彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤自體造血干細(xì)胞移植術(shù)后中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

[摘要]"自體造血干細(xì)胞移植是治療中高危、高危及復(fù)發(fā)/難治性彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者的有效方式，但仍有少部分患者在自體造血干細(xì)胞移植后復(fù)發(fā)。本文回顧性分析1例彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者在自體造血干細(xì)胞移植術(shù)后中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)的臨床資料，并結(jié)合文獻(xiàn)加以復(fù)習(xí)，探討彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤繼發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)侵犯的診斷、預(yù)防和治療，以提高對本病并發(fā)癥的認(rèn)識。

[關(guān)鍵詞]"彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤；并發(fā)癥；中樞神經(jīng)系統(tǒng)；復(fù)發(fā)；預(yù)防；治療

[中圖分類號]"R746.2""""""[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.15.034

彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（diffuse"large"B"cell"lymphoma，DLBCL）是非霍奇金淋巴瘤（non-"Hodgkin"lymphom，NHL）中最常見的病理亞型，占所有NHL的30%～40%。DLBCL具有高度異質(zhì)性，不同亞型具有不同的臨床特征、遺傳學(xué)改變及治療反應(yīng)[1]。自體造血干細(xì)胞移植（autologous"hematopoietic"stem"cell"transplantation，AHSCT）是治療中高危、高危及復(fù)發(fā)/難治性DLBCL患者的有效方式，但仍有少部分患者在AHSCT后復(fù)發(fā)[2]?，F(xiàn)回顧性分析1例DLBCL患者在AHSCT術(shù)后中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central"nervous"system，CNS）復(fù)發(fā)的臨床資料，并進行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)以提高對DLBCL伴CNS復(fù)發(fā)的認(rèn)識。

1""病例資料

患者，女，28歲，2022年4月18日因“DLBCLnbsp;AHSCT術(shù)后5個月，口角歪斜、吐詞欠清晰伴右上肢無力半天”入住湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬人民醫(yī)院血液科治療。2021年5月7日患者因“經(jīng)量增多2個月，陰道出血6d，加重2d”至湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬人民醫(yī)院婦科住院。子宮彩超提示：子宮壁占位病變，完善相關(guān)檢查后于2021年5月12日行經(jīng)腹子宮病損切除術(shù)。術(shù)后病理結(jié)果提示：子宮前后壁病損，平滑肌組織中見大量淋巴組織增生，細(xì)胞中等偏大，異型性明顯，伴壞死；病理組織免疫組織化學(xué)染色結(jié)果顯示：caldsmon（–），SMA（–），CD10（–），ALK（–），LCA（+），MELAN-A（–），ER（–），VIM（+），PCK（–），Ki-67（60%+），p53（–），p16（–），CD3（灶狀+），CD20（+），CD5（+），CD21（–），CD23（–），CD79a（+），PAX-5（+），BCL-2（部分+），BCL-6（灶狀+），MUM-1（部分+），CD43（+），CyclinD1（–），TDT（–），CD34（–），PD-1（–），CD30（–），S100（–），CD99（–）、CD35（–），CD56（–），SYN（–），CgA（–），EBER（–）。結(jié)合形態(tài)及免疫組織化學(xué)染色標(biāo)記，考慮為DLBCL，非特定類型，非生發(fā)中心亞型。華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院病理切片會診意見：（子宮前后壁病損）DLBCL，非特指，活化細(xì)胞來源。免疫組織化學(xué)染色：CD20（+），CD3（–），CD10（–），BCL-6（+），MUM1（+），BCL-2（+），C-myc（30%+），CD19（+），CD22（+），CD21（–），CD30（–），p53（–），CD200（–），原位雜交檢測EBV：EBER（–）。

患者因淋巴瘤于2021年5月22日轉(zhuǎn)入湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬人民醫(yī)院血液科。血常規(guī)：白細(xì)胞計數(shù)4.71×109/L、血紅蛋白81g/L、血小板計數(shù)107×109/L；骨髓細(xì)胞學(xué)示：增生活躍，淋巴細(xì)胞比例正常，可見形態(tài)異常淋巴細(xì)胞占3.5%，該類細(xì)胞胞體較大，胞漿量偏少，部分可見拖尾，核染色質(zhì)較粗糙，核仁隱約可見，巨核細(xì)胞全片易見：①增生性貧血骨髓象；②此部位可見形態(tài)異常淋巴細(xì)胞3.5%。骨髓流式細(xì)胞學(xué)顯示：在CD45/SSC點圖上設(shè)門分析，淋巴細(xì)胞約占有核細(xì)胞的13.5%，其中異常B淋巴細(xì)胞約占淋巴細(xì)胞的32%，其SSC稍大，主要表達(dá)HLA-DR、CD10、CD19、CD20、CD22、CD38、FMC-7、BCL-2。提示：可見異常B淋巴細(xì)胞，請結(jié)合臨床及其他檢查結(jié)果綜合判斷。PET-CT檢測報告：①甲狀腺左側(cè)葉低密度結(jié)節(jié)代謝異常增高，右側(cè)乳腺外上限代謝局灶性異常增高，前上縱隔稍高密度結(jié)節(jié)代謝異常增高，脾臟增大代謝散在增高，雙腎增大并多發(fā)結(jié)節(jié)代謝異常增高，左側(cè)小腸代謝局限增高，盆腔多發(fā)結(jié)節(jié)及腫塊代謝異常增高，全身多處骨骼代謝異常。上述考慮淋巴瘤浸潤可能性大，建議治療后定期復(fù)查。②左側(cè)口咽側(cè)壁代謝局限增高，雙側(cè)頸部少許淋巴結(jié)代謝不同程度增高，建議定期復(fù)查。③全身其余探測部位未見明顯淋巴瘤浸潤征象。④左肺下葉胸膜下良性病變可能性大。⑤子宮局部切除術(shù)后改變；腹盆部皮下術(shù)后改變可能性大。根據(jù)臨床表現(xiàn)、病理學(xué)和輔助檢查結(jié)果示：DLBCL（Ⅳ期，B組），年齡調(diào)整的國際預(yù)后指數(shù)為3，高危組診斷明確。

患者體表面積1.6m2，行R-CHOP方案（R：利妥昔單抗600mg，入院時；C：環(huán)磷酰胺1200mg，第1天；H：多柔比星60mg，第1天；O：長春地辛4mg，第1天；P：地塞米松15mg，第1～5天?；颊咭蚪?jīng)濟困難，同時為減輕心臟和消化道等方面的副作用，該方案在標(biāo)準(zhǔn)劑量的基礎(chǔ)上稍作調(diào)整，且糖皮質(zhì)激素減量并用地塞米松替代）化療6個周期，化療期間腰穿鞘注化療藥物（阿糖胞苷50mg+地塞米松5mg）4次，在全身化療4、6個療程后分別復(fù)查淺表淋巴結(jié)、肝膽脾和腹膜后淋巴結(jié)彩超無異常，PET-CT前述病變轉(zhuǎn)陰且無新發(fā)病變，骨髓細(xì)胞學(xué)示：骨髓增生明顯活躍，未見異常淋巴細(xì)胞。骨髓微小殘留?。罕敬慰贵w檢測范圍內(nèi)，未見免疫分型明顯異常的細(xì)胞（殘留瘤細(xì)胞lt;10-4）?？紤]到患者為年輕女性、高危組，有AHSCT適應(yīng)證，2021年11月11日行依托泊苷（400mg，第1～4天）加粒細(xì)胞集落刺激因子[10μg（kg·d）]動員自體外周血干細(xì)胞。于2021年11月26日、27日共采集干細(xì)胞懸液414ml，單個核細(xì)胞計數(shù)11.77×108/kg和CD34+細(xì)胞計數(shù)13.33×106/kg，外周血干細(xì)胞采集后與CryoSure-DEX40冷凍保護劑按4∶1體積比分裝后凍存于-80℃冰箱備用。

2021年12月25日給予SEAC方案（S：司莫司汀450mg，第6天；E：依托泊苷160mg，每12小時給藥1次，移植前2～5d；A：阿糖胞苷170mg，每12小時給藥1次，移植前2～5d；C：環(huán)磷酰胺1700mg，移植前2～5d）預(yù)處理，預(yù)處理結(jié)束后即刻輸注上述凍存的干細(xì)胞懸液，輸注過程順利，患者未訴特殊不適。移植后第7天，患者植入中性粒細(xì)胞及血小板；移植后第41天，患者因惡心、嘔吐1周入院，給予抑酸護胃、止吐、促消化、補液及支持對癥等治療，治療期間出現(xiàn)咳嗽、咳痰，胸部CT提示：右肺下葉膨脹不全或感染，建議復(fù)查，給予抗感染治療后病情好轉(zhuǎn)出院。移植后第55天，患者因咳嗽、咳痰10d，左側(cè)頸肩部疼痛3d入院，肺部CT未見明顯感染灶，頸椎和肩關(guān)節(jié)磁共振成像（magnetic"resonance"imaging，MRI）未見異常，考慮呼吸道感染和肩周炎，給予抗細(xì)菌感染和抗病毒與抗真菌治療、止痛、減輕炎癥水腫及支持對癥治療，病情好轉(zhuǎn)后出院。移植后第74天，患者再次因左側(cè)頸肩部疼痛4d入院，入院后復(fù)查頸椎和肩關(guān)節(jié)MRI未見明顯異常，頭顱CT正常，給予改善循環(huán)、減輕神經(jīng)根水腫、抗感染、止痛及支持對癥治療，病情好轉(zhuǎn)后出院。移植后第87天，患者再次因左側(cè)肩背部疼痛、偶有視物模糊入院，因患者視力進行性下降，多學(xué)科會診后建議警惕DLBCL"CNS復(fù)發(fā)，顱腦MRI掃描顱內(nèi)未見明顯異常。眼眶核磁平掃+增強：未見明顯異常。骨髓細(xì)胞學(xué)：增生活躍，未見異常淋巴細(xì)胞。腰椎穿刺術(shù)+鞘注化療藥物（阿糖胞苷50mg+地塞米松5mg）；腦脊液常規(guī)：細(xì)胞總數(shù)54.0×106/L，紅細(xì)胞計數(shù)50.0×106/L；腦脊液生化：糖4.58mmol/L，余未見異常；腦脊液細(xì)胞學(xué)未見異常。腦脊液流式細(xì)胞學(xué)陰性，腦脊液副腫瘤14項抗體：均陰性。腦脊液病原微生物高通量基因測序未發(fā)現(xiàn)細(xì)菌、真菌、病毒、寄生蟲、結(jié)核分枝桿菌、支原體、衣原體、立克次體感染。治療上暫行支持對癥治療。移植后第107天，患者起床后發(fā)現(xiàn)右側(cè)口角歪斜、吐詞欠清晰伴右上肢乏力。入院復(fù)查血常規(guī)：白細(xì)胞計數(shù)3.11×109/L，血紅蛋白145g/L，血小板計數(shù)93×109/L；骨髓細(xì)胞學(xué)未見異常；凝血功能無明顯異常；肝腎功、電解質(zhì)：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶98.0U/L，γ-轉(zhuǎn)肽酶82.0U/L，總膽紅素26.8μmol/L，間接膽紅素22.3μmol/L，肌酸激酶13IU/L，羥丁酸脫氫酶261.0IU/L，乳酸脫氫酶341.0IU/L，余無異常；超敏C反應(yīng)蛋白13.91mg/L；復(fù)查頭顱MRI無異常；再次行腰椎穿刺術(shù)+鞘注化療藥物（阿糖胞苷50mg+地塞米松5mg），腦脊液常規(guī)：細(xì)胞總數(shù)40.0×106/L，紅細(xì)胞計數(shù)35.0×106/L；腦脊液生化和細(xì)胞學(xué)未見異常。腦脊液流式細(xì)胞學(xué)發(fā)現(xiàn)幼稚B淋巴細(xì)胞，免疫表型符合DLBCL，考慮DLBCL"CNS復(fù)發(fā)，給予美羅華聯(lián)合大劑量甲氨蝶呤（1.6g，第1天）和阿糖胞苷（2.0g，每12小時給藥1次，第2～3天）方案治療，在大劑量甲氨蝶呤應(yīng)用24h后給予注射用亞葉酸鈣15mg/m2，每6小時給藥1次，連續(xù)3d解救治療，同時予生理鹽水500ml和亞葉酸鈣注射液100mg漱口，4次/d，預(yù)防口腔黏膜潰瘍，治療過程中給予充足的水化、堿化及支持對癥治療，患者接受3個療程的聯(lián)合治療后神經(jīng)精神癥狀緩解，復(fù)查腦脊液細(xì)胞學(xué)和流式細(xì)胞學(xué)陰性，目前患者一般情況良好，處于持續(xù)隨訪中。

2""討論

DLBCL是成人侵襲性淋巴瘤中最常見的一種類型，約5%的患者可發(fā)生CNS侵犯，在某些腎上腺/腎臟受累的高?；颊呷巳褐蠧NS復(fù)發(fā)率可高達(dá)40%[3-4]。與原發(fā)性CNS淋巴瘤不同，繼發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤（secondary"central"nervous"system"lymphoma，SCNSL）腫瘤細(xì)胞可通過血行途徑、直接從鄰近器官浸潤或通過神經(jīng)血管軸播散到達(dá)CNS，進而影響腦實質(zhì)、腦膜、腦脊液和眼睛，可在DLBCL診斷時即合并CNS受累，或在系統(tǒng)性疾病復(fù)發(fā)、進展甚至治療完成后緩解時出現(xiàn)CNS受累[3，5-6]。由于CNS侵犯發(fā)病部位的不同，其主要臨床表現(xiàn)為局灶性功能缺損、精神神經(jīng)癥狀、顱內(nèi)壓升高和癲癇發(fā)作等[3，5]。對SCNSL的診斷主要基于CNS受累臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查、腦脊液細(xì)胞學(xué)和流式細(xì)胞學(xué)檢查及組織病理學(xué)。對玻璃體受累的患者，診斷還需癥狀結(jié)合相應(yīng)的眼科檢查結(jié)果[7-8]。診斷CNS淋巴瘤需要滿足以下至少1條：①組織學(xué)上確診為CNS受累；②神經(jīng)影像學(xué)發(fā)現(xiàn)CNS受累且與淋巴瘤有關(guān)，并具有相應(yīng)的臨床表現(xiàn)，且不符合其他臨床診斷；""③腦脊液細(xì)胞學(xué)陽性和/或流式細(xì)胞術(shù)檢測到淋巴瘤細(xì)胞[9]。由于病理學(xué)檢查的有創(chuàng)性，腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查特異性較低及早期影像學(xué)表現(xiàn)不典型，因此DLBCL繼發(fā)CNS侵犯早期易誤診和漏診。近年來ctDNA或二代基因測序技術(shù)在CNS淋巴瘤中的應(yīng)用或可為早期發(fā)現(xiàn)淋巴瘤CNS侵犯提供診斷的新方向[10]。本例患者在AHSCT后出現(xiàn)視力模糊、視力下降，最后出現(xiàn)口角歪斜、吐詞欠清伴右上肢乏力等癥狀，多次頭顱MRI未發(fā)現(xiàn)明顯異常，腦脊液細(xì)胞學(xué)多次查找淋巴瘤細(xì)胞陰性，第1次腦脊液流式細(xì)胞學(xué)陰性，第2次復(fù)查時才發(fā)現(xiàn)幼稚B淋巴細(xì)胞，在排除其他能引起CNS癥狀的相關(guān)疾病和因素后考慮CNS侵犯?；颊咴诔霈F(xiàn)CNS癥狀前，反復(fù)出現(xiàn)左側(cè)肩背部疼痛，行相關(guān)檢查并未發(fā)現(xiàn)局部病變，推測可能是CNS侵犯引起的早期癥狀，值得臨床關(guān)注。

DLBCL繼發(fā)CNS侵犯后預(yù)后較差，自然病程中位生存期只有數(shù)月左右，因此其管理策略包括識別CNS復(fù)發(fā)的高?；颊?，并將能穿透CNS的治療藥物納入一線治療作為預(yù)防措施。中樞神經(jīng)系統(tǒng)國際預(yù)后指數(shù)（central"nervous"system-international"prognostic"index，CNS-IPI）是在利妥昔單抗時代經(jīng)過驗證的最有效的預(yù)后模型，其由標(biāo)準(zhǔn)的5個IPI因素（年齡gt;60歲、乳酸脫氫酶升高、ECOG評分≥2分、結(jié)外受累部位gt;1處、疾病分期為Ⅲ/Ⅳ期）及腎臟或腎上腺受累組成，共6個危險因素。對符合0～1、2～3、4～6項者分別定義為低危、中危、高?；颊撸?年CNS復(fù)發(fā)率分別為0.6%、3.4%和10.2%[11]。CNS復(fù)發(fā)風(fēng)險還包括其他臨床因素和生物學(xué)指標(biāo)，如骨髓、子宮、睪丸、乳房、眼眶和硬膜外等特殊部位受累，結(jié)外累及2個部位以上和高級別B細(xì)胞淋巴瘤合并MYC及BCL-2和/或BCL-6重排、MYC和BCL-2雙表達(dá)、活化B細(xì)胞亞型DLBCL、MCD亞型DLBCL和CD5+DLBCL具有較高的CNS復(fù)發(fā)風(fēng)險，應(yīng)給予CNS復(fù)發(fā)預(yù)防。雖然CNS-IPI有助于比較研究和評估生物標(biāo)志物的獨立相關(guān)性，但其不能囊括所有高?；颊?，且特異性低。Klanova等[12]在此基礎(chǔ)上進行改進，將細(xì)胞起源與“CNS-IPI”模型結(jié)合，提出“CNS-IPI-Ｃ”模型：CNS-IPI高危層為1分，活化B細(xì)胞來源或未分類的細(xì)胞起源為1分，0、1、2分者分別屬于低危、中危、高危層，其2年CNS復(fù)發(fā)率分別為0.5%、4.45%和15.2%。

對具有CNS復(fù)發(fā)風(fēng)險的患者目前美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南推薦的預(yù)防策略為鞘內(nèi)化療或全身性給予具有CNS滲透性的藥物，即在治療期間予鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤和阿糖胞苷4～8次，或系統(tǒng)性應(yīng)用大劑量甲氨蝶呤和/或阿糖胞苷和玻璃體內(nèi)注射甲氨蝶呤（玻璃體內(nèi)復(fù)發(fā)者），但鞘內(nèi)注射化療藥物預(yù)防CNS復(fù)發(fā)的療效存在爭議，原因可能是DLBCL患者CNS侵犯部位主要位于腦實質(zhì)，進入蛛網(wǎng)膜下腔的化療藥物向腦實質(zhì)的穿透力較弱，在DLBCL中樞預(yù)防的價值有限[13]?？紤]到實質(zhì)的高受累率，成功的預(yù)防策略應(yīng)是加入能深入穿透所有CNS腔室的藥物，因此在治療方案中加入可通過血腦脊液屏障的藥物（如大劑量甲氨蝶呤和阿糖胞苷）是一種相對統(tǒng)一的方法，但在老年、肝腎功能不全患者中使用受限。對發(fā)生CNS侵犯且經(jīng)全身系統(tǒng)性治療后效果不佳的DLBCL患者可給予大劑量化療聯(lián)合AHSCT，而全腦放射治療主要作為輔助[13]。對甲氨蝶呤或阿糖胞苷耐藥或鞏固治療后６個月出現(xiàn)復(fù)發(fā)的SCNSL患者可能不適合采用大劑量挽救策略，可考慮進行臨床試驗或姑息治療[14]。本例患者在AHSCT鞏固治療后6個月出現(xiàn)CNS復(fù)發(fā)，決定其最終的預(yù)后轉(zhuǎn)歸不佳。近年來，嵌合抗原受體T細(xì)胞治療（chimeric"antigen"receptor"T"cell"immunoltherapy，CAR-T）等細(xì)胞免疫治療、BTK抑制劑、來那度胺和PDL1/2抑制劑等藥物逐漸被嘗試應(yīng)用于CNS淋巴瘤的治療，或可成為重要的臨床治療研究方向[15-17]。

總之，CNS侵犯是DLBCL患者一種嚴(yán)重并發(fā)癥，總體預(yù)后較差。其診斷主要基于臨床表現(xiàn)、影像學(xué)、病理學(xué)、腦脊液細(xì)胞學(xué)和腦脊液流式細(xì)胞學(xué)等綜合判斷。在高危因素患者的判斷方面主要結(jié)合CNS-IPI、臨床指標(biāo)和分子生物學(xué)等因素的綜合評估。腰穿鞘注化療藥物預(yù)防CNS淋巴瘤的療效目前存在爭議，對CNS淋巴瘤主流的預(yù)防和治療策略是基于大劑量甲氨蝶呤和阿糖胞苷的全身系統(tǒng)治療。免疫調(diào)節(jié)性藥物、BTK抑制劑、靶向治療藥物及CAR-T等新型藥物或治療方法也具有較好的前景。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2023–10–09）

（修回日期：2024–03–26）