殘余膽固醇水平與缺血性腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)性及其預(yù)測(cè)價(jià)值研究

【摘要】 背景 血清殘余膽固醇（RC）與缺血性腦卒中發(fā)病相關(guān)，然而RC水平與缺血性腦卒中復(fù)發(fā)的相關(guān)性研究較少，且尚少有研究探討RC在缺血性腦卒中患者腦卒中復(fù)發(fā)中的預(yù)測(cè)價(jià)值。目的 通過檢測(cè)缺血性腦卒中患者血清RC水平，探討RC水平與腦卒中復(fù)發(fā)的相關(guān)性及其預(yù)測(cè)價(jià)值。方法 納入2019年3月—2021年3月在南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院、南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院、南昌市第二醫(yī)院和南昌市第三醫(yī)院住院且確診為缺血性腦卒中的住院患者為研究對(duì)象，收集入院后48 h內(nèi)的相關(guān)臨床信息，并對(duì)其隨訪12個(gè)月，明確腦卒中復(fù)發(fā)情況。采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型及限制性立方樣條（RCS）分析RC水平與缺血性腦卒中復(fù)發(fā)的相關(guān)性。通過受試者工作特征（ROC）曲線分析RC水平對(duì)缺血性腦卒中復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)價(jià)值。結(jié)果 研究共納入1 023例患者，其中107例（10.46%）缺血性腦卒中患者1年內(nèi)復(fù)發(fā)。多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析結(jié)果顯示，高RC水平是缺血性腦卒中復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（HR=2.709，95%CI=1.150～6.382，Plt;0.05）。RC水平與缺血性腦卒中患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)存在非線性的正性劑量-反應(yīng)關(guān)系（P-Nonlinear=0.019 3）。RC預(yù)測(cè)缺血性腦卒中患者1年內(nèi)復(fù)發(fā)的ROC曲線下面積為0.687（95%CI=0.631～0.743），最佳截?cái)嘀禐?.58 mmol/L。RC聯(lián)合Essen卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分量表（ESRS）與單獨(dú)ESRS預(yù)測(cè)缺血性腦卒中患者1年內(nèi)復(fù)發(fā)的ROC曲線下面積比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=2.356 2，Plt;0.05）。結(jié)論 高RC水平是缺血性腦卒中患者復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并對(duì)于缺血性腦卒中復(fù)發(fā)具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。

【關(guān)鍵詞】 缺血性腦卒中；殘余膽固醇；復(fù)發(fā)；Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型；預(yù)后

【中圖分類號(hào)】 R 743.3 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2024.0012

Correlation between Remnant Cholesterol and the Risk of Ischemic Stroke Recurrence and Its Predictive Value

LIU Xingyu1，DU Huijie1，MO Jiali1，XU Minghuan1，LIU Zuting1，YANG Xuezhi1，ZHANG Huiqin1，YI Yingping2，KUANG Jie1*

1.Department of Epidemiology，School of Public Health，Nanchang University/Jiangxi Provincial Key Laboratory of Preventive Medicine，Nanchang 330006，China

2.Medical Big Data Center，the Second Affiliated Hospital of Nanchang University，Nanchang 330006，China

*Corresponding author：KUANG Jie，Associate professor；E-mail：kuangjie@ncu.edu.cn

【Abstract】 Background Serum remnant cholesterol（RC）is associated with the onset of ischemic stroke（IS）. However，studies on the correlation between RC levels and recurrent IS are limited，and the predictive value of RC in recurrent IS has not been analyzed. Objective To investigate the correlation between serum RC and the recurrence of IS，and to evaluate the predictive value of RC levels in recurrent IS by detecting serum RC levels in patients with IS. Methods Patients diagnosed as IS and hospitalized in the First Affiliated Hospital of Nanchang University，the Second Affiliated Hospital of Nanchang University，the Second Hospital of Nanchang，and the Third Hospital of Nanchang from March 2019 to March 2021 were included in the study. Relevant clinical information within 48 hours of admission was collected. All patients were followed up for 12 months to record the cases of recurrent IS. Cox regression and Restricted Cubic Spline（RCS）were performed to identify the correlation between RC levels and recurrent IS. Receiver operating characteristic（ROC）curves were plotted to evaluate the predictive value of RC levels in recurrent IS. Results A total of 1 023 eligible patients were included in the study，and 107（10.46%）of them experienced IS recurrence within 1 year. Multivariable Cox regression analysis showed that high RC was an independent risk factor for recurrent IS（HR=2.709，95%CI=1.150-6.382；Plt;0.05）. There was a nonlinear positive dose-response relationship between RC levels and the risk of recurrent IS（P-Nonlinear=0.019 3）. The area under the curve（AUC）of RC in discriminating 1-year recurrence of IS was 0.687（95%CI=0.631-0.743），with the optimal cutoff of 0.58 mmol/L. There was a significant difference in the AUC between the combination detection of RC and the Essen Stroke Risk Score（ESRS）versus ESRS alone in discriminating 1-year recurrence of IS（Z=2.356 2，Plt;0.05）. Conclusion High RC is an independent risk factor for recurrent IS，showing a predictive value in the recurrence of IS.

【Key words】 Ischemic stroke；Remnant cholesterol；Recurrence；Cox proportional hazards regression model；Prognosis

缺血性腦卒中（ischemic stroke，IS）是最常見的卒中類型，約占卒中病例的80%［1］。隨著醫(yī)療水平的進(jìn)步，IS急性期的病死率得到一定的改善，但I(xiàn)S的復(fù)發(fā)率卻一直難以控制［2］。國家卒中防治報(bào)告顯示，我國IS的復(fù)發(fā)率為13.2%，且60%的首次卒中患者有較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)［3］。在可預(yù)防的危險(xiǎn)因素當(dāng)中，膽固醇水平在IS復(fù)發(fā)的進(jìn)程中占據(jù)重要地位［4］。殘余膽固醇（remant cholesterol，RC）也稱為富含三酰甘油脂蛋白（triacylglycerol-rich lipoproteins，TRLs）膽固醇，包括禁食狀態(tài)下的極低密度脂蛋白膽固醇和中密度脂蛋白膽固醇，以及非禁食狀態(tài)下乳糜微粒殘留物中攜帶的膽固醇［5］。近些年來，心血管疾病預(yù)防的主要脂質(zhì)靶標(biāo)是低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）［6］。然而，當(dāng)將LDL-C降低到推薦目標(biāo)后，殘留的心血管風(fēng)險(xiǎn)仍然存在［7］，這可能與RC相關(guān)［8］。

目前，Essen卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分量表（Essen Stroke Risk Score，ESRS）可以預(yù)測(cè)穩(wěn)定期或急性期患者的卒中或復(fù)合心血管事件的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，在臨床中應(yīng)用廣泛［9］。鑒于RC水平與IS復(fù)發(fā)的相關(guān)性研究甚少，且尚未探討RC在IS患者腦卒中復(fù)發(fā)中的預(yù)測(cè)價(jià)值。本研究旨在分析RC水平與IS復(fù)發(fā)的相關(guān)性及探討RC結(jié)合ESRS對(duì)IS患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)能力的改善，為臨床上準(zhǔn)確地識(shí)別和管理IS復(fù)發(fā)的高?；颊?，提供更加個(gè)性化的降脂方案，降低患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究設(shè)計(jì)基于項(xiàng)目組所進(jìn)行的一項(xiàng)多中心、單盲、隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)［10］。本次分析納入2019年3月—2021年3月在南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院、南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院、南昌市第二醫(yī)院和南昌市第三醫(yī)院住院且確診為IS的患者作為研究對(duì)象。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）確診患有IS（動(dòng)脈粥樣硬化性IS）或確診患有短暫性腦缺血發(fā)作（符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》［11］的診斷標(biāo)準(zhǔn)且經(jīng)過顱腦CT或MRI診斷）；（2）年齡18周歲及以上；（3）發(fā)病急性期內(nèi)（2周）；（4）美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)分≤15分；（5）自愿參加并簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）癌癥患者；（2）心源性梗死、小血管病變的腦梗死、其他原因或不明原因腦梗死；（3）出血性腦卒中、混合性腦卒中、瘤卒中和短暫性腦缺血發(fā)作患者；（4）合并有嚴(yán)重的心、肺、肝臟系統(tǒng)疾?。唬?）研究者判斷依從性不良和不能完成長(zhǎng)期隨訪的患者。本研究已獲得南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院的機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)批準(zhǔn)［2018醫(yī)研倫審（04）號(hào)］。

1.2 基線資料收集

采用統(tǒng)一制訂的病例報(bào)告表收集患者入院時(shí)（48 h內(nèi)）的基線資料及臨床檢查數(shù)據(jù)?；€資料包括社會(huì)人口學(xué)資料（性別、年齡、教育水平、婚姻狀態(tài)）；體格檢查資料（身高、體質(zhì)量、BMI等）；疾病相關(guān)資料（飲酒史、吸煙史、卒中家族史、既往卒中類型、腦卒中類型）。在患者入院次日晨起空腹采血，檢測(cè)總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、LDL-C、載脂蛋白A（ApoA）、載脂蛋白B（ApoB）、載脂蛋白E（ApoE）、脂蛋白a［Lp（a）］、非高密度脂蛋白膽固醇（non HDL-C）、RC、C反應(yīng)蛋白（CRP）、尿酸（UC）、同型半胱氨酸（HCY）。

RC值采用標(biāo)準(zhǔn)脂質(zhì)譜進(jìn)行計(jì)算，計(jì)算公式：RC=TC-LDL-C-HDL-C［12］。

1.3 隨訪及復(fù)發(fā)確定

隨訪前對(duì)研究人員進(jìn)行統(tǒng)一培訓(xùn)，制訂調(diào)查手冊(cè)，在患者出院后定期對(duì)患者進(jìn)行電話隨訪搜集卒中患者的復(fù)發(fā)情況。患者出院后由臨床醫(yī)師采用電話或門診復(fù)查隨訪12個(gè)月，記錄患者隨訪期間的復(fù)發(fā)情況。

IS復(fù)發(fā)的診斷標(biāo)準(zhǔn)：IS在首次發(fā)病時(shí)診斷明確，在初次IS癥狀、體征平穩(wěn)或改善的基礎(chǔ)上出現(xiàn)新的神經(jīng)系統(tǒng)缺損癥狀及體征，且經(jīng)顱腦CT或磁共振成像等影像學(xué)檢查證實(shí)出現(xiàn)新的缺血病灶。

根據(jù)患者1年內(nèi)有無復(fù)發(fā)將患者分為復(fù)發(fā)組和未復(fù)發(fā)組，分析IS患者復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)因素。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

統(tǒng)計(jì)分析采用Medcalc 19.0.4及R 4.2.3軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。使用missForest包對(duì)缺失的信息進(jìn)行填補(bǔ)。計(jì)量資料以（x-±s）表示，計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示。使用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析探索IS患者1年內(nèi)復(fù)發(fā)的相關(guān)危險(xiǎn)因素。應(yīng)用Cox回歸和限制性立方樣條探索RC水平與IS患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系。繪制IS患者血清RC水平的受試者工作特征（ROC）曲線，確定RC的最佳截?cái)嘀?，并?duì)RC在IS復(fù)發(fā)中的預(yù)測(cè)價(jià)值進(jìn)行評(píng)價(jià)，使用ROC曲線評(píng)估ESRS與RC聯(lián)合ESRS復(fù)發(fā)評(píng)定量表在IS患者復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)情況，同時(shí)采用Delong檢驗(yàn)比較兩個(gè)模型是否存在差異。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 IS患者一般資料及單因素分析

研究共納入1 023例IS患者，其中男686例（67.06%），女337例（32.94%）。研究人群平均年齡（63.6±11.1）歲。對(duì)患者進(jìn)行隨訪，12個(gè)月時(shí)患者IS累積復(fù)發(fā)107例（10.46%）。其中，復(fù)發(fā)組平均年齡（65.2±11.5）歲，1例（0.93%）肥胖，38例（35.51%）、22例（20.56%）復(fù)發(fā)患者分別有吸煙史、飲酒史，3例（2.80%）有卒中家族史，37例（34.58%）有既往卒中，分別有79例（73.83%）和44例（41.12%）患有高血壓、糖尿病。此外，5例（4.67%）復(fù)發(fā)患者患有睡眠呼吸暫停綜合征，3例（2.80%）患有心房顫動(dòng)，5例（4.67%）患有頸動(dòng)脈狹窄。在未復(fù)發(fā)組中，平均年齡（63.4±11.0）歲，2例（0.22%）肥胖，323例（35.26%）、208例（22.71%）有吸煙史、飲酒史，10例（1.09%）有卒中家族史，202例（22.05%）有既往卒中，分別有691 例（75.44%）和314例（34.28%）患有高血壓、糖尿病。此外，21例（2.29%）患有睡眠呼吸暫停綜合征，9例（0.98%）患有心房顫動(dòng)，38例（4.15%）患有頸動(dòng)脈狹窄。

以是否卒中復(fù)發(fā)（賦值：是=1，否=0）為因變量，結(jié)合文獻(xiàn)檢索和臨床有可能影響腦卒中復(fù)發(fā)的因素：年齡（賦值：實(shí)測(cè)值）、既往卒中（賦值：是=1，否=0）、CRP（賦值：實(shí)測(cè)值）、UC（賦值：實(shí)測(cè)值）、HCY（賦值：實(shí)測(cè)值）、TC（賦值：實(shí)測(cè)值）、TG（賦值：實(shí)測(cè)值）、HDL-C（賦值：實(shí)測(cè)值）、LDL-C（賦值：實(shí)測(cè)值）、ApoA（賦值：實(shí)測(cè)值）、ApoB（賦值：實(shí)測(cè)值）、ApoE（賦值：實(shí)測(cè)值）、Lp（a）（賦值：實(shí)測(cè)值）、non HDL-C（賦值：實(shí)測(cè)值）、RC（賦值：實(shí)測(cè)值）為自變量進(jìn)行單因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析，結(jié)果顯示，年齡、既往卒中、CRP、UC、TC、ApoA、ApoB、non HDL-C、RC對(duì)IS復(fù)發(fā)有影響（Plt;0.05），見表1。

2.2 RC水平與IS患者復(fù)發(fā)關(guān)聯(lián)性的多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析

以IS患者1年內(nèi)復(fù)發(fā)情況為因變量，以RC水平為自變量，控制不同因素進(jìn)入，分別進(jìn)行多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析，結(jié)果顯示，在不調(diào)整影響因素的情況下（模型1），RC水平對(duì)IS患者1年內(nèi)復(fù)發(fā)的影響為HR=2.457（95%CI=1.819～3.320）。在模型1的基礎(chǔ)上，對(duì)年齡和性別等人口學(xué)特征進(jìn)行調(diào)整（模型2），RC水平對(duì)IS患者1年內(nèi)復(fù)發(fā)的影響為HR=2.888（95%CI=2.096～3.980）。在模型2的基礎(chǔ)上，對(duì)既往卒中、糖尿病、高血壓、頸動(dòng)脈狹窄、房顫等病史進(jìn)行調(diào)整（模型3），RC水平對(duì)IS患者1年內(nèi)復(fù)發(fā)有影響。在模型3的基礎(chǔ)上，調(diào)整CRP、TC、ApoA、ApoB、LDL-C等生化檢測(cè)指標(biāo)（模型4），RC水平對(duì)IS患者1年內(nèi)復(fù)發(fā)的影響為HR=2.709（95%CI=1.150～6.382）（Plt;0.05），提示RC是IS患者復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見表2。

2.3 RC水平與IS患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分析

RC水平與IS患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)存在正性劑量-反應(yīng)關(guān)系（P-Nonlinear=0.019 3），見圖1。

2.4 RC水平對(duì)IS患者復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)價(jià)值

分析RC水平預(yù)測(cè)IS患者1年內(nèi)復(fù)發(fā)情況，并繪制ROC曲線，結(jié)果顯示ROC曲線下面積（AUC）為0.687（95%CI=0.631～0.743），RC最佳截?cái)嘀禐?.580 mmol/L，此時(shí)的靈敏度為0.713，特異度為0.558。

將ESRS、RC聯(lián)合ESRS納入ROC曲線分析，單獨(dú)ESRS預(yù)測(cè)IS患者1年內(nèi)復(fù)發(fā)的AUC為0.571，RC聯(lián)合ESRS預(yù)測(cè)IS患者1年內(nèi)復(fù)發(fā)的AUC為0.610。Delong檢驗(yàn)結(jié)果顯示，單獨(dú)ESRS與RC聯(lián)合ESRS預(yù)測(cè)的AUC比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=2.356 2，Plt;0.05）。說明在預(yù)測(cè)IS復(fù)發(fā)時(shí)，RC聯(lián)合ESRS可提高預(yù)測(cè)效能，見表3、圖2。

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)高RC是IS患者腦卒中復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并與患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)存在正性劑量-反應(yīng)關(guān)系，是IS患者腦卒中復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，且在ESRS復(fù)發(fā)評(píng)定量表的基礎(chǔ)上加入RC水平，可提高模型對(duì)IS患者復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)能力。

本研究顯示，高RC是IS患者腦卒中復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。多個(gè)研究得到了類似的結(jié)論，在一般人群中，RC變異性增加與較高的缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)［13］。LI等［14］研究結(jié)果指出，高RC增加了中國人群首次卒中的風(fēng)險(xiǎn)，并指出RC可能是卒中一級(jí)預(yù)防的潛在目標(biāo)。在VARBO等［15］一項(xiàng)納入112 512名普通人群的前瞻性隊(duì)列研究中，RC的升高與缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)升高相關(guān)，與RC濃度lt;0.5 mmol/L（19 mg/dL）的個(gè)體相比，RC濃度≥1.5 mmol/L（58 mg/dL）的個(gè)體發(fā)生缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)更高。

RC被逐漸證實(shí)是一個(gè)重要的致動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素，可在內(nèi)皮下積聚，引起多種血管損傷，包括內(nèi)皮功能障礙、炎癥，并最終導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化［16-17］。多項(xiàng)臨床研究證實(shí)頸動(dòng)脈粥樣硬化易損斑塊特征是大多數(shù)缺血性事件的潛在危險(xiǎn)因素，并與缺血性事件的復(fù)發(fā)存在顯著相關(guān)［18］。此外，RC可以上調(diào)促炎細(xì)胞因子的表達(dá)，RC每增加1 mmol/L，CRP就會(huì)增加近3倍［19］，高RC濃度與低級(jí)別炎癥呈高度正相關(guān)［20］。有研究指出，低級(jí)別炎癥與IS復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高相關(guān)［21］。在ROTH等［22］一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究中，經(jīng)歷過腦卒中的小鼠表現(xiàn)出斑塊形成和易感性增加以及主動(dòng)脈中促炎性CD11b+單核細(xì)胞積累，這可能促進(jìn)IS復(fù)發(fā)。這可能是RC與IS復(fù)發(fā)之間關(guān)聯(lián)的解釋。

本研究也存在一些局限性。首先，研究對(duì)象為南昌市輕中度腦卒中患者，因此本研究結(jié)果能否推廣到更大范圍不同嚴(yán)重程度的腦卒中患者還有待確定。其次，本研究只收集了患者入院時(shí)相關(guān)指標(biāo)數(shù)據(jù)，而RC等指標(biāo)是隨時(shí)間變化的，因此需要進(jìn)一步的研究探討時(shí)間變化的影響。最后，本研究只對(duì)數(shù)據(jù)集中可能對(duì)結(jié)果產(chǎn)生影響的因素進(jìn)行了調(diào)整，但仍可能存在殘余的混雜因素。

綜上所述，RC水平與IS復(fù)發(fā)存在相關(guān)性并對(duì)IS復(fù)發(fā)起到一定的預(yù)測(cè)作用。本研究可以為卒中二級(jí)預(yù)防中脂質(zhì)控制提供參考，對(duì)于那些無法通過降低LDL-C水平來控制復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患者，降脂治療的目標(biāo)可以轉(zhuǎn)向RC。

作者貢獻(xiàn)：況杰提出研究選題方向，負(fù)責(zé)研究設(shè)計(jì)，論文審校；劉星雨負(fù)責(zé)統(tǒng)計(jì)分析及論文撰寫；杜慧杰、莫佳麗、徐明歡、劉祖婷負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)處理、統(tǒng)計(jì)方法協(xié)助；楊學(xué)智、張慧琴負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)收集、數(shù)據(jù)整理；易應(yīng)萍負(fù)責(zé)研究可行性分析，文章質(zhì)量控制；所有作者確認(rèn)了論文的最終稿。

本文無利益沖突。

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（本文編輯：毛亞敏）

*通信作者：況杰，副教授；E-mail：kuangjie@ncu.edu.cn

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（82160645，82360667）；江西省自然科學(xué)基金（20212BAB206091）；南昌大學(xué)2023年科研訓(xùn)練項(xiàng)目（2023）

引用本文：劉星雨，杜慧杰，莫佳麗，等. 殘余膽固醇水平與缺血性腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)性及其預(yù)測(cè)價(jià)值研究［J］. 中國全科醫(yī)學(xué)，2024，27（26）：3227-3231，3272. DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2024.0012. ［www.chinagp.net］

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? Editorial Office of Chinese General Practice. This is an open access article under the CC BY-NC-ND 4.0 license.