肉蓯蓉有效成分治療帕金森病作用機(jī)制的研究進(jìn)展

王曉冕 趙楊 王蘇雷

*基金項(xiàng)目：江蘇省自然科學(xué)基金項(xiàng)目（BK20180141）；南京市中醫(yī)藥青年人才培養(yǎng)計(jì)劃項(xiàng)目（ZYQ20008）；南京市衛(wèi)生科技發(fā)展專(zhuān)項(xiàng)資金項(xiàng)目（ZKX20050）

第一作者簡(jiǎn)介：王曉冕（1999-），女，碩士研究生，研究方向：中西醫(yī)結(jié)合治療神經(jīng)變性疾病。

△通信作者：趙楊，E-mail：yangzhaotcm@163.com

摘要：帕金森?。╬arkinsons disease，PD）為臨床常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，患者主要表現(xiàn)為強(qiáng)直、震顫、運(yùn)動(dòng)障礙、姿勢(shì)不穩(wěn)等癥狀，臨床尚無(wú)特效藥物。中藥肉蓯蓉具有補(bǔ)腎陽(yáng)，益精血，潤(rùn)腸通便的功效，近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)肉蓯蓉有效成分在帕金森病方面具有良好的治療作用。肉蓯蓉的主要化學(xué)成分有苯乙醇苷類(lèi)、多糖、半乳糖醇、黃酮類(lèi)等，能夠通過(guò)抗炎，抗氧化、抗凋亡等作用而保護(hù)多巴胺能神經(jīng)元。本文參閱近年來(lái)的相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)肉蓯蓉有效成分治療帕金森病的作用機(jī)制進(jìn)行綜述，旨在為本藥物進(jìn)一步研究和應(yīng)用提供參考。

關(guān)鍵詞：肉蓯蓉；帕金森?。蛔饔脵C(jī)制；研究進(jìn)展

中圖分類(lèi)號(hào)：R285.5??? 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A??? 文章編號(hào)：1007-2349（2024）06-0088-04

帕金森病（parkinson disease，PD）是最常見(jiàn)的神經(jīng)退行性運(yùn)動(dòng)障礙疾病，其臨床表現(xiàn)包括靜止性震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩和姿勢(shì)平衡障礙等運(yùn)動(dòng)癥狀和以自主神經(jīng)功能紊亂、睡眠障礙、認(rèn)知和精神紊亂以及感覺(jué)癥狀等為主的非運(yùn)動(dòng)癥狀［1］。帕金森病的具體發(fā)病機(jī)制仍未闡明，目前公認(rèn)的發(fā)病機(jī)制主要有：神經(jīng)炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激、線(xiàn)粒體功能障礙、細(xì)胞凋亡及腸道菌群失調(diào)等，最終造成多巴胺能神經(jīng)細(xì)胞變性壞死而導(dǎo)致發(fā)?。?］。目前全球的帕金森病患者已經(jīng)超過(guò)了600萬(wàn)［3］，并且以中老年患者居多，其中>50歲人群，帕金森的發(fā)病率高達(dá)0.7‰，>60歲人群，帕金森病的發(fā)病率高達(dá)3%～5%［4］，治療上尚無(wú)特效藥物，目前臨床主要治療藥物為左旋多巴，多巴胺激動(dòng)劑，單胺氧化酶B（MAO-B）抑制劑以及兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）抑制劑等［5］，但這些藥物的副作用也較為明顯，如開(kāi)關(guān)現(xiàn)象、異動(dòng)癥、精神障礙等［6］。因此PD新型藥物的研究具有重要的臨床意義。

肉蓯蓉，為列當(dāng)科植物肉蓯蓉Cistanchedeserticola Y.C.Ma或管花肉蓯蓉的干燥帶鱗葉的肉質(zhì)莖［7］，最早記錄于《神農(nóng)本草經(jīng)》，還因其生長(zhǎng)于沙漠而享有“沙漠人參”的美稱(chēng)［8］。此外還有肉松蓉、肉松容、黑司令、地精、馬足、馬芝、大蕓、金筍等別稱(chēng)［7］。其性溫，味酸、甘、咸、微辛且無(wú)毒。入腎、大腸、肝、脾和心包絡(luò)經(jīng)，具有補(bǔ)腎益精、滋養(yǎng)髓海、滋養(yǎng)臟腑及潤(rùn)腸通便的作用［9］。

肉蓯蓉化學(xué)成分較多，目前PD領(lǐng)域研究較多的主要活性成分包括毛蕊花糖苷、松果菊苷、肉蓯蓉總苷管花、肉蓯蓉甙B和紫葳新苷Ⅱ等［10］，現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)肉蓯蓉活性成分具有改善線(xiàn)粒體功能障礙、抑制神經(jīng)炎癥反應(yīng)、抑制氧化應(yīng)激、調(diào)節(jié)腸道菌群等作用［11］。本文旨在總結(jié)近年來(lái)有關(guān)肉蓯蓉及其有效成分治療帕金森病的相關(guān)研究，為闡明其治療帕金森病的作用機(jī)制提供參考，現(xiàn)綜述如下：

1? 改善線(xiàn)粒體功能障礙

目前認(rèn)為線(xiàn)粒體功能障礙是多巴胺能神經(jīng)元丟失的重要始動(dòng)因素［12］，線(xiàn)粒體缺陷及線(xiàn)粒體自噬通路受損，常導(dǎo)致有家族性遺傳基因（PARK）的帕金森患者發(fā)病。線(xiàn)粒體自噬缺陷的小鼠也會(huì)出現(xiàn)一系列類(lèi)似PD的特征［13］。Wang等［14］發(fā)現(xiàn)在PC12細(xì)胞中，松果菊苷可抑制6-OHDA（6-羥多巴胺）誘導(dǎo)的細(xì)胞活力損傷及活性氧（ROS）生成，同時(shí)改善線(xiàn)粒體膜電位。在人神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞（SH -SY5Y）中，松果菊苷（ECH）可以選擇性地改善復(fù)合物I抑制劑誘導(dǎo)的線(xiàn)粒體呼吸損傷，逆轉(zhuǎn)線(xiàn)粒體去極化［15］。由此可見(jiàn)肉蓯蓉有效提取物具有改善線(xiàn)粒體功能障礙的作用。

2? 抑制神經(jīng)炎癥反應(yīng)

在PD病理過(guò)程中，小膠質(zhì)細(xì)胞的過(guò)度激活及其誘導(dǎo)的神經(jīng)炎癥反應(yīng)與PD的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)［16］。在MPTP誘導(dǎo)的PD模型小鼠中，ECH通過(guò)調(diào)控p38絲裂原活化蛋白激酶（p38 MAPK）和核因子-κB（NF-κB）信號(hào)通路抑制小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的活化，進(jìn)而抑制炎癥因子釋放，從而保護(hù)DA神經(jīng)元［17］。另有研究發(fā)現(xiàn)ECH通過(guò)調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的NLRP3/CASP-1/IL-1β炎癥信號(hào)通路而改善PD小鼠的運(yùn)動(dòng)障礙［18］。綜上所述，抑制神經(jīng)炎癥反應(yīng)可能是肉蓯蓉提取物治療PD的重要靶點(diǎn)。

3? 調(diào)控內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激

Seipin作為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（endoplasmic reticulum，ER）的一個(gè)膜蛋白，是調(diào)節(jié)神經(jīng)元疾病的關(guān)鍵分子之一，seipin突變引起錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)聚集，進(jìn)而會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)受累，與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（endoplasmic reticulx cum stress，ERS）密切相關(guān)［20］，而過(guò)度的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激也是帕金森的發(fā)病機(jī)制之一［19］，Zhang等［20］研究表明在體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)中ECH可抑制6-羥基多巴胺（6-OHDA）誘導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，從而保護(hù)黑質(zhì)紋狀體神經(jīng)元，挽救受損細(xì)胞的活力。在PD模型大鼠實(shí)驗(yàn)中，松果菊苷通過(guò)調(diào)控內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，降低葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78（GRP78）表達(dá)，上調(diào)與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)的中腦星形膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（MANF）的表達(dá)，從而保護(hù)多巴胺神經(jīng)細(xì)胞［21］，可見(jiàn)肉蓯蓉有效成分可能通過(guò)調(diào)控內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。

4? 抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)

在PD早期階段，氧化應(yīng)激反應(yīng)即參與其病理進(jìn)程，是PD進(jìn)展的重要因素［22］。此外，突觸核蛋白α（SCNA）參與氧化應(yīng)激反應(yīng)并損傷多巴胺能神經(jīng)元。在SH-SY5Y細(xì)胞中，ECH可抑制MPP+誘導(dǎo)的活性氧類(lèi)的產(chǎn)生以及SCNA的表達(dá)［23］。DJ-1突變可能與家族性PD密切相關(guān)，研究表明肉蓯蓉提取物及其生物活性化合物，包括毛蕊花糖苷、松果菊苷、咖啡酸和肉蓯蓉總苷，可以增強(qiáng)H2O2（H2O2）誘導(dǎo)的L166P和C106S DJ-1轉(zhuǎn)染的SH-SY5Y細(xì)胞活力［24］。在PD模型小鼠中，松果菊苷可以通過(guò)抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，保護(hù)多巴胺神經(jīng)元［20-25］。這些研究表明肉蓯蓉相關(guān)成分具有抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)作用而延緩PD進(jìn)展。

5? 調(diào)節(jié)腸道菌群

近年來(lái)腸道菌群的相關(guān)研究逐漸成為PD的研究熱點(diǎn)。目前研究發(fā)現(xiàn)腸道微生物群可能通過(guò)“腸道-微生物群-腦”軸參與了PD的發(fā)病過(guò)程，極可能是引起PD非運(yùn)動(dòng)癥狀便秘的原因之一［26］。研究顯示，長(zhǎng)期服用復(fù)方左旋多巴的帕金森患者的腸道菌群平衡會(huì)被破壞，致使腸道有害菌大量繁殖［27-28］。孫永奇等［28］發(fā)現(xiàn)，與單獨(dú)服用復(fù)方左旋多巴對(duì)比，肉蓯蓉聯(lián)合復(fù)方左旋多巴可降低PD患者的便秘嚴(yán)重度評(píng)分量表（CSS）評(píng)分，并上調(diào)PD患者腸道內(nèi)雙歧桿菌、普拉梭菌及乳桿菌含量。綜上表明肉蓯蓉可通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群而改善PD便秘癥狀。

6? 抑制細(xì)胞凋亡

細(xì)胞凋亡是一種由基因決定的細(xì)胞程序性死亡機(jī)制，可由各種內(nèi)部和外部刺激觸發(fā)。是帕金森病神經(jīng)元丟失進(jìn)而導(dǎo)致發(fā)病的關(guān)鍵因素之一［29-30］。Deng等［31］發(fā)現(xiàn)在腫瘤壞死因子α（TNFα）誘導(dǎo)的SH-SY5Y細(xì)胞模型中，松果菊苷可通過(guò)上調(diào)Bcl-2的表達(dá)而抑制細(xì)胞凋亡。也有研究發(fā)現(xiàn)不同劑量的管花肉蓯蓉納米粉均能增加模型小鼠腦內(nèi)膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（GDNF）蛋白及其受體蛋白的表達(dá)，通過(guò)GDNF的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)支持作用，減少神經(jīng)元凋亡，改善MPTP誘導(dǎo)的溶劑小鼠的行為學(xué)障礙［32］。此外，ECH通過(guò)調(diào)控ROS/ATF3/CHOP信號(hào)通路抑制MPTP誘導(dǎo)的多巴胺能神經(jīng)元凋亡［23］。酪氨酸羥化酶（TH）是多巴胺生物合成的關(guān)鍵酶。黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)酪氨酸羥化酶與帕金森病的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)［33］，TH水平的降低意味著多巴胺能神經(jīng)元凋亡［20］，Li等［34］發(fā)現(xiàn)肉蓯蓉總苷（CTG）可以抑制酪氨酸羥化酶的表達(dá)，保護(hù)帕金森病模型小鼠黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元，改善PD模型小鼠的神經(jīng)行為。因此肉蓯蓉活性成分可能通過(guò)抑制細(xì)胞凋亡而改善PD相關(guān)行為。

7? 小結(jié)

目前臨床上關(guān)于肉蓯蓉相關(guān)藥物治療帕金森病的研究已有一定的進(jìn)展［28，35］，這為肉蓯蓉有效成分治療帕金森病作用機(jī)制的研究奠定了理論依據(jù)，實(shí)驗(yàn)表明肉蓯蓉顆粒不僅可以保護(hù)帕金森病大鼠模型黑質(zhì)紋狀體多巴胺能神經(jīng)元，也可以改善帕金森患者的便秘癥狀。越來(lái)越多的研究顯示肉蓯蓉治療帕金森具有顯著優(yōu)勢(shì)，它可以通過(guò)改善線(xiàn)粒體功能障礙，抑制膠質(zhì)細(xì)胞活化，調(diào)控內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，調(diào)節(jié)腸道菌群及抑制細(xì)胞凋亡等而保護(hù)多巴胺神經(jīng)元。但肉蓯蓉化學(xué)成分復(fù)雜，我們?nèi)孕枰M(jìn)行更深入研究，為其治療PD提供更多的理論依據(jù)。

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（收稿日期：2023-11-20）