研究者發(fā)起的臨床研究質(zhì)量管理體系建設(shè)

摘 要 我國研究者發(fā)起的臨床研究（investigator-initiated trial， IIT）數(shù)量持續(xù)增加，同時其研究質(zhì)量問題也逐漸凸顯。如何建設(shè)和優(yōu)化醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)IIT質(zhì)量管理體系，提升研究質(zhì)量，成為醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)管理者關(guān)注的焦點之一。本文梳理國際/我國質(zhì)量管理標準，結(jié)合IIT質(zhì)量管理實踐，提出應(yīng)將質(zhì)量管理的基本原則、要求和方法應(yīng)用于醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)IIT質(zhì)量管理體系建設(shè)。醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)管理者須根據(jù)IIT的特點建設(shè)與IIT相適宜的質(zhì)量管理體系，以保障受試者的權(quán)益和安全，確保研究數(shù)據(jù)的真實性和可靠性。

關(guān)鍵詞 研究者發(fā)起的臨床研究 質(zhì)量管理體系 質(zhì)量管理標準

中圖分類號：R197； R951 文獻標志碼：C 文章編號：1006-1533（2024）05-0009-05

引用本文 張卿， 高源， 黃軼剛， 等. 研究者發(fā)起的臨床研究質(zhì)量管理體系建設(shè)[J]. 上海醫(yī)藥， 2024， 45（5）： 9-13； 76.

基金項目：上海市衛(wèi)生健康委員會衛(wèi)生健康政策研究課題（2023HP40）；上海申康醫(yī)院發(fā)展中心“臨床三年行動計劃”項目（SHDC2022CRS048、SHDC2023CRS030）；上海申康醫(yī)院發(fā)展中心管理研究項目（2023SKMR-30）；上海市科學(xué)技術(shù)委員會“科技創(chuàng)新行動計劃”軟科學(xué)研究項目（23692113100）

The construction of quality management system for investigator-initiated trials

ZHANG Qing1， GAO Yuan1， HUANG Yigang2， ZHANG Changqing2， ZHANG Li1

（1. Clinical Research Center， Tongji Hospital， Tongji University， Shanghai 200065， China； 2. Department of Orthopedics， Shanghai Sixth People’s Hospital， Shanghai Jiao Tong University School of Medicine， Shanghai 200233， China）

ABSTRACT The number of investigator-initiated trial （IIT） has increased continuously in our country and meanwhile the quality of their studies is gradually becoming prominent. How to construct and optimize quality management system （QMS） of IIT and improve IIT quality has become one of the focuses of managers in the medical and health institutions. This article sorts out international and domestic quality management standards including principles， requirements and methods， analyzes the application in the IIT-QMS construction， and proposes applicability， reference significance and specificity of the quality management standards for IIT-QMS construction. These standards would guide medical and health institutions to construct the effective QMS in order to ensure the rights and safety of subjects and the authenticity and reliability of research data.

KEY WORDS investigator-initiated trial； quality management system； quality management standards

近年來，在國家“全面加強臨床醫(yī)學(xué)研究”，鼓勵醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)積極開展臨床研究的政策支持下[1-2]，研究者發(fā)起的臨床研究（investigator-initiated trial， IIT）蓬勃發(fā)展。2021年9月，國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布《醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)開展研究者發(fā)起的臨床研究管理辦法（試行）》[3]，從2021年10月起在北京、上海、廣東、海南先行試點，后又于2022年決定將遼寧、浙江、四川、重慶等8個省、市納入第二批試點范圍。該管理辦法指出，醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)是臨床研究實施的責(zé)任主體，開展臨床研究應(yīng)當遵守有關(guān)法律法規(guī)、部門規(guī)章，以及有關(guān)規(guī)范性文件、技術(shù)準則和倫理規(guī)范的要求，制定切實有效的臨床研究管理實施細則，建立健全保障科學(xué)、規(guī)范、有序開展臨床研究的組織體系、質(zhì)量體系、利益沖突防范機制和研究對象權(quán)益保護機制，加強對臨床研究的核查和全過程管理。換言之，醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)必須探索建立適用于IIT的管理體系[4-6]。

目前，國內(nèi)開展的IIT質(zhì)量參差不齊[7-9]。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院臨床研究中心曾對上海市23家市級醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)開展的132項IIT項目進行了現(xiàn)場核查，發(fā)現(xiàn)的關(guān)鍵性問題包括倫理審查批件問題（51.20%）、知情同意書簽署問題（62.20%）、重大方案違背（44.70%）、關(guān)鍵數(shù)據(jù)不能溯源（54.80%）等[8]，反映出醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)IIT質(zhì)量管理體系（quality management system， QMS）的缺失或當前運行的QMS尚不能有效保障受試者的權(quán)益和安全，以及研究數(shù)據(jù)的真實性、準確性和可靠性，需進一步完善優(yōu)化。本文梳理國際/我國質(zhì)量管理標準的基本原則、要求和方法，借鑒并應(yīng)用于醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)IITQMS建設(shè)，以提升國內(nèi)IIT質(zhì)量管理的能力和水平，確保IIT質(zhì)量。

1 國際/我國質(zhì)量管理標準

國際標準化組織（International Organization for Standardization， ISO）從1987年開始陸續(xù)發(fā)布一系列有關(guān)質(zhì)量管理和質(zhì)量保證的國際標準即ISO9000族標準，并定期對標準進行修訂更新。我國從1992年開始發(fā)布有關(guān)質(zhì)量管理和質(zhì)量保證的GB/T系列國家標準，與ISO9000族標準保持一致[10]。

國際/我國質(zhì)量管理標準包括3個核心標準，即ISO 9000： 2015/ GB/T 19000—2016《質(zhì)量管理體系 基礎(chǔ)和術(shù)語》、ISO 9001： 2015/ GB/T 19001—2016《質(zhì)量管理體系 要求》、ISO 9004： 2018/ GB/T 19004—2020《質(zhì)量管理 組織的質(zhì)量 實現(xiàn)持續(xù)成功指南》，以及10多個支持性標準（圖1）。核心標準中，ISO 9000： 2015/ GB/T 19000—2016詳細描述了質(zhì)量管理的7項原則，即以顧客為關(guān)注焦點、領(lǐng)導(dǎo)的作用、全員積極參與、過程方法、改進、循證決策、關(guān)系管理，是QMS建設(shè)的基礎(chǔ)；ISO 9001： 2015/GB/T 19001—2016給出了基于風(fēng)險的思維和策劃—實施—檢查—采取措施（plan-do-check-act， PDCA）循環(huán)的過程方法，是指導(dǎo)不同機構(gòu)依據(jù)標準建立和實施QMS的基本方法[11]；ISO 9004： 2018/GB/T 19004—2020給出了基本要素自我評價表，機構(gòu)可借此認識自己機構(gòu)QMS的成熟度[12]。10多個支持性標準涉及質(zhì)量計劃、項目質(zhì)量管理、文件管理、培訓(xùn)等，均給出了詳細的指南。

2 質(zhì)量管理標準在醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)IIT-QMS建設(shè)中的應(yīng)用

2.1 明確IIT質(zhì)量管理的目標、資源和過程，建設(shè)IIT-QMS

QMS由實現(xiàn)質(zhì)量目標過程的相互關(guān)聯(lián)和作用的一組要素構(gòu)成，包括為獲得所期望的結(jié)果而確定的所要求的資源和過程[10]。醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)通過PDCA循環(huán)的過程方法建設(shè)IIT-QMS（圖2）：①機構(gòu)負責(zé)人根據(jù)受試者、國家法律法規(guī)、環(huán)境等要求，策劃建立質(zhì)量管理過程，確定為實現(xiàn)期望結(jié)果所需要的資源，并識別和應(yīng)對風(fēng)險；②在領(lǐng)導(dǎo)調(diào)配各方資源的支持下實施所策劃的質(zhì)量管理過程；③對質(zhì)量管理過程及其形成的結(jié)果進行檢查，并報告結(jié)果；④對于影響受試者滿意度和研究質(zhì)量的問題，采取措施進行改進。醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)IIT質(zhì)量管理的目標是保障受試者的權(quán)益和安全，確保IIT數(shù)據(jù)的真實性和可靠性。實現(xiàn)IIT質(zhì)量目標所需要的資源包括人力資源、基礎(chǔ)設(shè)施、資金支持、信息化系統(tǒng)平臺、臨床研究方法學(xué)技術(shù)支撐等，過程則包括立項管理、過程管理、結(jié)項管理[13]。立項管理從項目負責(zé)人提出項目申報開始，臨床研究中心對申報文件進行形式審查，通過后組織學(xué)術(shù)委員會進行科學(xué)性審查、倫理委員會進行倫理審查，最后在醫(yī)學(xué)研究登記備案信息系統(tǒng)完成備案。過程管理包括項目啟動、質(zhì)量控制、變更事項管理、項目暫?；蚪K止管理、數(shù)據(jù)管理、經(jīng)費管理等。結(jié)項管理主要涉及結(jié)題申請和報告、結(jié)題質(zhì)量控制、檔案管理等。

2.2 建設(shè)IIT-QMS時應(yīng)遵循質(zhì)量管理的7項基本原則

2.2.1 始終以受試者為關(guān)注焦點

醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)質(zhì)量管理者在確定IIT質(zhì)量管理目標、策劃和實施質(zhì)量管理、進行質(zhì)量管理決策時，須始終以受試者的需求作為首要關(guān)注焦點，并貫穿IIT全過程。以“受試者為中心”設(shè)計、實施的臨床研究，應(yīng)首先關(guān)注受試者權(quán)益和安全的保護，并優(yōu)先于對科學(xué)和社會獲益的考慮。在臨床研究立項審查中，關(guān)注研究設(shè)計的目的、目標人群、對照、評價指標和方法等要素的選擇是否是從受試者的角度出發(fā)的；在臨床研究實施過程管理中，關(guān)注是否納入了益處-風(fēng)險比最優(yōu)的受試者，招募了真正有需求的受試者，知情同意過程是否友好等；在項目暫?；蚪K止管理中，關(guān)注對已入組受試者造成的影響；在風(fēng)險控制管理中，關(guān)注是否已對新技術(shù)可能引入的對受試者權(quán)益和安全造成損害的額外風(fēng)險，如采用數(shù)字化技術(shù)伴隨的安全性風(fēng)險和個人隱私泄露風(fēng)險采取了必要的措施等。

2.2.2 充分發(fā)揮領(lǐng)導(dǎo)的作用

IIT的最高質(zhì)量管理者通常為醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)負責(zé)人。根據(jù)受試者、國家法律法規(guī)、機構(gòu)的目標和環(huán)境等要求，機構(gòu)負責(zé)人應(yīng)統(tǒng)籌規(guī)劃、科學(xué)設(shè)置IIT質(zhì)量管理組織架構(gòu)（圖3），明確IIT質(zhì)量管理相關(guān)崗位如臨床研究中心主任、主要研究者等的職責(zé)和權(quán)限，建立績效考核激勵機制來充分調(diào)動質(zhì)量管理人員的工作積極性，合理調(diào)配各方資源以支持IIT-QMS的有效運行，并定期對QMS進行審核，實現(xiàn)持續(xù)改進。

2.2.3 激勵全員積極參與IIT質(zhì)量管理

IIT質(zhì)量管理既需要發(fā)揮領(lǐng)導(dǎo)的作用，又依賴全員的參與和投入，包括臨床研究中心配備的質(zhì)量控制員、數(shù)據(jù)管理員等，以及IIT項目組中的研究醫(yī)生、研究護士等。要保障受試者的權(quán)益和安全，確保研究數(shù)據(jù)真實、可靠，需要具備一定專業(yè)能力和工作積極性的人員來實現(xiàn)。醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)應(yīng)通過相關(guān)培訓(xùn)如藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范培訓(xùn)、臨床研究方法學(xué)培訓(xùn)等，不斷提高IIT參與人員的質(zhì)量管理意識和勝任崗位工作的能力，建立相關(guān)專業(yè)發(fā)展規(guī)劃和晉升通道，將承擔或參與IIT項目的數(shù)量、質(zhì)量、受試者滿意度等作為績效考核指標。同時，針對機構(gòu)臨床研究輔助人員（包括數(shù)據(jù)管理、項目管理、質(zhì)量控制等專業(yè)人員）嚴重不足的局面，采取積極措施。2022年11月開始，上海市組織實施了衛(wèi)生專業(yè)技術(shù)人員職稱制度改革[14]，在原有職稱研究類中增設(shè)了臨床研究輔助專業(yè)，為在臨床研究中承擔生物統(tǒng)計、數(shù)據(jù)管理、質(zhì)量控制、醫(yī)學(xué)倫理、轉(zhuǎn)化應(yīng)用等專業(yè)技術(shù)工作的人員打通了職稱晉升通道。該新職稱制度的執(zhí)行不僅在很大程度上穩(wěn)定了臨床研究輔助人員隊伍，而且會吸引更多人才從事臨床研究管理工作。

2.2.4 將基于風(fēng)險的思維貫穿IIT項目全生命周期

基于風(fēng)險的思維是實現(xiàn)IIT-QMS有效性的基礎(chǔ)，醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)實施主動的、前瞻性的風(fēng)險管理能夠最大限度地降低風(fēng)險的不利影響?；陲L(fēng)險的質(zhì)量管理策略包括確定關(guān)鍵流程和關(guān)鍵數(shù)據(jù)，對項目進行風(fēng)險識別，制定監(jiān)查計劃時根據(jù)風(fēng)險級別采用相應(yīng)的監(jiān)察方式和方法，并在臨床研究實施階段定期評估研究風(fēng)險和數(shù)據(jù)質(zhì)量，掌握風(fēng)險的變化趨勢，適時調(diào)整監(jiān)查的方式、內(nèi)容和頻率[15]。IIT風(fēng)險分為研究設(shè)計和方法相關(guān)的風(fēng)險，以及干預(yù)相關(guān)的受試者安全風(fēng)險，前者包括研究設(shè)計、方案的復(fù)雜性，團隊人員、團隊的執(zhí)行性；后者包括倫理，受試者的來源、招募、依從性、賠償，以及新技術(shù)的臨床應(yīng)用。機構(gòu)可以根據(jù)對受試者的安全和/或研究的質(zhì)量、進度、科學(xué)性的潛在影響，將風(fēng)險分為極低、低、中、高和極高5個風(fēng)險等級，并采取與風(fēng)險等級相適應(yīng)的監(jiān)查措施[16-18]。

2.2.5 運用PDCA循環(huán)的過程方法不斷改進QMS

在IIT-QMS建設(shè)和實施過程中，應(yīng)通過PDCA循環(huán)的過程方法不斷予以改進、優(yōu)化。例如，在檢查中發(fā)現(xiàn)研究者設(shè)計的研究方案較多存在終點指標不明確的問題，而此會影響關(guān)鍵數(shù)據(jù)的采集，分析原因是這些研究者在撰寫研究方案時缺乏專業(yè)團隊的支撐。醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)可以通過以下措施加以改進：加強研究方案質(zhì)量的審核；通過統(tǒng)計學(xué)專家門診，指導(dǎo)研究者撰寫方案，幫助明確終點指標等；依據(jù)臨床試驗方案規(guī)范指南（standard protocol items： recommendations for interventional trial）等制定研究方案規(guī)范撰寫模板，供研究者參考；開設(shè)研究方案撰寫的培訓(xùn)課程等，從而改善QMS。

PDCA循環(huán)的過程方法也適用于IIT項目質(zhì)量的不斷改進。醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)為確保研究質(zhì)量，一般都采用機構(gòu)-項目組二級質(zhì)量控制管理模式[19]。項目組負責(zé)人授權(quán)一級質(zhì)控員對研究實施全過程質(zhì)量控制；機構(gòu)設(shè)置的二級質(zhì)控員則依據(jù)項目的風(fēng)險評估結(jié)果，根據(jù)研究的關(guān)鍵環(huán)節(jié)和關(guān)鍵數(shù)據(jù)，策劃檢查計劃，設(shè)計檢查表單（P），然后利用信息化平臺臨床研究管理系統(tǒng)（clinical research management system， CRMS），以中心化監(jiān)查和現(xiàn)場核查相結(jié)合的方式開展質(zhì)量控制工作（D），對研究的關(guān)鍵環(huán)節(jié)和關(guān)鍵數(shù)據(jù)進行溯源，報告發(fā)現(xiàn)的質(zhì)量控制問題（C）。項目組負責(zé)人收到質(zhì)量控制報告后，根據(jù)項目存在的問題實施整改（A），提交整改報告。質(zhì)控員在下一次質(zhì)量控制工作時檢查整改措施的實施情況。

2.2.6 基于信息化建設(shè)開展循證決策

循證決策是指醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)開展對IIT的檢查活動，在確保數(shù)據(jù)、信息準確的基礎(chǔ)上進行分析，為科學(xué)決策提供依據(jù)。隨著信息化、數(shù)字化技術(shù)的飛速發(fā)展，已有機構(gòu)建立了CRMS，對IIT開展全生命周期的信息化管理，包括立項、實施、結(jié)項、經(jīng)費、藥物使用等，管理者可以對數(shù)據(jù)進行實時分析，如某臨床科室目前承擔的IIT項目數(shù)、受試者入組進度、經(jīng)費使用情況、嚴重不良事件的發(fā)生等，根據(jù)分析結(jié)果采取相應(yīng)措施，實現(xiàn)數(shù)據(jù)指導(dǎo)決策[20-22]。

2.2.7 對IIT相關(guān)方實施關(guān)系管理

IIT相關(guān)方包括受試者/患者、研究醫(yī)生、研究護士、臨床研究協(xié)調(diào)員（clinical research coordinator， CRC）及其所屬臨床試驗現(xiàn)場管理組織（site management organization， SMO）、合作方、藥品/器械等的提供方等，醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)實施相關(guān)方的關(guān)系管理。例如，對于參加IIT的研究醫(yī)生、研究護士，機構(gòu)負責(zé)資質(zhì)審核、臨床研究相關(guān)法規(guī)和技能的培訓(xùn)等，以確保他們能夠勝任授權(quán)的工作；對于協(xié)助研究醫(yī)生完成IIT的CRC，機構(gòu)對其進行業(yè)務(wù)考核，并向推薦CRC的SMO反饋，以促進CRC改進。

2.3 將IIT-QMS形成文件以確保其有效性和持續(xù)適宜性

IIT-QMS文件包括質(zhì)量手冊、制度規(guī)范、程序文件、作業(yè)指導(dǎo)書、表格、記錄等，其中質(zhì)量手冊中描述了醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)IIT質(zhì)量方針和目標、組織結(jié)構(gòu)、職責(zé)、權(quán)限和QMS等；制度規(guī)范是機構(gòu)根據(jù)國家法規(guī)等闡明的對開展IIT要求的文件；程序文件由文字描述、流程圖、表格等組合構(gòu)成，即標準操作規(guī)程。醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)依據(jù)IIT相關(guān)國家法律法規(guī)、地方相關(guān)管理辦法，結(jié)合機構(gòu)的自身特點和實際情況制定、更改全機構(gòu)共同執(zhí)行的QMS文件，并在發(fā)布前進行審核和批準，以確保其適宜、充分且協(xié)調(diào)一致。管理部門應(yīng)組織培訓(xùn)，保證制定的制度、文件等能夠有效地應(yīng)用于IIT過程。

3 討論

隨著醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)開展的IIT項目數(shù)量日益增長，建立有效的QMS，無論對保障受試者的權(quán)益和安全，還是對提高臨床研究數(shù)據(jù)的真實性、可靠性，都是必要和必需的。

3.1 國際/我國質(zhì)量管理標準對IIT-QMS的建設(shè)和優(yōu)化具有借鑒意義

國際/我國質(zhì)量管理標準總結(jié)了世界各國尤其是發(fā)達國家的質(zhì)量管理經(jīng)驗，提供了質(zhì)量管理的通用框架，具有很強的實踐性和指導(dǎo)性，現(xiàn)行標準適用于所有類型的組織特別是服務(wù)行業(yè)的應(yīng)用，故也適用于醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)IIT-QMS的建設(shè)。國際/我國質(zhì)量管理標準提煉的質(zhì)量管理7項原則吸收了世界近百年來質(zhì)量管理理論研究的成果，是當代質(zhì)量管理的理論基礎(chǔ)。醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)在國際/我國質(zhì)量管理標準指導(dǎo)下建立、實施、保持和改進QMS，能夠全面、充分地體現(xiàn)質(zhì)量管理原則，從而確保質(zhì)量管理目標的實現(xiàn)，在保障受試者權(quán)益和安全的前提下獲得高質(zhì)量的研究數(shù)據(jù)，提升IIT的質(zhì)量。

3.2 醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)需要根據(jù)臨床研究的特點建設(shè)與IIT相適宜的QMS

國際/我國質(zhì)量管理標準并不是專門針對臨床研究的，所以不能生搬硬套，而是應(yīng)在掌握其質(zhì)量管理的精髓后靈活運用。與通常所說的產(chǎn)品和服務(wù)QMS相比，IIT-QMS有其獨特性，如其服務(wù)的是受試者，相關(guān)方除受試者外還包括研究醫(yī)生、研究護士、CRC等，涉及的風(fēng)險和文件體系等因IIT的研究類型、研究方法不同而不同等。因此，醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)IIT質(zhì)量管理者需要在國際/我國質(zhì)量管理標準提供的原則、要求、方法和質(zhì)量管理思考方式下，根據(jù)IIT的特點建設(shè)與之相適宜的QMS。例如，IIT的立項過程是由機構(gòu)負責(zé)的，機構(gòu)建立的立項相關(guān)文件體系需要包括IIT立項審核標準操作規(guī)程，科學(xué)性審查、倫理審查和國家醫(yī)學(xué)研究登記備案信息系統(tǒng)備案等流程說明文件，立項審核記錄，規(guī)范研究者設(shè)計和撰寫高質(zhì)量研究方案的指導(dǎo)性文件或模板等。同時，現(xiàn)行質(zhì)量管理標準強調(diào)QMS的績效和有效性，機構(gòu)要根據(jù)IIT的特點設(shè)計合理的多維度的績效評價體系，兼顧科學(xué)性和可操作性，并能層層分解到相關(guān)工作崗位，如質(zhì)控員、數(shù)據(jù)管理員、研究醫(yī)生等，在個人績效的基礎(chǔ)上實現(xiàn)機構(gòu)QMS的績效。

4 結(jié)語

綜上所述，IIT-QMS由資源、過程要素、完善的流程和文件體系、風(fēng)險管理、過程管理等組成。醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)應(yīng)在國際/我國質(zhì)量管理標準的指導(dǎo)下，結(jié)合IIT的特點建設(shè)和優(yōu)化IIT-QMS，并確保其得到有效實施，以實現(xiàn)質(zhì)量管理的目標，提升受試者的滿意度和臨床研究質(zhì)量，推動醫(yī)院的高質(zhì)量發(fā)展。

參考文獻

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