小分子穩(wěn)定劑。它旨在模擬具有保護作用的TTR T119M突變的功能，維持TTR蛋白的正常四聚體構(gòu)象，防止有毒性的淀粉樣蛋白產(chǎn)生。與其他TTR穩(wěn)定劑（如氯苯唑酸、二氟尼柳和托卡朋）相比，AG10表現(xiàn)出更好的親和力和TTR穩(wěn)定性［36-37］。2021年年底，ATTRibute-CM研究公布的數(shù)據(jù)表明，使用12個月AG10較安慰劑更能顯著改善堪薩斯城心肌病調(diào)查問卷總評分（KCCQ-OS）（P＜0.05），降低心衰生物標志物NT-proBNP水平（0.6% vs. 24.3%，P＜0.05），并提升血清TTR水平（38.5% vs. -0.7%，P＜0.01）。盡管該研究在12個月時未能達到主要終點，然而在第30個月時獲得了可喜的結(jié)果。2024年《新英格蘭醫(yī)學雜志》發(fā)表了ATTRibute-CM研究30個月時的擴展數(shù)據(jù)，顯示AG10可顯著改善所有臨床終點（包括全因死亡、心血管相關(guān)住院、NT-proBNP水平和6 min步行距離等），且患者耐受性良好［36］。該研究結(jié)果支持AG10可能是一款對ATTR-CA患者有效且安全的新藥。

4.2 減少TTR蛋白合成的藥物

4.2.1 siRNA藥物 Onpattro（patisiran）是從事RNAi療法開發(fā)的領(lǐng)軍企業(yè)Alnylam制藥

公司研發(fā)的全球首款siRNA藥物。這種脂質(zhì)復合物注射液已經(jīng)由美國FDA批準用于ATTR引起的周圍神經(jīng)病變，即轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白心臟淀粉樣變多發(fā)性神經(jīng)?。╰ransthyretin amyloid polyneuropathy，ATTR-PN）。

patisiran將siRNA包裹在脂質(zhì)納米顆粒中，通過輸注治療將藥物直接遞送至肝臟，以減少TTR的產(chǎn)生。2023年APOLLO-B研究公布的數(shù)據(jù)顯示，使用patisiran 18個月后，ATTR-PN患者心功能（6 min步行距離）、健康狀況、生活質(zhì)量、左心室室壁厚度、NT-proBNP水平以及左心室總體縱向應變均較安慰劑組顯著改善。

Vutrisiran是新一代的siRNA藥物，在美國獲批用于治療ATTR-PN。與patisiran相比，Vutrisiran的代謝穩(wěn)定性高、藥效更強，因此給藥頻率可降為每3個月1次皮下給藥。在關(guān)于Vutrisiran治療ATTR-PN的Ⅲ期臨床研究即HELIOS-A研究中，Vutrisiran不僅顯示出在降低血清TTR水平方面的非劣效性，而且在減少不良心血管事件方面也顯示出一定的潛力。旨在評估Vutrisiran對ATTR-CA患者療效的HELIOS-B Ⅲ期臨床研究結(jié)果也即將公布。

4.2.2 反義寡核苷酸藥物 Tegsedi是由Ionis Pharmaceuticals公司開發(fā)、靶向TTR的mRNA的反義寡核苷酸藥物，其給藥方式為皮下注射。該藥物通過靶向ATTR的mRNA來減少TTR蛋白的產(chǎn)生，2018年獲批用于治療ATTR-PN。

Eplontersen是阿斯利康與Ionis Pharmaceuticals公司聯(lián)合開發(fā)的反義寡核苷酸藥物，同樣可用于治療ATTR-PN。

Ⅲ期CARDIO-TTRansform研究目前正在進行，旨在評估Eplontersen對ATTR-CA的療效。

4.2.3 體內(nèi)LNP遞送CRISPR/Cas9 mRNA NTLA-2001是一種基于CRISPR/Cas9的基因編輯療法，使用含有Cas9信使RNA的脂質(zhì)納米顆粒和靶向肝臟TTR的單向?qū)NA，通過單次靜脈注射與患者肝細胞的相應受體結(jié)合以靶向其DNA，使TTR基因失活，從而抑制TTR的生成。NTLA-2001 Ⅰ期臨床試驗數(shù)據(jù)顯示，NTLA-2001整體耐受性良好，可以快速、深度、持久地降低患者的血清TTR水平。目前，美國FDA已批準Intellia公司就NTLA-2001開展Ⅲ期臨床試驗。

4.3 TTR蛋白清除劑

4.3.1 PRX004 PRX004是人源化單克隆抗體，其通過抗體介導的吞噬作用，促進不溶性淀粉樣蛋白原纖維的清除，并抑制淀粉樣蛋白的形成，而不影響蛋白質(zhì)天然、正常的四聚體形式。Ⅰ期臨床研究顯示，PRX004使用安全且患者的耐受性良好［38］。

4.3.2 NI006 NI006是重組的新型人抗ATTR抗體，可選擇性地與野生型和變異型TTR的淀粉樣蛋白構(gòu)象結(jié)合，刺激患者自身免疫系統(tǒng)消除心臟淀粉樣纖維。一項多中心、隨機、雙盲的Ⅰ期臨床試驗研究結(jié)果顯示，ATTR-CA患者接受NI006靜脈注射治療可以減少淀粉樣蛋白在心臟中的沉積，并改善患者左心室功能、心臟生物標志物水平和生活質(zhì)量，且NI006的安全性和耐受性良好［39］。對遺傳型ATTR-PN患者而言，原位肝移植是有效的治療方法之一。TTR主要由肝臟產(chǎn)生，肝移植后將不再合成突變的TTR，從而使大多數(shù)多發(fā)性神經(jīng)病患者的病情進展減緩［40］。當多發(fā)性神經(jīng)病合并心臟受累時，可考慮行肝-心臟聯(lián)合移植，但這一方法并不適用于ATTR-CA尤其是ATTRwt-CA患者。

5 小結(jié)

ATTR-CA的發(fā)病機制、診斷和治療得到了越來越多的關(guān)注。隨著多模態(tài)影像技術(shù)的發(fā)展，ATTR-CA的檢出率不斷提高，越來越多的患者在疾病的更早期得到了確診。而在治療方面，隨著各種小分子藥物的不斷問世，ATTR-CA的治療策略正在從最初的對癥支持治療發(fā)展為精準靶向治療。隨著臨床研究結(jié)果的不斷發(fā)布，期待將來有更多的ATTR-CA患者能從藥物治療中獲益。

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（收稿日期： 2024-04-14）

（本文編輯： 顧艷）