基于ICH-E14的體表心電圖QT/QTc間期測量、藥物研究及臨床應(yīng)用的中國專家共識

［摘要］ 本共識介紹了體表心電圖QT間期和QTc（QT/QTc間期）在臨床工作、藥物研究兩種不同場景下對設(shè)備、人員的測量要求，以及人工和計(jì)算機(jī)不同的測量方法，QTc校正公式的適用條件和判別尺度，以及導(dǎo)致QT/QTc間期改變的常見藥物種類與機(jī)制。

［關(guān)鍵詞］ 心電圖；QT/QTc間期；復(fù)極化；抗心律失常藥物；非抗心律失常藥物

［中圖分類號］ R540.41

［文獻(xiàn)標(biāo)志碼］ A

［文章編號］ 2095-9354（2024）03-0217-08

DOI： 10.13308/j.issn.2095-9354.2024.03.001

［引用格式］ 中國藥文化研究會醫(yī)藥科教分會，全國醫(yī)藥技術(shù)市場協(xié)會遠(yuǎn)程心臟監(jiān)護(hù)技術(shù)專業(yè)委員會. 基于ICH-E14的體表心電圖QT/QTc間期測量、藥物研究及臨床應(yīng)用的中國專家共識［J］. 實(shí)用心電學(xué)雜志， 2024， 33（3）： 217-224.

QT間期是從QRS波群的起點(diǎn)到T波終點(diǎn)的時間，代表心室的不應(yīng)期。QT間期顯著延長易引發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速（torsade de pointes，TdP）等惡性室性心律失常。許多藥物會引起QT間期延長，臨床治療前后都應(yīng)注重心電圖檢查，關(guān)注QT間期。無論是抗心律失常藥物還是非抗心律失常藥物，從藥物研發(fā)階段起就要嚴(yán)格規(guī)范QT/QTc間期的測量，臨床治療前后也要嚴(yán)密觀察影響QT/QTc間期的其他因素及其動態(tài)變化。

美國、歐盟、日本等已將人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會（ICH）《E14：非抗心律失常藥物致QT/QTc間期延長及潛在致心律失常作用的臨床評價》［1-2］作為新藥研發(fā)必須遵循的指導(dǎo)原則。在我國，國家藥品監(jiān)督管理局也于2022年8月1日發(fā)布公告，要求自2023年7月31日起，啟動的藥物臨床研究的相關(guān)要求適用《E8（R1）：臨床研究的一般考慮》和ICH-E14［3］。ICH-E14指導(dǎo)原則對心電圖測量QT/QTc間期提出了更高要求。根據(jù)我國國情、臨床實(shí)踐及抗心律失常藥物和非抗心律失常藥物大量使用的具體情況，中國藥文化研究會醫(yī)藥科教分會和全國醫(yī)藥技術(shù)市場協(xié)會遠(yuǎn)程心臟監(jiān)護(hù)技術(shù)專業(yè)委員會組織專家組討論并達(dá)成共識，針對QT間期測量方法學(xué)等方面仍存在的諸多問題進(jìn)行梳理和總結(jié)，以便于不同場景下的選擇應(yīng)用。

1 QT間期的測量方法

QT間期是心室除極和復(fù)極時間的總和。引發(fā)QT間期延長的原因較多，而診斷QT間期延長的前提是QT間期的精準(zhǔn)測量。

1.1 臨床工作中QT間期的測量方法

1.1.1 測量QT間期優(yōu)選的導(dǎo)聯(lián) 對于12導(dǎo)聯(lián)同步心電圖儀，QT間期的測量一般是從最早的QRS波起點(diǎn)測量至最晚的T波終點(diǎn)，通常選擇QRS波起點(diǎn)和T波終點(diǎn)明確的導(dǎo)聯(lián)。如T波和U波界限清晰，則首選V2—V4導(dǎo)聯(lián)；如T波與U波融合，則首選Ⅱ、aVL、V5導(dǎo)聯(lián)。竇性心律時至少測量3個心搏的QT間期，并取其平均值。

1.1.2 QT間期起點(diǎn)與終點(diǎn)的確定 QT間期起點(diǎn)為QRS波群的第一個拐點(diǎn)，終點(diǎn)為T波終末部。當(dāng)T波形態(tài)正常、下降支陡直時，取T波與基線交匯點(diǎn)作為T波終末部。當(dāng)T波形態(tài)呈多樣改變（如低平、正負(fù)雙向、負(fù)正雙向、雙峰、切跡、倒置、T-U融合等），可能會導(dǎo)致T波終末部位難以確定而無法準(zhǔn)確測量QT間期［4］，此時可采用閾值法或切線法確定T波終末部。① 閾值法：當(dāng)出現(xiàn)U波時，T波終末部取T波與U波交界處的最低點(diǎn)；當(dāng)T波呈雙峰，且雙峰振幅相似時，須測量至T波第二峰的終末部；當(dāng)不易判斷是雙峰T波還是T-U融合時，可在T波無雙峰的導(dǎo)聯(lián)，如Ⅱ、aVL導(dǎo)聯(lián)確定T波終末部。在基線之上需要鑒別是雙峰T波還是T-U融合，T波雙峰切跡時，其電壓常＞2 mm，而T-U融合時，其電壓常＜2 mm；T波雙峰之間的時限常＜170 ms。② 切線法：從T波頂點(diǎn)向下沿T波終末支斜率最大處（最陡直處）作切線，其與等電位線的交點(diǎn)作為T波終點(diǎn)；T波呈雙峰且其振幅相當(dāng)時，取T波第二峰的最大斜率作切線，其與基線的交點(diǎn)處作為T波終點(diǎn)。

1.1.3 特殊情況下QT間期的測量 ① 早搏時QT間期的測量：在臨床工作中，當(dāng)出現(xiàn)早搏時，RR間期的變化會影響QT間期的測量值。如果心室復(fù)極儲備減少，可導(dǎo)致QT間期異常，甚至出現(xiàn)早搏后巨大T波或巨大U波。此時測量QT間期，除了測量竇性心律下的QT間期，還應(yīng)分別測量早搏及其后心搏的QT間期，并計(jì)算其變異值。② 心房顫動時QT間期的測量：心房顫動時其RR間期多變，T波終末部因受心房顫動波的影響而難以確定，導(dǎo)致QT間期的測量相對困難。建議粗略判斷QT間期，即識別并測量最短和最長的RR間期，分別計(jì)算QTc，取二者平均值。③ 完全性束支阻滯時QT間期的測量：束支阻滯時QRS波群增寬，不能準(zhǔn)確反映實(shí)際QT間期的變化，須進(jìn)行校正或使用JT間期來反映QT間期的變化。JT間期為QT間期減去QRS波時限，目前JT間期尚無統(tǒng)一的正常參考值，有的采用校正的JT間期（JTc），其正常值≤360 ms。建議采用束支阻滯發(fā)生時的QT間期減去束支阻滯發(fā)生前的QRS波時限的差值，作為新發(fā)束支阻滯時的QT間期。④ 起搏器心電圖QT間期的測量：遇有植入人工心臟起搏器患者，如為AAI工作方式起搏器心電圖，其QT間期測量同竇性心律；如為DDD、VVI等工作方式起搏器心電圖，其QT間期測量起點(diǎn)為心室起搏脈沖、終點(diǎn)為T波終末部位。如T波終末部位難以確定，則仍采用閾值法或切線法。QT/QTc間期正常值建議暫參考無起搏器植入患者的數(shù)值界定，待完善多中心、大數(shù)據(jù)對照研究后，再考慮性別、種族、年齡等因素。

1.2 藥物研究對QT間期測量的要求

1.2.1 QT間期測量對儀器的要求 藥物研究需要專用的設(shè)備，可選用具有數(shù)字信號處理功能的先進(jìn)設(shè)備，也可選擇對心電數(shù)據(jù)分析能力強(qiáng)的全自動化儀器，并于使用前完成校準(zhǔn)。儀器的相關(guān)性能指標(biāo)必須達(dá)到國家標(biāo)準(zhǔn)。

QT間期往往采用人工測算，但有時可能因不能精確判定QRS波群起點(diǎn)及T波終點(diǎn)而導(dǎo)致測量誤差。此外，手動測算過程中，測算者的疲勞、注意力下降也會引起誤差。機(jī)器自動測量的優(yōu)點(diǎn)在于其可重復(fù)性高、效率高、成本低。ICH-E14要求心電圖數(shù)據(jù)庫的建立要依靠使用具有數(shù)字信號處理功能的先進(jìn)設(shè)備，故機(jī)器自動測算也可用于藥物研發(fā)時QT間期的測量。

1.2.2 QT間期測量對人員的要求 在藥物研究中，對QT間期測量的操作者要進(jìn)行統(tǒng)一培訓(xùn)，以保證測量結(jié)果的同質(zhì)性。培訓(xùn)內(nèi)容包括采集心電圖前的皮膚準(zhǔn)備、導(dǎo)聯(lián)放置的正確部位及患者體位（仰臥位）等；同時要求心電數(shù)據(jù)的測量須由有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師來完成，如為儀器自動測算QT間期，必要時也須經(jīng)過人工校正。對研究時間、治療方案和受試者標(biāo)記等信息，心電數(shù)據(jù)的測量者必須保持盲態(tài)，并且同一名受試者的所有心電圖記錄應(yīng)由同一工作人員完成。

1.2.3 QT間期測量對心律和心率的要求 只有在竇性心律穩(wěn)定的情況下才能保證QT間期測量的準(zhǔn)確性，在心率不穩(wěn)定的情況（如顯著竇性心律不齊時）下只能粗略判斷QT間期，即識別并測量最短和最長的RR間期，分別計(jì)算QTc，并取二者平均值。對藥物研究中受試群體QT間期的測量，還須避開早搏及其后心搏的QT間期，以避免藥物研究中個別偏移值對整體QT間期平均值的影響。心房顫動時，采用任何方法均不能得出確切的QTc值，其測量值僅供參考。

1.2.4 數(shù)據(jù)測量注意事項(xiàng) ① 精準(zhǔn)測量：藥物研發(fā)過程中“全面QT/QTc研究”的目的，是通過測算QT/QTc間期來明確該藥物是否對心臟不應(yīng)期產(chǎn)生影響。通常藥物對QTc的影響都處于一定的閾值之內(nèi)，監(jiān)管機(jī)構(gòu)關(guān)注的QT/QTc間期閾值大約為5 ms。閾值如此小，就要求對QT間期以及相關(guān)RR間期進(jìn)行精準(zhǔn)測量。② 多次測量：在測量QT/QTc間期時，還要考慮到機(jī)體內(nèi)在的變異性。此變異性可由多種因素引起，如活動水平、體位變化、晝夜節(jié)律及進(jìn)食等。在進(jìn)行“全面QT/QTc研究”時，確定內(nèi)在變異性至關(guān)重要，可通過在基線和研究過程中多次收集心電圖數(shù)據(jù)來盡可能減小內(nèi)在變異性造成的影響。③ 記錄時間點(diǎn)：應(yīng)在血藥峰濃度最高的時間點(diǎn)附近進(jìn)行心電圖記錄。采用不同時間點(diǎn)的QT間期值對比來分析QT間期的數(shù)據(jù)，即處理組在每一時間點(diǎn)的QT間期值與基線相應(yīng)時間點(diǎn)的QT間期值作對比，得到QT間期的差異，再按心率校正得到QTc。該方法有助于提高QT間期測量的準(zhǔn)確性。④ 數(shù)據(jù)提交：由于對最佳校正方法尚存爭議，因此藥物研發(fā)提交數(shù)據(jù)時應(yīng)同時提交未校正的QT間期和RR間期數(shù)據(jù)，以及采用Bazett或Fridericia校正方法等校正的QT間期數(shù)據(jù)。

2 不同QT間期校正方法

影響QT間期的因素很多，如心率、性別、年齡、藥物、基因、器質(zhì)性心臟病及其他病理因素等，故研究時需根據(jù)心率、性別、年齡、QRS波時限進(jìn)行QT間期校正，以減少上述因素對QT間期的影響。經(jīng)校正之后的QT間期簡稱為QTc。

2.1 按心率校正QT間期

QT間期具有頻率適應(yīng)性［5-6］，隨著心率的改變而變化：當(dāng)心率增快時，QT間期縮短；當(dāng)心率減慢時，QT間期延長，故需對心率進(jìn)行校正，以確定QT間期相對于基線是否延長。不同學(xué)者提出了不同的校正公式，每一種校正方法均有其特點(diǎn)。現(xiàn)有的各種公式在心率過快或過慢時校正的數(shù)值均有偏差。以下介紹針對心率校正的QT間期公式［7-8］。

2.1.1 指數(shù)法 Bazett公式：QTc=QT/RR，簡稱QTcB，由德國人Bazett于1920年提出。Fridericia公式：QTc=QT/3RR，簡稱QTcFri，由德國人Fridericia于1920年提出。這兩種公式中的QT均為心電圖上的QT間期，RR為相鄰R波之間的間期。

2.1.2 線性法 線性法QT間期校正方法簡稱QTcL，有以下三個公式：

Framingham公式：QTc=QT+0.154×（1－RR），簡稱QTcFra。該公式是Framingham心臟研究所在1929年提出的，其應(yīng)用RR間期或心率的線性函數(shù)、冪函數(shù)來校正QT間期。

Hodges公式：QTc=QT+0.001 75×（60/RR－60），簡稱QTcH。

Rautaharju公式：QTc=QT-0.185×（RR-1）+k（男性k=0.006 s，女性k=0 s），簡稱QTcR。該公式可以在比較寬的心率范圍內(nèi)對心率進(jìn)行校正。

2.1.3 對數(shù)法 Ashman公式：QTc=QT/log10［10×（RR+0.07）］×log1010.7。該公式中，隨著RR值的減小，QTc值也會減小。

此外，還有學(xué)者在實(shí)際工作中應(yīng)用如下公式來估算QTc值：QTc=2×QT/（1+RR）。該公式方便、快捷，但尚需進(jìn)一步的研究證據(jù)來驗(yàn)證。

目前最常用的是Bazett公式和Fridericia公式。Bazett公式適用于50～90次/min范圍心率的校正，當(dāng)心率接近60次/min時，校正得到的QTc值最為準(zhǔn)確，心率較快時計(jì)算的QTc值常偏大，心率較慢時計(jì)算的QTc值常偏小。故在心率較快時，Bazett公式可能會由于過度校正導(dǎo)致QT間期延長，從而造成假陽性。而Fridericia公式在心率較快時得到的QTc較Bazett公式更為準(zhǔn)確，但Fridericia公式可能會因校正不足而導(dǎo)致假陰性。目前臨床實(shí)踐和醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中常用Bazett校正公式。

2.2 按年齡和性別校正QT間期

有研究提出了不同性別、年齡的QT間期校正公式，但不同研究由于入選人群的特點(diǎn)不同，校正后的數(shù)據(jù)變動很大，因此，目前尚無統(tǒng)一的校正公式用于對性別和年齡的校正。1992年MOSS等［9］的研究統(tǒng)計(jì)出了應(yīng)用Bazett公式校正后的QTc在不同性別和年齡中的差異（表1）。

引自文獻(xiàn)［9］。

2.3 按QRS波時限校正QT間期

在束支阻滯、非特異性室內(nèi)阻滯、心室預(yù)激、室性異位心律及心室起搏心律等室內(nèi)除極異常時，QRS波群的增寬會導(dǎo)致QT間期延長。此時不能準(zhǔn)確反映實(shí)際QT間期的變化，需相應(yīng)地進(jìn)行校正。

2004年RAUTAHARJU等［10］提出了心室除極異常時QRS時限校正后的QT間期計(jì)算公式：

QTRR，QRS=QT－155×（60/心率－1）－0.93×（QRS－139）＋k，其中k值男性為－22 ms，女性為－34 ms。該方法計(jì)算煩瑣，實(shí)際工作中難以采用。

還有研究提出左束支阻滯時采用以下算法對QT間期進(jìn)行校正：QTm=JTLBBB＋51.5%QRSLBBB或QTm=QTLBBB－48.5%QRSLBBB，之后再將QTm調(diào)整為QTc［11］。其中QTm為改良的QT間期，JTLBBB為左束支阻滯時的JT間期，QTLBBB為左束支阻滯時的QT間期，QRSLBBB為左束支阻滯時的QRS波時限。該校正方法方便、快捷，但尚需大規(guī)模臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。

3 常規(guī)心電圖QT/QTc間期延長的分層及管理

3.1 QTc的正常參考值

關(guān)于QT/QTc間期絕對值和相對基線變化的上限值，目前尚未達(dá)成共識。MOSS等［9］認(rèn)為QTc正常值上限為1～15歲人群＜440 ms、成年男性＜430 ms、成年女性＜450 ms；而QTc值在1～15歲人群＞460 ms、成年男性＞450 ms、成年女性＞460 ms時稱為QTc延長。美國心臟協(xié)會（AHA）等于2009年發(fā)布的心電圖診斷指南也推薦QTc值在成年男性＞450 ms、女性＞460 ms時為QTc延長；無論男性還是女性，QTclt;390 ms為縮短［12］。該參數(shù)是心電圖報(bào)告中的必備參數(shù)。

3.2 QTc的危急值

QTcgt;500 ms為高度異常［13］，提示臨床應(yīng)尋找QT間期延長的病因與誘因，有條件者應(yīng)與診療前的基線心電圖進(jìn)行對比。一旦QTc≥550 ms，就要將其作為心電圖危急值報(bào)警［14］，按照危急值管理流程處理。

3.3 臨床藥物試驗(yàn)分層分析界值

如果確定的QTc絕對值和相對基線變化的上限值偏低，則可使假陽性率升高；而如果確定的上限值過高，則會漏掉一部分高?；颊?。臨床試驗(yàn)中，常將QTcgt;500 ms確定為QTc延長。QTc絕對值和相對基線變化的上限值目前尚無明確的標(biāo)準(zhǔn)，可采取分層分析的方法來處理數(shù)據(jù)。比如，對于絕對QTc延長，可分為450 ms＜QTc≤480 ms、480 ms＜QTc≤500 ms和QTc＞500 ms三個層次分析；對于QTc相對于基線的變化，可分為相對于基線延長＞30 ms、＞60 ms兩個層次來分析。

3.4 動態(tài)心電圖與常規(guī)心電圖測量值的關(guān)系

動態(tài)心電圖可以發(fā)現(xiàn)發(fā)生特殊事件時的QT/QTc間期變化，特別是常規(guī)心電圖難以捕捉的白天或無癥狀時極少出現(xiàn)的變化。作為對常規(guī)心電圖局限性的補(bǔ)充，動態(tài)心電圖可用于臨床中個體測量QT/QTc間期變化并進(jìn)行自身比較。但值得注意的是，動態(tài)心電圖的導(dǎo)聯(lián)體系及采樣頻率與常規(guī)心電圖不同，這些數(shù)據(jù)不能用于藥物研究中與常規(guī)心電圖數(shù)值進(jìn)行直接比較、匯總和分析、解釋。

4 抗心律失常藥物對QT/QTc間期的影響及推薦建議

隨著對抗心律失常藥物新的作用機(jī)制及適應(yīng)證的認(rèn)識不斷深入，藥物治療循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的不斷完善，用藥的安全性也備受關(guān)注。臨床上，抗心律失常藥物用藥前后都會進(jìn)行心電圖檢查，觀察QT間期的變化，以防QT間期延長導(dǎo)致惡性心律失常。藥物研究對QT間期的測量提出更高的要求，以最大限度地減少可能的風(fēng)險(xiǎn)。目前的研究和臨床實(shí)踐證實(shí)，可能引起QT間期改變的常見抗心律失常藥物包括下列類型［15］：

4.1 Ⅰ類藥物

4.1.1 Ⅰa類藥物 這類藥物阻滯鈉通道開放，與鈉通道解離時間中等，阻滯強(qiáng)度中等；抑制快速激活的延遲整流鉀電流（IKr），延長動作電位時程、有效不應(yīng)期和QTc。硫酸奎尼丁用于治療合并Brugada綜合征、早復(fù)極綜合征和短QT綜合征的心律失?；蛱匕l(fā)性心室顫動［16］。不良反應(yīng)有QTc延長及TdP、QRS波時限延長等。丙吡胺主要用于迷走神經(jīng)張力增高相關(guān)的心房顫動，也可用于梗阻性肥厚型心肌病，可致QTc延長和TdP。

4.1.2 Ⅰb類藥物 這類藥物阻滯鈉通道開放及失活，與鈉通道解離時間短，抑制晚鈉電流作用明顯，抑制INa作用在心肌缺血等病理情況下增強(qiáng)［17］。美西律用于室性早搏、室性心動過速的治療和預(yù)防復(fù)發(fā)。對長QT綜合征患者，特別是其中的3型，可縮短QTc、抑制心律失常。

4.1.3 Ⅰc類藥物 這類藥物阻滯鈉通道失活，與鈉通道解離時間長，抑制鈉通道作用強(qiáng)。普羅帕酮可抑制IKr和IKur，用于治療多種類型的房性和室性心律失常，對QT間期影響小。

4.1.4 Ⅰd類藥物 這類藥物為選擇性晚鈉電流抑制劑，可縮短動作電位時程和QT間期，降低復(fù)極離散度，增大復(fù)極儲備。雷諾嗪用于治療慢性心肌缺血，可減少冠心病特別是非ST段抬高型心肌梗死合并的室性早搏、短陣室性心動過速和心房顫動，可能會引起QT間期輕度延長。

4.2 Ⅲ類藥物

這類藥物通過阻滯鉀通道可減少復(fù)極期K+外流，通過延長心房和（或）浦肯野和（或）心室肌細(xì)胞動作電位時程和有效不應(yīng)期，終止或預(yù)防室上性和室性心律失常。這一類藥物可延長QTc、增大復(fù)極離散度，可能誘發(fā)早后除極、促進(jìn)折返，引發(fā)TdP［18］。胺碘酮可用于伴有或不伴有器質(zhì)性心臟病的室上性和室性快速心律失常、血流動力學(xué)穩(wěn)定且無QTc延長的單形或多形性室性心動過速的患者，其不良反應(yīng)可見QTc延長，但TdP發(fā)生率低（0.5%）。決奈達(dá)隆用于陣發(fā)性或持續(xù)性心房顫動轉(zhuǎn)復(fù)后維持竇性心律，以及穩(wěn)定性冠心病合并心房顫動的患者；QTc延長（QTc≥500 ms）發(fā)生率為10.9%，可見TdP發(fā)生，但發(fā)生率低［19］，禁用于QTc延長或使用可延長QT間期藥物的患者。索他洛爾用于心房顫動復(fù)律前后以及室性心律失常的治療，可引起QTc延長，TdP發(fā)生率1%～3%。伊布利特用于心房顫動、心房撲動的急性轉(zhuǎn)復(fù)，可引起QTc延長，TdP發(fā)生率2.0%～5.1%。多非利特用于心房顫動、心房撲動復(fù)律和維持竇性心律，可導(dǎo)致QTc延長，TdP發(fā)生率0.8%～1.2%。尼非卡蘭主要用于治療危及生命的室性心動過速和心室顫動，還可減慢房室旁路傳導(dǎo)，有終止心房顫動的作用，但可能會引起QTc延長，TdP發(fā)生率1.4%～2.4%。

對所有使用上述抗心律失常藥物的患者，不僅要觀察常規(guī)心電圖的變化，而且對動態(tài)心電圖及各種運(yùn)動負(fù)荷心電圖等心電相關(guān)檢查均應(yīng)進(jìn)行QT/QTc間期的觀察與測量。如果發(fā)現(xiàn)因心率變化、早搏等引起RR間期的改變，并導(dǎo)致QT/QTc間期顯著變化，應(yīng)進(jìn)行QT/QTc間期測量并作出診斷報(bào)告。此外，尚需關(guān)注抗心律失常藥物可能引起的其他快速或緩慢心律失常。

5 非抗心律失常藥物對QT/QTc間期的影響及推薦建議

越來越多的研究表明，非抗心律失常藥物可能引起QTc延長，有些會引發(fā)Tdp，因此對QTc的監(jiān)測越來越受到重視［20-21］。目前的研究和臨床實(shí)踐證實(shí)，可能引起QT間期延長的常見非抗心律失常藥物包括下列類型：

5.1 抗生素

5.1.1 大環(huán)內(nèi)酯類 阿奇霉素、克拉霉素和紅霉素等能引起QT間期延長，增加室性快速性心律失常、心臟性猝死以及心血管死亡的風(fēng)險(xiǎn)［22］。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素經(jīng)肝臟CYP3A4代謝，如果合并使用具有相同代謝途徑的藥物，如特非那定、茶堿、阿司咪唑、環(huán)孢菌素、部分他汀類降脂藥、咪唑類抗真菌藥等，則心血管不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)將進(jìn)一步上升。

5.1.2 喹諾酮類 喹諾酮類藥物幾乎都能導(dǎo)致QT間期延長，能引起TdP發(fā)生的藥物有司帕沙星、莫西沙星、格帕沙星、加替沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星。司帕沙星因可能引發(fā)QT間期延長及光敏反應(yīng)，在一些國家已被限制使用［23］。研究顯示，耐多藥結(jié)核病患者服用喹諾酮類藥物后2～8個月，有3%發(fā)生QTc延長；在服藥5個月后，發(fā)生QTc延長的患者占66.7%［24］。

5.1.3 抗真菌類藥物 氟康唑、酮康唑和伊曲康唑等抗真菌類藥物均能通過抑制IKr通道，引起QT間期延長并導(dǎo)致TdP。此類藥物還會抑制肝臟細(xì)胞色素P450系統(tǒng)同工酶，應(yīng)盡量避免同時應(yīng)用具有相同代謝途徑的藥物，如特非那定、阿司咪唑、紅霉素、硝苯地平、華法林、西沙必利。

5.2 抗精神障礙藥

5.2.1 抗精神病藥物 抗精神病藥物大部分都會引起QT間期延長。研究表明，這類藥物中致QT間期延長發(fā)生率最高的是氨磺必利，其次為奧氮平、齊拉西酮、利培酮［25］?？咕癫∷幬锏穆?lián)合治療也會增加QTc延長的風(fēng)險(xiǎn)［26］。

5.2.2 抗抑郁藥 治療劑量內(nèi)的所有選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑類藥物都能延長QTc，且存在極顯著的劑量依賴性。三環(huán)類藥物引發(fā)QTc延長更為顯著，研究顯示西酞普蘭導(dǎo)致QTc延長的風(fēng)險(xiǎn)顯著高于舍曲林、帕羅西汀和氟伏沙明［27］?？赡芤餛Tc延長的抗抑郁藥還有阿米替林、馬普替林、文拉法辛、丙米嗪等。

5.3 抗組胺藥

第一代H1抗組胺藥苯海拉明、異丙嗪等，有引起TdP的報(bào)道［28］。第二代H1抗組胺藥特非那定、阿司咪唑可能會延長QT間期，導(dǎo)致室性心動過速。阿司咪唑經(jīng)肝臟CYP3A4代謝，其與相同代謝途徑的抗生素合用，會導(dǎo)致TdP的發(fā)生率升高。第三代抗組胺藥非索非那定的毒性較小。

5.4 胃腸動力類藥物

胃腸動力類藥物西沙必利有誘發(fā)QT間期延長、心室顫動及猝死等嚴(yán)重心臟不良反應(yīng)的報(bào)道。FIELD等［29］研究多潘立酮在246例受試者中的應(yīng)用，結(jié)果顯示，其中QTc≥500 ms的受試者為15例；450 mslt;QTc（男）lt;500 ms，470 mslt;QTc（女）lt;500 ms的受試者共11例；5例QTc較基線延長＞60 ms，61例QTc較基線延長≥20 ms且＜60 ms。

5.5 抗瘧藥

鹵泛群、氯喹、噴他脒、奎寧等抗瘧藥均會引起QT間期延長，并誘發(fā)TdP，其中鹵泛群致心律失常作用最強(qiáng)，可使QT間期離散度明顯延長。研究表明，新型冠狀病毒感染患者服用氯喹和羥基氯喹后，QTc總體呈延長趨勢［30］。

5.6 抗結(jié)核藥物

貝達(dá)喹啉通過延長鉀離子外流時程，造成QTc延長。研究顯示，77例耐多藥肺結(jié)核病患者采用含貝達(dá)喹啉的用藥方案治療后，38例（49.4%）發(fā)生QTc延長；其中450 ms≤QTc＜500 ms者30例（39.0%），QTc≥500 ms者4例（5.2%），QTc較基線延長≥60 ms者28例（36.4%）［31］。

5.7 抗病毒類藥物

對抗病毒藥物的新近研究顯示，一例新型冠狀病毒感染患者在接受新型廣譜抗病毒藥物瑞德西韋治療后的第3天，QTc延長至555 ms；停藥后QT間期開始恢復(fù)［32］。此外，洛匹那韋或利托那韋亦可引起QT間期延長［33］。人類免疫缺陷病毒感染患者在接受高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療后，與健康人群相比，QTc、QTd值均明顯延長，心率顯著加快［34］。

5.8 鎮(zhèn)痛類藥物

引發(fā)QTc延長是美沙酮常見的不良反應(yīng)，且與用藥劑量存在相關(guān)性；如伴有其他TdP風(fēng)險(xiǎn)因素，則QTc延長的發(fā)生率更高［35］。應(yīng)用美沙酮進(jìn)行鎮(zhèn)痛治療≥7 d后，有15.38%的患者發(fā)生QTc延長，其中5.98%顯著延長，9.40%的患者QTc延長＞60 ms［36］。

5.9 抗腫瘤藥物

QT間期延長是新型抗腫瘤藥物的心臟毒性評價指標(biāo)。紫杉醇可致QT間期延長，合并糖尿病的惡性腫瘤患者接受紫杉醇化療后QT間期延長的心電損傷程度更重［37］。阿霉素、表柔比星、柔紅霉素等蒽環(huán)類藥物也可致QT間期延長。使用阿霉素治療的患者QTc平均延長14 ms；QTc較基線延長gt;60 ms者占所有患者的11%～14%；在蒽環(huán)類藥物治療中出現(xiàn)QTc＞500 ms或QTc較基線延長gt;60 ms時須中斷治療，以防嚴(yán)重事件發(fā)生［38］。貝伐珠單抗、舒尼替尼、索拉非尼、帕唑替尼、瑞戈非尼、奧希替尼等血管內(nèi)皮生長因子抑制劑都會導(dǎo)致內(nèi)皮損傷、炎性反應(yīng)、血管重構(gòu)及QT間期延長，進(jìn)一步使高血壓、心力衰竭等疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。研究表明，在接受口服靶向抗腫瘤藥物治療的患者中出現(xiàn)了QTc延長，其中男性QTc＞470 ms，女性QTc＞480 ms，或QTc較基線延長＞20 ms的發(fā)生率24%；3例患者出現(xiàn)了QTc＞500 ms或較基線延長＞60 ms的顯著延長［39］。

5.10 促智類藥物

多奈哌齊是一種膽堿酯酶抑制劑，主要用于認(rèn)知損害和輕中度阿爾茨海默病癡呆癥狀的治療。多奈哌齊的應(yīng)用與QTc延長或TdP的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)之間存在因果關(guān)系，在15例應(yīng)用多奈派齊的患者中，有10例出現(xiàn)QTc延長、5例發(fā)生TdP［40］。大多數(shù)情況下，多奈哌齊停用后QTc可恢復(fù)正常。

6 中藥對QT/QTc間期的影響及推薦建議

中藥及其制劑在國內(nèi)和國際上的應(yīng)用已越來越廣泛，其安全問題日益受到重視。雖然普遍認(rèn)為中藥安全無毒，但是其毒性客觀存在。烏頭、蟾酥、香加皮能導(dǎo)致心律失常；川烏、草烏、附子等中藥中的烏頭堿通過調(diào)節(jié)鈣通道活性延長動作電位時程，引發(fā)心電圖QTc延長；甘草的主要成分可致鉀流失，如果伴隨未糾正的低鉀血癥，或服用其他致QT間期延長的藥物，會增加心律失常發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。因此，需進(jìn)一步關(guān)注中藥所致QT間期的變化，并進(jìn)行循證醫(yī)學(xué)的深入研究。

7 小結(jié)

QTc延長相關(guān)的TdP常見于以IKr抑制作用為主的Ⅰa、Ⅲ類藥物。此類藥物與可延長QTc的其他類藥物合用，會使TdP的發(fā)生率升高，尤其是在患者伴隨低鉀或存在長QT相關(guān)基因突變的情況下。Ⅰc類抗心律失常藥物與其他非抗心律失常的鈉通道阻滯劑三環(huán)類抗抑郁和抗癲癇藥物合用時，有可能增加鈉通道阻滯劑致心律失常風(fēng)險(xiǎn)。非抗心律失常藥物也有可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)QT間期延長，嚴(yán)重時可能引發(fā)TdP。對于可延長QT間期的藥物需密切監(jiān)測，無論其是否為抗心律失常藥物，無論是西藥還是中藥，研究與治療期間一定要檢查心電圖并測量QT間期，且須比較用藥前后的QT間期，以便及時發(fā)現(xiàn)異常，保證患者用藥安全。

執(zhí)筆人：曹春歌 王紅宇 郝小梅（山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院）

顧問： 王思讓（解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心）

專家委員會（按姓氏漢語拼音排序）

蔡衛(wèi)勛（浙江省人民醫(yī)院），曹春歌（山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院），常棟（廈門大學(xué)附屬心血管病醫(yī)院），陳元祿（泰達(dá)國際心血管病醫(yī)院），陳元秀（武漢大學(xué)人民醫(yī)院），鄧國蘭（重慶醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院），丁春華（航天中心醫(yī)院），樊曉寒（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院），范詠梅（湖南省人民醫(yī)院），馮艷（新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院），耿旭紅（河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院），郭軍（暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院），韓衛(wèi)星（安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院），郝小梅（山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院），何方田（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院），何濤（廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院），黃焰（復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院），李春雨（濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院），李廣平（天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院），李江波（四川大學(xué)華西醫(yī)院），李世鋒（鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院），李小芳（國藥同煤總醫(yī)院），李則林（浙江省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院），李中健（鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院），林蘇華（廈門大學(xué)附屬中山醫(yī)院），劉桂芝（鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院），劉鳴（武漢亞洲心臟病醫(yī)院），劉彤（天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院），劉霞（上海交通大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院），劉學(xué)義（哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第五醫(yī)院），劉元生（北京大學(xué)人民醫(yī)院），龍湘鵬（湘潭市中心醫(yī)院），盧喜烈（解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心），秦地茂（成都市第三人民醫(yī)院），邵虹（空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院），石亞君（解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心），蘇瑞瑛（河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院），唐閩（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院），王福軍（湘西土家族苗族自治州人民醫(yī)院），王紅宇（山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院），王宏治（四川大學(xué)華西醫(yī)院），王麗華（解放軍總醫(yī)院第六醫(yī)學(xué)中心），王瑞（內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院），王新康（福建省立醫(yī)院），吳岳平（廈門大學(xué)附屬中山醫(yī)院），徐金義（河南省人民醫(yī)院），楊麗紅（河南省人民醫(yī)院），楊曉云（華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院），尹彥琳（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院），張海澄（北京大學(xué)人民醫(yī)院），張麗娟（廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院），張萍（北京清華長庚醫(yī)院），張夏琳（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京康復(fù)醫(yī)院），張永慶（三亞市人民醫(yī)院/四川大學(xué)華西三亞醫(yī)院），張兆國（北京清華長庚醫(yī)院），鄭林林（安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院），鐘杭美（重慶松山醫(yī)院），周青（陽泉市第一人民醫(yī)院）

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（收稿日期： 2024-05-31）

（本文編輯： 陳海林）