MLH1和PMS2在胃癌組織中的缺失水平及價(jià)值分析

[摘要]"目的"探討胃癌患者組織中錯(cuò)配修復(fù)（mismatch"repair，MMR）蛋白MLH1、PMS2的缺失及表達(dá)水平，并分析高缺失者與患者臨床特征的相關(guān)性。方法"選取2014年5月至2022年3月青海省人民醫(yī)院收治的275例胃癌患者為研究對(duì)象，回顧性收集患者M(jìn)MR蛋白的表達(dá)資料，并結(jié)合臨床特征進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。結(jié)果"在275例患者中，MLH1的缺失率為8.36%（23/275），PMS2的缺失率為18.18%（50/275），MLH1和PMS2的共同缺失率為7.27%（20/275）。MLH1的缺失率與PMS2的缺失率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。PMS2的缺失率與MLH1和PMS2的共同缺失率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。MLH1的缺失與胃癌患者的年齡、分化程度、Ki67指數(shù)、神經(jīng)侵犯和Her-2狀態(tài)有關(guān)（Plt;0.05）；PMS2的缺失與胃癌患者的年齡、腫瘤部位和Ki67指數(shù)有關(guān)（Plt;0.05）；MLH1和PMS2共同缺失與胃癌患者的年齡、腫瘤部位、腫瘤直徑、分化程度、神經(jīng)侵犯、Ki67指數(shù)和Her-2狀態(tài)有關(guān)（Plt;0.05）。MLH1和PMS2在胃癌中表達(dá)呈正相關(guān)（r=0.539，Plt;0.001）。結(jié)論"MLH1的缺失與胃癌患者較多的臨床病理特征相關(guān)，MLH1、PMS2在胃癌中表達(dá)呈正相關(guān)。

[關(guān)鍵詞]"胃癌；錯(cuò)配修復(fù)蛋白；MLH1；PMS2；臨床特征

[中圖分類(lèi)號(hào)]"R735""""""[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]"A""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.15.005

Deletion"level"and"value"analysis"of"MLH1"and"PMS2"in"gastric"cancer"tissues

TAO"Fei

Department"of"Surgical"Oncology，"Qinghai"Provincial"People’s"Hospital，"Xining"810007，"Qinghai，"China

[Abstract]"Objective"To"investigate"deletion"and"expression"levels"of"mismatch"repair"（MMR）"proteins"MLH1"and"PMS2"in"gastric"cancer"patients，"and"analyze"correlation"between"high"deletion"and"clinical"features"of"patients."Methods"A"total"of"275"patients"with"gastric"cancer"treated"in"Qinghai"Provincial"People’s"Hospital"from"May"2014"to"March"2022"were"selected"as"research"subjects."Expression"data"of"MMR"protein"were"collected"retrospectively，"and"statistical"analysis"was"made"based"on"clinical"characteristics."Results"In"275"cases，"deletion"rate"of"MLH1"was"8.36%"（23/275），"deletion"rate"of"PMS2"was"18.18%"（50/275），"and"deletion"rate"of"both"MLH1"and"PMS2"was"7.27%"（20/275）."There"was"significant"difference"in"deletion"rate"of"MLH1"and"PMS2"（Plt;0.05）."There"was"significant"difference"in"deletion"rate"of"PMS2"and"both"MLH1"and"PMS2"（Plt;0.05）."Deletion"of"MLH1"was"associated"with"age，"differentiation"degree，"Ki67"index，"nerve"invasion"and"Her-2"status"of"gastric"cancer"patients"（Plt;0.05）."Deletion"of"PMS2"was"associated"with"age，"tumor"location"and"Ki67"index"of"patients"with"gastric"cancer"（Plt;0.05）."Simultaneous"deletion"of"MLH1"and"PMS2"was"associated"with"age，"tumor"location，"tumor"diameter，"differentiation"degree，"neural"invasion，"Ki67"index"and"Her-2"status"of"gastric"cancer"patients"（Plt;0.05）."Expression"of"MLH1"and"PMS2"in"gastric"cancer"was"positively"correlated"（r=0.539，"Plt;0.001）."Conclusion"Deletion"of"MLH1"is"associated"with"more"clinical"pathological"characteristics"in"patients"with"gastric"cancer，"and"expression"of"MLH1"and"PMS2"is"positively"correlated"in"gastric"cancer.

[Key"words]"Gastric"cancer;"Mismatch"repair"protein;"MLH1;"PMS2;"Clinical"feature

胃癌是全球癌癥相關(guān)死亡的主要原因之一，根據(jù)癌癥統(tǒng)計(jì)中心2020年發(fā)布的數(shù)據(jù)，全球每年有108.9萬(wàn)胃癌新發(fā)病例和76.9萬(wàn)胃癌相關(guān)死亡病例，中國(guó)占全球每年胃癌病例的44%[1-2]。胃癌具有多種易感條件和病因，臨床上常根據(jù)組織形態(tài)學(xué)特征對(duì)胃癌進(jìn)行分類(lèi)，最常用的兩種分型是Lauren分型和世界衛(wèi)生組織分型，但不足以反映胃癌的分子表型。癌癥基因組圖譜已確定4種胃癌分子亞型：EB病毒感染型、微衛(wèi)星不穩(wěn)定型（microsatellite"instability，MSI）、染色體不穩(wěn)定型、基因組穩(wěn)定型[3]。MSI是指DNA復(fù)制過(guò)程中由于插入或刪除突變導(dǎo)致的MS序列長(zhǎng)度或堿基組成發(fā)生變化，這種變化與錯(cuò)配修復(fù)（mismatch"repair，MMR）功能密切相關(guān)。MMR基因經(jīng)轉(zhuǎn)錄翻譯后可表達(dá)相應(yīng)的MMR蛋白MLH1、MSH2、MSH3、MSH6和PMS2，人類(lèi)MMR系統(tǒng)在正常情況下，異源二聚體Mut-S（MSH2-MSH6）或Mut-Sb（MSH2-MSH3）在DNA復(fù)制過(guò)程中首先識(shí)別并結(jié)合錯(cuò)配位點(diǎn)，同時(shí)招募異源二聚體Mut-L（MLH1-PMS2）啟動(dòng)修復(fù)過(guò)程[4]。MMR表達(dá)無(wú)缺失時(shí)細(xì)胞錯(cuò)配修復(fù)功能正常（proficiency"of"MMR，pMMR），即低頻微衛(wèi)星不穩(wěn)定或微衛(wèi)星穩(wěn)定（microsatellite"instability-low/microsatellite"stability，MSI-L/MSS）狀態(tài)；如果任一種MMR蛋白表達(dá)缺失可造成細(xì)胞的錯(cuò)配修復(fù)功能缺陷（deficiency"of"MMR，dMMR），即高頻微衛(wèi)星不穩(wěn)定（microsatellite"instability-high，MSI-H）狀態(tài)。MSI-H是胃癌的一個(gè)主要分子亞型，由于其與程序性死亡受體-1（programmed"cell"death"protein"1，PD-1）/程序性死亡配體-1（programmed"cell"death"ligand"1，PD-L1）的高表達(dá)相關(guān)而被廣泛認(rèn)為是免疫治療的預(yù)測(cè)因素，美國(guó)藥品食品監(jiān)督管理局已批準(zhǔn)帕博利珠單抗用于治療不可切除或轉(zhuǎn)移性MSI-H/dMMR型的實(shí)體瘤患者，故MSI分型在惡性腫瘤的診斷和治療中發(fā)揮重要作用，胃癌是其中之一[5]。MSH3在人類(lèi)中很罕見(jiàn)，dMMR通常是由其他4種MMR蛋白中的一種或多種缺失引起，約90%的病例與MLH1或PMS2缺失有關(guān)[6]。因此，MLH1、PMS2的表達(dá)缺失對(duì)胃癌的發(fā)展與診療十分重要，但目前關(guān)于兩者與胃癌的相關(guān)性研究較少。本研究通過(guò)回顧性收集MMR在胃癌中的表達(dá)情況，分析MLH1、PMS2在胃癌中的缺失情況，并探討兩者與胃癌臨床病理特征之間的相關(guān)性，為胃癌的臨床診療提供參考。

1nbsp;"資料與方法

1.1""一般資料

收集2014年5月至2022年3月青海省人民醫(yī)院收治的275例胃癌患者作為研究對(duì)象，所有患者術(shù)后均行原位熒光雜交技術(shù)檢測(cè)?；仡櫺约{入MMR蛋白MLH1、MSH2、MSH6和PMS2表達(dá)資料及相應(yīng)臨床資料，包括性別、年齡、民族、腫瘤直徑、腫瘤部位、分化程度、浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、分期、脈管侵犯、神經(jīng)侵犯、Ki67指數(shù)和Her-2狀態(tài)等。其中男208例，女67例；lt;60歲147例，≥60歲128例；漢族164例，少數(shù)民族111例；腫瘤位于賁門(mén)89例，位于胃體52例，位于幽門(mén)134例；腫瘤直徑lt;5cm"186例，≥5cm"89例；高中分化者124例，低分化者151例；侵犯肌層者185例；未發(fā)生區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者100例，發(fā)生區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者175例；脈管侵犯陰性者169例，脈管侵犯陽(yáng)性者106例；神經(jīng)侵犯陰性者191例，神經(jīng)侵犯陽(yáng)性者84例；Ki67指數(shù)lt;50%者110例，≥50%者165例；Her-2陰性者252例，陽(yáng)性者23例；根據(jù)中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)指南分期：Ⅰ期患者64例，Ⅱ期患者64例，Ⅲ期患者142例，Ⅳ期患者5例。本研究已通過(guò)青海省人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理審批號(hào)：2021-124）。

1.2""納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲；②符合《胃癌診療指南（2022年版）》[7]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，且均行術(shù)后病檢明確診斷為原發(fā)性胃癌，具有完整的臨床資料；③未合并其他惡性腫瘤及重大基礎(chǔ)疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：①不符合納入標(biāo)準(zhǔn)者；②間質(zhì)來(lái)源的胃惡性腫瘤；③胃良性腫瘤；④接受放化療、生物治療或曾應(yīng)用免疫抑制或免疫調(diào)節(jié)藥物的患者。

1.3""統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS"27.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（百分率）[n（%）]表示，比較采用χ2檢驗(yàn)；相關(guān)性分析采用Spearman秩相關(guān)分析。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2""結(jié)果

2.1""MMR蛋白在胃癌患者中的缺失情況

在275例胃癌患者中，dMMR者56例（20.36%），pMMR者219例（79.64%）；MLH1單一缺失2例（0.73%），MSH2單一缺失2例（0.73%），MSH6單一缺失1例（0.36%），PMS2單一缺失30例（10.91%）；MLH1共缺失23例（8.36%），MSH2共缺失7例（2.55%），MSH6共缺失1例（0.36%），PMS2共缺失50例（18.18%），MLH1和PMS2共同缺失共20例（7.27%）。MLH1的缺失率與PMS2的缺失率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），見(jiàn)表1。PMS2的缺失率與MLH1和PMS2的共同缺失率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），見(jiàn)表2。MLH1的缺失率與MLH1和PMS2的共同缺失率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），見(jiàn)表3。

2.2""MLH1、PMS2與胃癌患者臨床病理特征的關(guān)系

MLH1的缺失與胃癌患者的年齡、分化程度、Ki67指數(shù)、神經(jīng)侵犯和Her-2狀態(tài)有關(guān)（Plt;0.05），與性別、民族、腫瘤直徑、腫瘤部位、浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、分期和脈管侵犯無(wú)關(guān)（Pgt;0.05）；PMS2的缺失與胃癌患者的年齡、腫瘤部位和Ki67指數(shù)有關(guān)（Plt;0.05），與性別、民族、腫瘤直徑、分化程度、浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、分期、脈管侵犯、神經(jīng)侵犯和Her-2狀態(tài)無(wú)關(guān)（Pgt;0.05）；MLH1和PMS2共同缺失與胃癌患者的年齡、腫瘤部位、腫瘤直徑、分化程度、神經(jīng)侵犯、Ki67指數(shù)和Her-2狀態(tài)有關(guān)（Plt;0.05），與性別、民族、浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、分期和脈管侵犯無(wú)關(guān)（Pgt;0.05），見(jiàn)表4。

2.3""MLH1和PMS2在胃癌患者中表達(dá)的相關(guān)性

在275例胃癌患者中，MLH1和PMS2共同缺失者20例（7.27%），均未缺失者222例（80.73%），MLH1缺失但PMS2未缺失者3例（1.09%），PMS2缺失但MLH1未缺失者30例（10.91%）。根據(jù)Spearman相關(guān)性分析，MLH1和PMS2在胃癌患者中表達(dá)呈正相關(guān)（r=0.539，Plt;0.001）。

3""討論

胃癌是一種高度異質(zhì)性的疾病，其發(fā)病率和死亡率分別居世界第5位和第4位，盡管手術(shù)、化療和放療被廣泛應(yīng)用，但部分患者的治療效果仍然有限[8]。近年來(lái)隨著免疫檢查點(diǎn)抑制劑（如PD-1/"PD-L1）的應(yīng)用，免疫治療在胃癌診療中初見(jiàn)曙光[9]。dMMR/MSI-H型腫瘤具有高移碼突變和新抗原負(fù)荷的特點(diǎn)，有利于免疫識(shí)別和免疫細(xì)胞浸潤(rùn)，這些浸潤(rùn)性免疫細(xì)胞通常因腫瘤微環(huán)境中檢查點(diǎn)蛋白的上調(diào)而衰竭，由于dMMR/MSI-H型腫瘤的突變數(shù)量可能超過(guò)平均值的兩個(gè)數(shù)量級(jí)，故其對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的反應(yīng)十分明顯，因此dMMR/MSI-H型實(shí)體瘤可從免疫治療中獲得益處[10-11]。目前抗PD-1/"PD-L1藥物對(duì)包括胃癌在內(nèi)的各種dMMR/MSI-H型腫瘤均表現(xiàn)出顯著的療效。Le等[12]通過(guò)臨床試驗(yàn)證明dMMR/MSI-H型胃癌患者從抗PD-1/PD-L1治療中獲益良多，且證實(shí)dMMR/MSI-H是抗PD-1/PD-L1治療應(yīng)答的有效生物標(biāo)志物。一項(xiàng)探索性分析顯示，與一線化療相比，帕博利珠單抗可提高dMMR/MSI-H型胃癌患者的總生存率[13]。因此，MSI的狀態(tài)及MMR蛋白的缺失與否是胃癌臨床診療過(guò)程中的重要因素[5]。

本研究發(fā)現(xiàn)275例胃癌患者中56例出現(xiàn)dMMR/MSI-H，其中53例（94.64%）與MLH1和/或PMS2的缺失有關(guān)，與相關(guān)研究結(jié)果一致[14]。由于MLH1-PMS2是功能性異源二聚體，因此在多數(shù)情況下，MLH1和/或PMS2的表達(dá)缺失是最普遍的模式[15]。在MLH1發(fā)生缺失的癌癥病例中，MLH1啟動(dòng)子超甲基化是導(dǎo)致其缺失的最常見(jiàn)原因，但偶爾也可能是種系突變所致[16]。MLH1缺失所致的功能缺陷可導(dǎo)致PMS2降解，而PMS2缺失所致的功能缺陷則不會(huì)導(dǎo)致MLH1降解，故MLH1和PMS2共同缺失通常表明MLH1發(fā)生改變，而PMS2的單獨(dú)缺失通常表明PMS2存在潛在的種系缺陷，但也有學(xué)者認(rèn)為MLH1種系突變導(dǎo)致的Lynch綜合征可能是PMS2單獨(dú)缺失的很大一部分的基礎(chǔ)[17-18]。本研究中MLH1缺失者23例，其中20例為MLH1和PMS2共同缺失，其余3例中2例為MLH1單獨(dú)缺失，1例為MLH1和MSH2共同缺失；PMS2缺失者50例，其中20例為MLH1和PMS2共同缺失，剩余30例為PMS2單獨(dú)缺失。相較于PMS2的缺失，MLH1的缺失、MLH1和PMS2的共同缺失與胃癌患者臨床病理特征相關(guān)更顯著，且MLH1的缺失率與MLH1和PMS2共同缺失率相近，但PMS2的缺失率與MLH1和PMS2共同缺失率相差較大，故猜測(cè)在胃癌中MLH1和PMS2的共同缺失是由MLH1缺失導(dǎo)致，MLH1缺失或MLH1導(dǎo)致的MLH1和PMS2共同缺失與胃癌進(jìn)展的相關(guān)性較大，PMS2的單獨(dú)缺失相較于前者與胃癌進(jìn)展的相關(guān)性較小。因此，MLH1可能是胃癌中驅(qū)動(dòng)MSI的主要機(jī)制，也可能是dMMR/MSI-H型胃癌患者病情進(jìn)展的主要原因。有研究發(fā)現(xiàn)，低甲基化藥物可重新激活啟動(dòng)子被甲基化沉默的MLH1基因，那么低甲基化藥物是否能為dMMR/MSI-H型胃癌的治療提供新方法和新支持將是一個(gè)有待研究的問(wèn)題[6]。

綜上所述，MLH1、PMS2的缺失是導(dǎo)致dMMR/MSI-H型胃癌的主要原因，且MLH1相較于PMS2，其缺失對(duì)胃癌的進(jìn)展更為重要。但本次研究數(shù)據(jù)來(lái)自單中心樣本，存在一定局限性，需進(jìn)一步基于多中心、更大的樣本層面進(jìn)行研究。

利益沖突：作者聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2023–08–31）

（修回日期：2024–03–27）

《中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生》雜志誠(chéng)聘審稿專(zhuān)家的啟事

《中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生》雜志是由國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)主管、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院主辦的國(guó)家級(jí)醫(yī)療衛(wèi)生專(zhuān)業(yè)學(xué)術(shù)期刊，國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)行。為進(jìn)一步提升雜志質(zhì)量，本刊決定邀請(qǐng)相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜覔?dān)任本刊審稿人。真誠(chéng)地希望各位專(zhuān)家在百忙之中抽出時(shí)間登陸《中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生》網(wǎng)站：www.zgxdys.ac.cn，并通過(guò)主頁(yè)左側(cè)工具欄“作者投稿”板塊進(jìn)行注冊(cè)，然后選擇“申請(qǐng)審稿人”選項(xiàng)，并在銀行卡信息欄填寫(xiě)您的銀行卡號(hào)（建行卡號(hào)最佳）、開(kāi)戶(hù)行名稱(chēng)、行號(hào)、卡主姓名，以及身份證號(hào)。編輯部會(huì)在每年年底結(jié)算審稿費(fèi)，通過(guò)銀行轉(zhuǎn)賬到您的銀行卡中。

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