對(duì)超杓型血壓的認(rèn)識(shí)及研究進(jìn)展

鄒航 茍棋玲 董夢(mèng)雅

【摘要】超杓型血壓作為一種常見(jiàn)的血壓晝夜模式，在一般人群及高血壓人群中均可觀察到，但學(xué)界對(duì)超杓型血壓的關(guān)注相對(duì)較少且暫未達(dá)成一致。目前報(bào)告的超杓型血壓的患病率差異較大，與診斷標(biāo)準(zhǔn)及受試者特征相關(guān)。雖然大多數(shù)研究尚未確立超杓型血壓與靶器官損害之間的關(guān)系，但它與主要不良心血管事件存在相關(guān)性。現(xiàn)就學(xué)界對(duì)超杓型血壓的認(rèn)識(shí)及研究進(jìn)展做一綜述。

【關(guān)鍵詞】高血壓；超杓型血壓；血壓晝夜節(jié)律

【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2024.05.005

Understanding and Research Progress on Extreme Dipping

【Abstract】The extreme dipping pattern，a common diurnal blood pressure variation，has been observed in both general and hypertensive populations.However，there is a relatively limited and inconclusive academic focus on this blood pressure pattern.The reported prevalence of the extreme dipping pattern varies significantly，correlating with diagnostic criteria and participant characteristics.While the majority of studies have not firmly established the relationship between the extreme dipping pattern and target organ damage，it shows correlation with major adverse cardiovascular events.This paper aims to provide a comprehensive review of the academic understanding and research advancements regarding the extreme dipping pattern in blood pressure.

【Keywords】Hypertension;Extreme dipping;Blood pressure circadian rhythm

人體的血壓變化存在明顯的24 h節(jié)律性，正常動(dòng)態(tài)血壓曲線(xiàn)為“雙峰一谷”的杓型曲線(xiàn)，即通常于白天晨起與下午出現(xiàn)兩個(gè)高峰，夜間睡眠時(shí)血壓下降10%～20%形成低谷。生理性血壓晝夜節(jié)律對(duì)機(jī)體適應(yīng)各項(xiàng)生命活動(dòng)，保護(hù)機(jī)體內(nèi)部組織結(jié)構(gòu)及功能十分重要。動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)可較為客觀地記錄并反映血壓變化規(guī)律，從而協(xié)助制定個(gè)體化的治療方案。在過(guò)去的幾十年里，利用動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)得出的夜間血壓下降率［（晝間平均血壓-夜間平均血壓）/晝間平均血壓×100%］，將血壓晝夜模式分為4類(lèi)：杓型血壓，10%≤夜間血壓下降率＜20%；非杓型血壓，0%≤夜間血壓下降率＜10%；反杓型血壓，夜間血壓下降率為負(fù)值；超杓型血壓，夜間血壓下降率≥20%。有研究［1］證明，反杓型及非杓型血壓模式可造成靶器官損害，并與心血管不良事件的發(fā)生密切相關(guān)［2-3］。但超杓型作為一種常見(jiàn)的血壓節(jié)律，其研究相對(duì)較少，與靶器官及預(yù)后之間的關(guān)系尚不明確。

1 超杓型血壓的流行病學(xué)研究

1997年一項(xiàng)日本的前瞻性研究［4］首次提供了有關(guān)超杓型血壓在社區(qū)人群中的流行病學(xué)數(shù)據(jù)，該研究在農(nóng)村社區(qū)人群中納入1 542例年齡＞40歲的當(dāng)?shù)鼐用?，結(jié)果顯示超杓型血壓模式的居民為255例（16.5%，平均年齡61歲，女性占比75%），杓型血壓1 041例（67.5%），非杓型血壓200例（13%），反杓型血壓46例（3%），超杓型血壓的占比僅低于杓型血壓。在另一項(xiàng)意大利的前瞻性研究［5］中，超杓型血壓在社區(qū)人群中的占比約為11%，與前述日本研究相比，該研究社區(qū)人群平均年齡相對(duì)較小（51歲vs 61歲），女性占比偏低（60% vs 75%），此外上述兩項(xiàng)研究診斷超杓型血壓均采用夜間收縮壓及舒張壓下降率≥20%的標(biāo)準(zhǔn)。意大利基于一般人群（25～74歲）正在進(jìn)行的一項(xiàng)流行病學(xué)研究［6］選取1 597例參與者，根據(jù)夜間收縮壓或舒張壓下降率作為診斷標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果顯示參與者中有39.9%表現(xiàn)為夜間舒張壓下降率≥20%，但夜間收縮壓下降率＜20%（孤立的舒張期超杓型血壓），有34.2%表現(xiàn)為夜間收縮壓/舒張壓下降率≥10%但＜20%，有16.2%表現(xiàn)為夜間收縮壓/舒張壓下降率＜10%，有9.7%表現(xiàn)為夜間收縮壓/舒張壓下降率≥20%，這意味著如果包括孤立的舒張期超杓型血壓，接近一半的參與者為超杓型血壓。這顯著超過(guò)此前的調(diào)查數(shù)據(jù)，可能與超杓型血壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)、納入的人群種族、年齡、性別比例等不同相關(guān)。

有研究［7］納入209例未經(jīng)治療的高血壓患者，基于夜間收縮壓下降率對(duì)患者進(jìn)行了分析，結(jié)果顯示超杓型血壓約占18.7%。Palatini等［8］將8項(xiàng)前瞻性研究中10 868例未經(jīng)治療的高血壓患者匯總并進(jìn)行分析，結(jié)果顯示超杓型血壓（基于夜間收縮壓下降率）占比為14.1%。另外Triantafyllidi等［9］基于夜間收縮壓及舒張壓下降率對(duì)490例未經(jīng)治療的高血壓患者進(jìn)行分析，其中超杓型血壓患者占11%。對(duì)于接受治療的高血壓患者，國(guó)外有研究［10］納入7 074例患者，其中339例（4.5%）為超杓型血壓（含孤立的舒張期超杓型血壓）。國(guó)內(nèi)的一項(xiàng)研究［11］對(duì)1 199例規(guī)范管理的高血壓患者進(jìn)行分析，其中102例（8.5%）為超杓型血壓，而在另一項(xiàng)針對(duì)接受治療的高血壓患者的研究［12］中，超杓型血壓占比為13.5%，稍高于前述研究?？傮w而言，目前有關(guān)超杓型血壓的流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)（圖1）偏少，在經(jīng)治療或未治療的高血壓患者中，其比例為4.5%～18.7%。而在一般人群中，超杓型血壓并不罕見(jiàn)，甚至依照寬松的診斷標(biāo)準(zhǔn)，有接近一半的人群為超杓型血壓。這意味著需進(jìn)一步探索超杓型血壓，分析其與靶器官及預(yù)后之間的關(guān)系，明確此種血壓模式是否需進(jìn)一步干預(yù)。

2 超杓型血壓的臨床意義

2.1 超杓型血壓與靶器官損害

高血壓介導(dǎo)的靶器官損害（hypertension mediated organ damage，HMOD）是指由于血壓升高引起的動(dòng)脈血管系統(tǒng)及其供應(yīng)器官的結(jié)構(gòu)或功能改變，主要靶器官包括大腦、心臟、腎臟、中央及外周動(dòng)脈和眼等。迄今為止，部分研究探索了超杓型血壓與HMOD之間的關(guān)系，其結(jié)論尚不一致（表1）。

以左心室質(zhì)量指數(shù)（left ventricular mass index，LVMI）作為主要評(píng)估指標(biāo)的左心室肥厚（left ventricular hypertrophy，LVH）被認(rèn)為是心臟HMOD的主要標(biāo)志。Ivanovic等［13］對(duì)376例未經(jīng)治療的高血壓患者進(jìn)行了研究，分析顯示超杓型和杓型血壓患者之間的LVMI并無(wú)顯著差異。Tadic等［7］及Triantafyllidi等［9］在未經(jīng)治療高血壓患者中的研究也得到類(lèi)似結(jié)果。對(duì)于接受治療的高血壓患者，Kario等［14］研究顯示超杓型血壓與杓型血壓患者之間LVH患病率無(wú)顯著差異。Bastos等［15］在接受治療的1 200例高血壓患者中的研究發(fā)現(xiàn)，4種模式中超杓型血壓患者的LVMI最低。以上研究說(shuō)明，在高血壓患者中超杓型血壓可能與HMOD無(wú)關(guān)。

基于一般人群，Woodiwiss等［16］納入491例參與者（平均年齡40歲），分析發(fā)現(xiàn)超杓型血壓組的LVMI與其他3種血壓晝夜模式無(wú)顯著差異。另外Cuspidi等［6］基于一般人群對(duì)超杓型血壓進(jìn)行了亞組分析，結(jié)果顯示LVMI從舒張壓超杓型組［（83.7±20.3）g/m2］、杓型組［（86±20.8） g/m2］、收縮/舒張壓超杓型組［（88.1±17.2）g/m2］到非杓型組［（90.7±24.1）g/m2］依次遞增，4組之間存在顯著差異（P＜0.001）。該研究認(rèn)為，超杓型血壓在中年人群中較為常見(jiàn)，在這一人群中，超杓型血壓與心臟HMOD風(fēng)險(xiǎn)增加無(wú)關(guān)。

與前述研究不同的是，Rodrigues等［17］在99例三級(jí)高血壓患者［（50±16）歲］中使用心臟磁共振成像探究血壓晝夜模式與心臟結(jié)構(gòu)之間的關(guān)系。該研究發(fā)現(xiàn)，超杓型血壓患者的LVMI顯著高于杓型血壓患者［（103±29）g/m2 vs （78±15）g/m2，P＜0.05］，甚至高于非杓型［（89±25）g/m2］及反杓型血壓患者［（88±27）g/m2］。且該研究采用了幾乎為金標(biāo)準(zhǔn)的心臟磁共振成像作為診斷標(biāo)準(zhǔn)，遺憾的是，超杓型血壓患者的樣本量有限（n=9），研究結(jié)果需更大樣本量進(jìn)行評(píng)估。

鑒于既往均是單中心研究，Cuspidi等［18］采用薈萃分析納入4 040例人群（包括一般人群和高血壓患者），分析顯示，超杓型血壓與杓型血壓兩組間的LVMI無(wú)顯著差異（P=0.33），這項(xiàng)薈萃分析表明，超杓型血壓患者的LVH風(fēng)險(xiǎn)與杓型血壓患者相似。就現(xiàn)有研究數(shù)據(jù)而言，超杓型血壓與杓型血壓相似，均不會(huì)顯著升高LVH發(fā)生率，至于超杓型血壓是否為L(zhǎng)VH發(fā)生的保護(hù)性因素，仍需擴(kuò)大樣本量的前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)。

單獨(dú)分析超杓型血壓模式與左心室舒張功能之間關(guān)系的研究較少。Woodiwiss等［16］研究結(jié)果顯示二尖瓣舒張?jiān)缙谂c晚期血流峰速比值（E/A）與收縮壓、舒張壓的下降比例密切相關(guān)（r=-0.13，P=0.003；r=-0.16，P=0.000 3），另一項(xiàng)反映心臟舒張功能指標(biāo)二尖瓣舒張?jiān)缙谘鞣逅倥c二尖瓣環(huán)舒張?jiān)缙谶\(yùn)動(dòng)峰速比值（E/e）與收縮壓、舒張壓的下降比例亦密切相關(guān)（r=-0.13，P=0.02；r=0.15，P=0.01），但多變量分析中，舒張功能指標(biāo)與血壓下降率之間的相關(guān)性消失。Tadic等［7］研究亦有類(lèi)似發(fā)現(xiàn)。結(jié)合目前有限的證據(jù)表明，超杓型血壓與左心室舒張功能障礙可能無(wú)關(guān)，期望今后采用更精準(zhǔn)的影像學(xué)評(píng)估舒張功能，并進(jìn)一步探索其與超杓型血壓之間的關(guān)系。

關(guān)于其他類(lèi)型的HMOD，Jerrard-Dunne等［19］研究分析了314例未經(jīng)治療高血壓患者的脈搏波傳導(dǎo)速度（pulse wave velocity，PWV）和血壓晝夜模式之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)超杓型血壓患者的動(dòng)脈僵硬度較杓型血壓患者大，但在多因素分析中，這種差異消失。Amah等［20］在230例未經(jīng)治療的高血壓患者中發(fā)現(xiàn)，即使調(diào)整了人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床變量，超杓型血壓患者的主動(dòng)脈僵硬指數(shù)也較杓型患者大，提示超杓型血壓可能引起動(dòng)脈僵硬度增加。相反的是，一項(xiàng)有353例未經(jīng)治療的高血壓患者中的研究［21］發(fā)現(xiàn)，超杓型血壓患者的平均頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度［（0.716±0.096）mm］在4種血壓晝夜模式中最低，隨后為杓型血壓患者［（0.741±0.106）mm］和非杓型血壓患者［（0.760±0.124）mm］，反杓型血壓患者［（0.795±0.126）mm］則最高，4組間存在顯著差異（P=0.016）。超杓型血壓是否會(huì)損害動(dòng)脈血管？目前的證據(jù)尚不能達(dá)成結(jié)論，期待學(xué)界進(jìn)一步研究。

尿白蛋白/肌酐比值（albumin/creatinine ratio，ACR）是反映腎臟早期損害的新指標(biāo)。Marinakis等［22］研究發(fā)現(xiàn)，ACR在超杓型血壓與杓型血壓患者之間無(wú)顯著差異（25.9±12.0 vs 26.1±12.4，P＞0.05）。García-Ortiz等［21］研究發(fā)現(xiàn)ACR均值從超杓型、杓型、非杓型到反杓型呈上升趨勢(shì)，4組間存在顯著差異（P＜0.01）。一項(xiàng)回顧性研究［23］（含1 061例高血壓患者）分析顯示超杓型血壓患者發(fā)生慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）的風(fēng)險(xiǎn)與杓型血壓患者之間無(wú)顯著差異（HR=0.81，95% CI 0.51～1.28，P=0.37）。綜上，暫未發(fā)現(xiàn)超杓型血壓與腎損傷相關(guān)。

關(guān)于超杓型血壓與高血壓視網(wǎng)膜病變之間的關(guān)系，Duarte等［24］發(fā)現(xiàn)4種血壓晝夜模式中的任何一種與高血壓視網(wǎng)膜病變的發(fā)生或嚴(yán)重程度之間均不存在獨(dú)立關(guān)聯(lián)。但一項(xiàng)薈萃分析［25］表明，夜間血壓下降的程度是青光眼進(jìn)行性視野喪失的危險(xiǎn)因素。這表明對(duì)于青光眼患者，超杓型血壓可能是一個(gè)不利因素。

2.2 超杓型血壓與主要不良心血管事件的關(guān)系

不同血壓晝夜模式對(duì)不同人群的預(yù)后意義有所差異，超杓型血壓近些年來(lái)也受到了學(xué)者們的關(guān)注（表2）。Ohkubo等［4］研究首次表明了超杓型血壓的預(yù)后意義，分析了日本1 542例農(nóng)村社區(qū)居民5年間血壓晝夜模式與全因死亡風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系，并考慮了多種混雜因素。該研究結(jié)果顯示，全因死亡風(fēng)險(xiǎn)最高的是反杓型血壓模式，其次為非杓型血壓模式，超杓型血壓模式與杓型血壓模式則最低，且二者之間無(wú)顯著差異。

Hoshide等［26］為了探究降壓治療的益處與血壓晝夜模式之間的關(guān)系，對(duì)811例老年高血壓患者進(jìn)行了動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)，隨訪(fǎng)期平均41個(gè)月。該研究結(jié)果顯示，超杓型血壓患者的腦梗死發(fā)生率（用藥組12%，未用藥組13%）高于杓型血壓患者（用藥組4.7%，未用藥組8.8%）。Kario等［27］在575例老年高血壓患者中分析了血壓晝夜模式與腦血管疾病之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)53%的超杓型血壓患者存在無(wú)癥狀性腦梗死。隨后的隨訪(fǎng)研究發(fā)現(xiàn)超杓型血壓患者發(fā)生卒中事件的比例（12%）顯著高于杓型血壓患者（6.1%）。此外，Metoki等［28］基于Ohasama研究發(fā)現(xiàn)10年隨訪(fǎng)中夜間血壓下降幅度≥20%的患者發(fā)生腦出血的風(fēng)險(xiǎn)高于下降幅度＜20%的患者（HR=2.69，95%CI 1.14～6.36，P=0.02）。這表明與超杓型血壓相關(guān)的夜間腦灌注不足很可能是腦卒中發(fā)生的危險(xiǎn)因素。

關(guān)于超杓型血壓與心血管事件（cardiovascular event，CVE）之間的關(guān)系，Bastos等［15］前瞻性研究（平均隨訪(fǎng)時(shí)間8.2年）發(fā)現(xiàn)，在4種血壓晝夜模式中，超杓型血壓的CVE發(fā)生率（9.8%）最低。最近的一項(xiàng)針對(duì)1 199例中國(guó)高血壓患者的回顧性研究［11］（平均6.4年）顯示，超杓型血壓患者的心血管預(yù)后與杓型血壓患者之間無(wú)顯著差異（P=0.975）。Muxfeldt等［29］與Cardoso等［30］對(duì)難治性高血壓患者進(jìn)行的前瞻性研究亦得到類(lèi)似結(jié)果。此外，一項(xiàng)薈萃分析［31］納入在歐洲進(jìn)行的4項(xiàng)前瞻性研究中的3 468例高血壓患者的數(shù)據(jù)，該分析結(jié)果亦顯示超杓型血壓患者的CVE發(fā)生率與杓型血壓患者無(wú)顯著差異。但以上研究均未在不同年齡中進(jìn)行亞組分析。Palatini等［8］對(duì)不同年齡段超杓型血壓患者與CVE的相關(guān)性進(jìn)行了分析，研究結(jié)果顯示在70歲以下的人群中，與杓型血壓患者相比，超杓型血壓患者并未表現(xiàn)出較差的預(yù)后（HR=0.99，95%CI 0.73～1.34，P=0.93）。然而，70歲以上的受試者風(fēng)險(xiǎn)顯著增加（HR=1.88，95%CI 1.14～3.11，P=0.013）。Ishikawa等［32］對(duì)811例伴或不伴CKD的老年高血壓患者［平均年齡分別為（67.4±8.3）歲和（71.8±9.6）歲］進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，超杓型血壓模式是CVE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這從側(cè)面印證了Palatini等［8］的研究結(jié)果。超杓型血壓模式與CVE之間的關(guān)系尚存在爭(zhēng)議，但在70歲以上的老年人群中，似乎應(yīng)著重看待超杓型血壓，其很有可能會(huì)增加CVE的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

3 血壓晝夜節(jié)律異常的可能機(jī)制

血壓晝夜節(jié)律由生物鐘調(diào)控，包括中樞和外周生物鐘，這些生物鐘因食物和光線(xiàn)的提示而同步，并通過(guò)激素及神經(jīng)信號(hào)進(jìn)行交流［33］。生物鐘的核心調(diào)節(jié)基因包括BMAL1、CLOCK、PER、CRY和REV-ERB等［34］。在哺乳動(dòng)物中，BMAL1和CLOCK在晝夜節(jié)律機(jī)制中起正反饋?zhàn)饔?，它們?qū)動(dòng)PER、CRY和REV-ERB等基因的表達(dá)，而PER、CRY和REV-ERB等基因則對(duì)BMAL1和CLOCK基因的表達(dá)起負(fù)反饋?zhàn)饔?，這一反饋機(jī)制可能是大多數(shù)生理功能晝夜變化的基礎(chǔ)［35］。如機(jī)體生物鐘的核心調(diào)節(jié)基因發(fā)生變化，血壓晝夜節(jié)律則會(huì)發(fā)生異常改變，從而導(dǎo)致多種疾病的發(fā)生［36-37］。

夜間睡眠時(shí)，交感神經(jīng)活性下降，體內(nèi)去甲腎上腺素和腎上腺素水平會(huì)降至每日最低點(diǎn)，進(jìn)而降低心輸出量和外周血管阻力，引發(fā)夜間血壓下降［38-39］。此外腸道菌群的不同亦會(huì)導(dǎo)致晝夜血壓的變化［40］?？傮w而言，血壓晝夜節(jié)律的產(chǎn)生是一個(gè)復(fù)雜現(xiàn)象，是由多種生理機(jī)制相互作用所導(dǎo)致，且夜間血壓下降程度與多種因素相關(guān)。

4 小結(jié)

隨著診斷標(biāo)準(zhǔn)及研究人群臨床特征的不同，超杓型血壓的流行病學(xué)數(shù)據(jù)存在差異，結(jié)合目前研究，其在一般人群中所占比例不低，對(duì)這部分人群仍需大樣本的前瞻性研究來(lái)探究超杓型血壓對(duì)一般人群的影響。此外，目前大多數(shù)關(guān)于血壓晝夜模式與HMOD關(guān)聯(lián)的研究未能找到一致的結(jié)果來(lái)支持超杓型血壓會(huì)對(duì)心臟結(jié)構(gòu)及功能、血管、腎臟等產(chǎn)生不利影響。但就主要不良事件而言，現(xiàn)有的數(shù)據(jù)表明夜間血壓的劇烈下降可能導(dǎo)致大腦低灌流，從而導(dǎo)致腦血管意外事件的發(fā)生，但這種機(jī)制不適用于年輕、無(wú)并發(fā)癥的高血壓患者。另外70歲以上的超杓型血壓患者應(yīng)受到臨床醫(yī)生的關(guān)注，因?yàn)槌夹脱獕汉苡锌赡茉黾覥VE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)?？傊?，應(yīng)對(duì)超杓型血壓進(jìn)行深入研究，探討其相關(guān)機(jī)制，進(jìn)一步探索糾正異常血壓晝夜模式的臨床意義，從而為異常血壓晝夜模式的防治提供更多證據(jù)。

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