維持性血液透析患者發(fā)生無癥狀腦梗死風險預測模型的建立及驗證：一項多中心研究

【摘要】 背景 維持性血液透析（MHD）患者具有較高無癥狀腦梗死（SBI）發(fā)病率，且是癥狀性腦梗死和血管性癡呆的臨床前階段。因此非常有必要探討MHD患者SBI風險，以早期識別并減少不良預后。目的 探討MHD患者發(fā)生SBI的危險因素，構建預測模型并評價其效能。方法 納入2017年1月—2022年10月4個中心（川北醫(yī)學院附屬南充市中心醫(yī)院、廣元市中心醫(yī)院、遂寧市中心醫(yī)院、蓬安縣人民醫(yī)院）的486例MHD患者。以MHD患者是否發(fā)生SBI為結局事件，分為SBI組（n=102）和非SBI組（n=384），比較兩組研究對象的基線特征。按照7∶3的比例將患者隨機分為建模集（n=340）和驗證集（n=146）。通過LASSO回歸和多因素Logistic回歸分析確定預測變量，構建MHD患者發(fā)生SBI的風險預測模型并繪制列線圖；采用受試者工作特征（ROC）曲線下面積、校準曲線和決策曲線分析評估模型的預測性能、準確性和臨床應用價值。結果 建模集70例（20.6%）MHD患者發(fā)生SBI，驗證集32例（21.9%）患者發(fā)生SBI。LASSO回歸結合多因素Logistic回歸分析結果顯示，年齡（OR=1.027，95%CI=1.005～1.050）、飲酒史（OR=4.487，95%CI=2.075～9.706）、BMI（OR=1.082，95%CI=1.011～1.156）、睡眠時間lt;5 h/d或gt;9 h/d（OR=6.286，95%CI=3.560～11.282）、慢性病史（慢性阻塞性肺疾病、糖尿病、慢性乙肝）（OR=1.873，95%CI=1.067～3.347）、血清乳酸水平（OR=1.452，95%CI=1.152～1.897）、尿素清除率（URR）（OR=0.922，95%CI=0.875～0.970）和抗血小板藥用藥史（OR=0.149，95%CI=0.030～0.490）是MHD患者發(fā)生SBI的獨立影響因素（Plt;0.05）。構建包含上述8個影響因素的預測模型并繪制列線圖。該預測模型在建模集和驗證集的ROC曲線下面積分別為0.816（95%CI=0.759～0.873）和0.808（95%CI=0.723～0.893），校準曲線表現(xiàn)出良好的一致性。DCA曲線提示該模型可使患者獲得最大臨床收益。結論 基于年齡、飲酒史、BMI、睡眠不足或睡眠過長、慢性病史（慢性阻塞性肺疾病、糖尿病、慢性乙肝）、血清乳酸水平、URR和抗血小板藥用藥史建立的MHD患者發(fā)生SBI風險預測模型有較好的預測效能和臨床實用性，有望對MHD患者發(fā)生SBI風險進行準確、個性化的評估并實施早期干預以降低發(fā)病率。

【關鍵詞】 無癥狀腦梗死；維持性血液透析；預測模型；多中心；危險因素

【中圖分類號】 R 743.33 【文獻標識碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0762

Establishment and Verification of Risk Prediction Model for Silent Brain Infarction in Maintenance Hemodialysis Patients：a Multicenter Study

LI Qiuling1，TANG Wenwu2，YU Yiwen1，DENG Huan1，YANG Xiaohua3，CHEN Xiaoxia4，JI Yifei1*

1.Department of Neurology，Nanchong Central Hospital Affiliated to North Sichuan Medical College，Nanchong Central Hospital，Nanchong 637000，China

2.Department of Nephrology，Nanchong Central Hospital Affiliated to North Sichuan Medical College，Nanchong Central Hospital，Nanchong 637000，China

3.Department of Nephrology，Guangyuan Central Hospital，Guangyuan 628000，China

4.Department of Nephrology，Suining Central Hospital，Suining 629000，China

*Corresponding author：JI Yifei，Chief physician；E-mail：jiyifei_2003@163. com

【Abstract】 Background Maintenance hemodialysis（MHD）patients have a high incidence of silent brain infarction（SBI） and are in the preclinical stage of symptomatic stroke and vascular dementia. Therefore，there is a great need to explore the risk of SBI in patients with MHD for early detection and reduction of poor prognosis. Objective To explore the risk factors for the occurrence of SBI in MHD patients，a predictive model was constructed and its performance was evaluated. Methods 486 MHD patients from 4 centers（Nanchong Central Hospital Affiliated to North Sichuan Medical College，Guangyuan Central Hospital，Suining Central Hospital，and Pengan County People's Hospital）from January 2017 to October 2022 were included. Patients with MHD were divided into an SBI group（n=102）and a non-SBI group（n=384）using the presence or absence of SBI as the outcome event，and the baseline characteristics of the two study groups were compared. Patients were randomized in a 7∶3 ratio to the modeling set（n=340）and the validation set（n=146）. The predictor variables were identified through LASSO regression and multifactorial Logistic regression analyses，and a risk prediction model for the occurrence of SBI in patients with MHD was constructed and presented as a nomographic chart. The predictive performance，accuracy，and clinical utility of the model were evaluated using area under the ROC curve，calibration curve，and decision curve analysis. Results In the modeling set，70 cases（20.6%） of MHD patients experienced SBI，while in the validation set，32 cases（21.9%） of patients experienced SBI. The results of LASSO regression combined with multifactor logistic regression analysis showed that age（OR=1.027，95%CI=1.005-1.050），history of alcohol consumption（OR=4.487，95%CI=2.075-9.706），BMI（OR=1.082，95%CI=1.011-1.156），insufficient sleep or excessive sleep（OR=6.286，95%CI=3.560-11.282），history of chronic disease（chronic obstructive pulmonary disease，diabetes，chronic hepatitis B）（OR=1.873，95%CI=1.067-3.347），serum lactate level（OR=1.452，95%CI=1.152-1.897），urea reduction ratio（URR）（OR=0.922，95%CI=0.875-0.970），and history of antiplatelet medication（OR=0.149，95%CI=0.030-0.490） were independent influences on the occurrence of SBI in MHD patients（Plt;0.05）. A predictive model incorporating the aforementioned 8 influencing factors was constructed，and a nomographic chart was developed. The area under the ROC curve of the predictive model in the modeling set and validation set were 0.816（95%CI=0.759-0.873） and 0.808（95%CI=0.723-0.893），respectively，and the calibration curves show good consistency. DCA curve suggested that this model could provide maximum clinical benefit to patients. Conclusion A prediction model for the risk of SBI in MHD patients based on age，history of alcohol consumption，BMI，insufficient sleep or excessive sleep，history of chronic disease（chronic obstructive pulmonary disease，diabetes，chronic hepatitis B），serum lactate level，URR，and history of antiplatelet medication demonstrated good predictive performance and clinical utility. It is expected to accurately and individually assess the risk of SBI in MHD patients and implement early interventions to reduce the incidence rate.

【Key words】 Silent brain infarction；Maintenance hemodialysis；Prediction model；Multi-center；Risk factors

據(jù)統(tǒng)計，全球范圍內(nèi)慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）病例高達6.975億，維持性血液透析（maintenance hemodialysis，MHD）患者占0.57%［1］。MHD患者無癥狀腦梗死（silent brain infarction，SBI）患病率是健康人群的5倍，與高住院率和高死亡率密切相關［2］。盡管SBI無顯著臨床癥狀，但已被確定為癥狀性腦卒中的臨床前階段［3］；MHD患者在常見SBI危險因素的基礎上，有更為復雜的透析相關危險因素（容量超負荷、血流動力學紊亂等）［4］。盡管目前形勢如此嚴峻，但國際上仍缺乏對SBI的統(tǒng)一診斷標準和治療共識；理論上認為抗血小板藥能預防血栓形成，但應用于SBI仍缺乏臨床研究支持［5-6］。因此早期識別和預防MHD患者SBI的任務非常重要。本研究擬建立適用于MHD患者SBI的預測模型，輔助臨床醫(yī)生早期識別和干預SBI，以提升患者生存質量。

1 對象與方法

1.1 研究對象

納入2017年1月—2022年10月4個中心（川北醫(yī)學院附屬南充市中心醫(yī)院、廣元市中心醫(yī)院、遂寧市中心醫(yī)院、蓬安縣人民醫(yī)院）的521例MHD患者。納入標準：（1）年齡gt;18歲。（2）符合美國腎臟病協(xié)會的改善全球腎臟病預后標準的CKD 5期透析患者［7］，規(guī)律透析≥3個月，≥2次/周。（3）納入基線數(shù)據(jù)前后完成顱腦CT或MRI。排除標準：（1）首次確診為SBI前已有短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）、腦卒中病史者；（2）精神疾病史、癡呆；（3）臨床資料不全者。SBI診斷標準符合《中國無癥狀腦梗死診治共識》［8］：（1）CT和/或MRI發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)有梗死灶或軟化灶；（2）沒有相應的臨床表現(xiàn)；（3）排除其他非血管性疾病以及腦出血引起的軟化灶；（4）如果DWI顯示為明顯高信號者，則為新發(fā)梗死；（5）沒有腦梗死或TIA病史。

據(jù)報道MHD患者SBI發(fā)病率為49.6%［9］。參照Tripod指南計算樣本［10］，假設“變量的事件數(shù)（events per variable，EVP）”=10時，本研究擬納入8個因子進入模型，計算建模集樣本量=（8×10）/49.6%=161例，建模集最終納入340例。本研究為回顧性研究，經(jīng)川北醫(yī)學院附屬南充市中心醫(yī)院倫理委員會批準，批件號：（2023）倫審研第（072）號。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集：計算機檢索PubMed、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務平臺、維普網(wǎng)中的相關文獻，結合指南共識［7-8，11］，編制臨床資料調查表以確認變量。本研究納入30個變量：（1）在電子病歷系統(tǒng)和各中心體檢系統(tǒng)收集基礎資料與臨床資料：包括性別、年齡、吸煙史、飲酒史、BMI、睡眠時長、肺部感染、慢性病史［慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）、糖尿病、慢性乙肝］、冠心病、心房顫動、紐約心臟病協(xié)會心力衰竭分級（New York Heart Association，NYHA）、高血壓分級、抗血小板藥用藥史。（2）在透析管理系統(tǒng)收集相關資料：透析年、透析原因、血管通路、透析時長、殘余腎功能（參照Cockcroft-Gault［12］公式計算）、超濾率、尿素清除率（urea reduction ratio，URR）。（3）在隔夜禁食8 h后干體質量狀態(tài)下，MHD治療前采集靜脈血：紅細胞壓積、總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇、同型半胱氨酸、甲狀旁腺激素、乳酸、血鈣、血磷。（4）在干體質量狀態(tài)下完成影像學檢查：心臟瓣膜鈣化。影像資料均由各中心影像科完成采集并分析。據(jù)各中心醫(yī)療質量控制要求，MHD患者每年需進行顱腦CT或MRI檢查，保證了影像資料的完整。上述血液樣本均在各中心檢驗科完成分析。

1.2.2 相關定義與質量控制：吸煙史為總吸煙量gt;100支［13］。飲酒史：據(jù)WHO推薦，將10 g純酒精定義為1個標準飲酒單位，飲酒≥12個標準飲酒單位為飲酒史［14］。睡眠不足：lt;5 h/d；睡眠過長：gt;9 h/d［15］。通過計算機終端進入醫(yī)院的電子病歷系統(tǒng)，按前期設計收集數(shù)據(jù)。由2名經(jīng)統(tǒng)一培訓的研究者共同收集，資料不完整的患者后期不納入研究。每月抽查其中10%的數(shù)據(jù)，詳細核實患者臨床資料的完整性、準確性和真實性。完整數(shù)據(jù)專人負責保存。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 26.0和R version 4.2.2進行統(tǒng)計分析。符合正態(tài)分布的計量資料以（x-±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；不符合正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，兩組間比較采用Mann-Whitney U檢驗。計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗。使用Pearson相關系數(shù)（r）評估候選預測因子之間的相關性，rgt;0.7表明潛在共線性。通過嚴格的數(shù)據(jù)過濾和預處理，將患者按7∶3比例隨機劃分為建模集（n=340）和驗證集（n=146）。以60個月觀察期內(nèi)MHD患者發(fā)生SBI為結局變量。通過R軟件對自變量進行最小絕對收縮和選擇算子（least absolute shrinkage and selection operator，LASSO）與多因素Logistic回歸分析，以構建SBI發(fā)生風險預測模型并繪制列線圖［16］。使用R軟件包（version 4.2.2）和“rms6.2.0 timeROC0.4”構建建模集和驗證集的受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線，計算ROC曲線下面積（area under ROC curve，AUC）和C-統(tǒng)計量來驗證預測模型的準確性［17］。采用R軟件包“rms6.2.0 timeROC0.4”繪制校準曲線，以衡量模型的預測能力，反映預測風險與實際風險的一致性［17］。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般資料

根據(jù)納排標準，最終納入486例患者，其中建模集340例，驗證集146例；發(fā)生SBI 102例，未發(fā)生SBI 384例；篩選流程詳見圖1。

發(fā)生SBI和未發(fā)生SBI者年齡、吸煙史、飲酒史、心臟瓣膜鈣化、BMI、慢性病史、睡眠時長、透析原因、URR、抗血小板藥用藥史、高密度脂蛋白膽固醇、乳酸比較，差異均有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05），見表1。

2.2 相關性分析和LASSO回歸分析

對候選變量行相關性分析，未發(fā)現(xiàn)共線性。LASSO回歸分析將變量減少至8個（年齡、飲酒史、BMI、睡眠時長、慢性病史、乳酸、URR和抗血小板藥用藥史），見圖2。

2.3 多因素Logistic回歸分析

以SBI（賦值：是=1，否=0）作為因變量，以上述LASSO回歸分析后的8個變量納入多因素Logistic回歸分析。結果顯示高齡、有飲酒史、高水平BMI、睡眠lt;5 h/d或gt;9 h/d、合并慢性病、高乳酸水平、低水平URR和未使用抗血小板藥是MHD患者發(fā)生SBI的獨立危險因素（表2）。將多因素Logistic回歸分析篩選出的變量納入列線圖預測模型，繪制列線圖（圖3），總分越高，表明MHD患者發(fā)生SBI的風險越高。

2.4 預測模型在建模集與驗證集中的預測價值

繪制建模集和驗證集的ROC曲線，計算AUC。在建模集和驗證集中得到AUC值分別為0.816（95%CI=0.759～0.873）和0.808（95%CI=0.723～0.893）。驗證集的AUC較建模人群僅下降0.008，表明預測模型在建模集和驗證集人群均具有良好的區(qū)分度，見圖4。

2.5 預測模型的校準曲線

在整個預測風險范圍內(nèi)，校準圖顯示模型的校準程度較高，曲線始終位于或接近參考線，反映預測風險與實際風險一致，見圖5。

2.6 DCA曲線

DCA曲線的水平線表示無干預，凈收益為零，斜線表示全部患者受到干預。閾值概率在10%～80%，預測模型展示出良好的凈收益。由此可見，高風險閾值概率的范圍很廣，適用于建模集和驗證集，表明該模型在臨床上的實用性，見圖6。

3 討論

本研究開發(fā)了一個適用于MHD患者SBI的列線圖預測模型。由于國內(nèi)外相關研究仍十分稀少，故發(fā)病風險仍難以預測。與既往研究不同，本研究納入了目前最關切的透析相關變量，包括透析時長、殘余腎功、URR和超濾率［18］，具有一定的創(chuàng)新意義，能夠為患者提供更直觀、準確和個性化的風險評估。

3.1 MHD患者發(fā)生SBI的獨立影響因素

3.1.1 本研究納入了透析治療相關變量URR。多部指南推薦使用URR來衡量血液透析充分性［19］。本研究顯示，較高的URR與較低的SBI發(fā)病率密切相關。既往研究發(fā)現(xiàn)充分透析可以有效清除體內(nèi)殘余尿素和毒素，從而減少心腦血管損害［20］。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)抗血小板藥可降低SBI風險（OR=0.149，95%CI=0.030～0.490）?？寡“逅幙梢酝ㄟ^抑制血小板的聚集和活化來防止血栓形成，從而降低卒中事件發(fā)生［21］。盡管在普通人群中抗血小板藥的使用顯示出了巨大益處，但MHD患者常規(guī)抗凝治療（低分子肝素60～80 U/kg，靜脈注射）導致的出血傾向卻限制該藥的使用。既往多數(shù)評估抗血小板藥有效性和安全性的臨床試驗將CKD患者排除在外，故在MHD患者中使用尚缺乏證據(jù)且指南僅建議作二級用藥［22］。本研究發(fā)現(xiàn)抗血小板藥的保護作用可為MHD患者用藥提供一些參考。

3.1.2 本研究發(fā)現(xiàn)合并睡眠紊亂的MHD患者發(fā)生SBI的風險增加了6倍。MHD患者常伴隨瘙癢、抑郁和焦慮，從而導致睡眠時長紊亂［23］。有研究表明，睡眠時長與全因死亡率之間存在J形關聯(lián)，睡眠過短或過長均會增加腦卒中的風險［24］。此外，本研究模型還顯示乳酸對SBI具有重要的預測價值（OR=1.452，95%CI=1.152～1.897）。乳酸主要在肝腎中代謝，是組織灌注不足和疾病嚴重程度的標志物，腎功能喪失可能會導致乳酸蓄積，從而通過腎-腦關聯(lián)引起卒中（低氧化能力、動脈粥樣硬化）［25］。積極保證睡眠質量和監(jiān)測乳酸水平，可以有效降低其發(fā)病風險，延緩病情進展。

3.1.3 高齡、大量飲酒、肥胖與糖尿病和心腦血管疾病密不可分。年齡一直以來是SBI確定的危險因素之一［26］。本研究結果顯示，MHD患者年齡每增加10歲，發(fā)生SBI風險增加27%。在既往的研究中，多數(shù)研究報道了酒精對心血管系統(tǒng)的損害作用，與腦卒中呈正相關［27］。本研究發(fā)現(xiàn)具有較長飲酒史的MHD患者的SBI風險增加了3倍。肥胖、糖尿病與乙肝三者具有相似的致病機制［28］；由于上述疾病所誘導長期慢性炎癥、動脈粥樣硬化等因素，進一步加劇了MHD患者SBI發(fā)病風險［29］。隨著近年來肺-腎-腦相互作用越來越引起重視，S?DERHOLM等［30］發(fā)現(xiàn)患有COPD使所有卒中亞型發(fā)病率增加，而與其他共患疾病無關。由此可見，醫(yī)護人員應高度重視高齡和合并多種慢性病史患者的病情變化和日常護理，指導患者控制體質量、低糖低脂飲食及戒酒，樹立健康的生活方式。

3.2 局限性

（1）本研究為橫斷面研究，因此無法對因果關系得出任何明確的結論；（2）雖然本研究為多中心研究，但各中心的診治水平參差不齊，這可能會影響預測模型的結果和性能；（3）本研究樣本量仍較少，其推廣仍需進一步擴大樣本。

4 小結

本研究結果顯示年齡、飲酒史、BMI、睡眠時長、慢性病史、乳酸、URR和抗血小板藥用藥史是MHD患者發(fā)生SBI的獨立影響因素。本研究不僅納入SBI常見危險因素，還加入了透析相關變量，開發(fā)了多中心預測模型，表現(xiàn)出較高預測性能且極具代表性，并被證明可用于預測MHD患者SBI發(fā)病率。

致謝：感謝https：//www.xsmartanalysis.com/model/index/技術支持。感謝川北醫(yī)學院科技創(chuàng)新中心和組織工程與干細胞研究所提供工作平臺。

作者貢獻：李秋伶提出主要研究目標，負責研究的構思、設計和實施，撰寫、修訂論文；李秋伶、唐文武進行數(shù)據(jù)的采集與整理，統(tǒng)計學處理，繪制與展示圖表；余藝雯、鄧歡進行數(shù)據(jù)的采集與整理；楊小華、陳曉霞進行數(shù)據(jù)采集；季一飛負責文章的質量控制與審查，提供監(jiān)督和指導。

本文無利益沖突。

李秋伶：https：//orcid.org/0000-0003-4479-8037

季一飛：https：//orcid.org/0000-0001-9518-0486

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（本文編輯：賈萌萌）

*通信作者：季一飛，主任醫(yī)師；E-mail：jiyifei_2003@163.com

基金項目：國家自然科學基金面上項目（81870966）；四川省科技廳自然科學基金（2022NSFSC0756）

引用本文：李秋伶，唐文武，余藝雯，等. 維持性血液透析患者發(fā)生無癥狀腦梗死風險預測模型的建立及驗證：一項多中心研究［J］. 中國全科醫(yī)學，2024，27（26）：3232-3239. DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0762. ［www.chinagp.net］

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? Editorial Office of Chinese General Practice. This is an open access article under the CC BY-NC-ND 4.0 license.