長新冠綜合征對心血管系統(tǒng)的影響：臨床表現(xiàn)、機制與診治原則

鐘旻珊 孫偉 孔祥清

【摘要】 新型冠狀病毒感染傳播在全球造成了巨大的影響。在急性期感染結束后，有相當一部分感染者受到了后遺癥的影響，目前暫將這一組涉及癥狀廣泛、異質(zhì)性強的臨床癥候群稱為長新冠綜合征。新型冠狀病毒感染急性期相關的心血管并發(fā)癥因其嚴重性已受到學界廣泛的關注，但急性期感染結束后的心血管受累情況亟需被重視。本文就長新冠綜合征心血管系統(tǒng)的常見臨床表現(xiàn)、發(fā)生機制和診治原則進行綜述，意在提高人們對于長新冠綜合征心血管系統(tǒng)并發(fā)癥的認識，從而更加科學合理地應對和降低疾病帶來的危害。

【關鍵詞】 新型冠狀病毒感染；長新冠綜合征；心血管疾??；綜述

【中圖分類號】 R 563.12 【文獻標識碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2024.0058

The Impact of Long COVID on Cardiovascular System：Clinical Manifestations，Mechanisms，and Principles of Diagnosis and Treatment

ZHONG Minshan，SUN Wei，KONG Xiangqing*

Department of Cardiology，the First Affiliated Hospital with Nanjing Medical University，Nanjing 210029，China

*Corresponding author：KONG Xiangqing，Chief physician/Professor/Doctoral supervisor；E-mail：kongxq@njmu.edu.cn

ZHONG Minshan and SUN Wei are co-first authors

【Abstract】 The outbreak of COVID-19 has had a huge impact globally. After the infection，a considerable number of patients have been affected by a series of lingering symptoms or sequelae with strong heterogeneity，which we temporarily refer to as long COVID. Compared to the well-studied cardiovascular complications caused by COVID-19 during the acute phase，the cardiovascular sequelae in long COVID require greater attention. This review includes the clinical manifestations，mechanisms，and principles of diagnosis and management of cardiovascular sequelae in long COVID，aiming to improve the disease's understanding and reduce its harm scientifically.

【Key words】 COVID-19；Long COVID；Cardiovascular diseases；Review

自2019年新型冠狀病毒感染（下文簡稱“新冠感染”）發(fā)生以來，至今已有4年余。截至2024-02-04，全球有超過7.7億人確診新冠感染，700余萬人死亡［1］。盡管WHO已于2023-05-05宣布新冠疫情不再構成國際關注的突發(fā)公共衛(wèi)生事件，但新冠對人類社會的影響并未就此消失。在急性感染結束后，仍有10%～20%的感染者可能會受到長新冠綜合征（下文簡稱“長新冠”）的影響［2］。所有感染過新型冠狀病毒（下文簡稱“新冠病毒”）者均可能發(fā)生長新冠，既往有其他基礎疾病者、未接種過新冠疫苗的感染者、重癥新冠感染者更容易發(fā)生長新冠，兒童和青少年則相對少見［3］。長新冠尚未有國際統(tǒng)一的定義。WHO定義其為在新冠感染后的3個月癥狀持續(xù)不緩解或出現(xiàn)新發(fā)不適，該情況持續(xù)至少2個月且無法用其他原因解釋［2］。美國疾病預防與控制中心（Centers for Disease Control and Prevention，CDC）則定義其為新冠感染后4周或更長時間仍持續(xù)存在的、新出現(xiàn)的或反復出現(xiàn)的一系列健康問題［4］。英國國家衛(wèi)生保健優(yōu)化研究所（National Institute for Health and Care Excellence，NICE）的定義則是新冠感染期間或之后出現(xiàn)的癥狀和體征持續(xù)超過12周，并且無法通過其他診斷來解釋［5］。不論其時間節(jié)點和范圍劃定如何，目前已經(jīng)明確的是，長新冠可有約200種癥狀表現(xiàn)［6］，可累及全身幾乎所有系統(tǒng)［7］，持續(xù)存在的癥狀表現(xiàn)和功能損害顯著降低了感染者的生活質(zhì)量。在新冠感染急性期，心血管損害即有表現(xiàn)，且與感染者不良結局相關［8］，長新冠同樣可對心血管系統(tǒng)產(chǎn)生一系列遠期影響。已有不少文獻描述長新冠相關的心血管表現(xiàn)，而其病理生理機制尚待更多研究深入闡明，針對其診斷、管理的指南也有待制訂?；诖?，本文對長新冠在心血管系統(tǒng)的主要臨床表現(xiàn)、發(fā)生機制和診治原則進行概述，以期提高對疾病的認識。

1 本文文獻檢索策略

計算機檢索PubMed、Web of Science、中國知網(wǎng)（CNKI）等數(shù)據(jù)庫以及WHO等組織機構網(wǎng)站，檢索時間設定為建庫至2024年2月，中文檢索詞包括“新型冠狀病毒”“長新冠”“新冠后遺癥”“心血管疾病”，英文檢索詞包括“COVID-19”“Long COVID”“Post-COVID-19 conditions”“Post-acute Sequalae of SARS-CoV-2 infection”“Cardiovascular system”。納入標準：文獻內(nèi)容涉及長新冠綜合征的心血管系統(tǒng)臨床表現(xiàn)、發(fā)生機制和診治原則。排除標準：與本文主題無關聯(lián)、質(zhì)量不佳、無法取得全文的文獻。最終納入文獻54篇。

2 臨床表現(xiàn)

長新冠的心血管表現(xiàn)異質(zhì)性較強，涉及癥狀廣泛。美國心臟協(xié)會發(fā)布的專家共識指出，無器質(zhì)性疾病的長新冠患者中常見的心血管表現(xiàn)為心動過速和活動耐量下降［9］。在DAVIS等［10］開展的一項國際調(diào)查研究中，3 762例患者在新冠感染7個月后，37%患者出現(xiàn)心臟表現(xiàn)，其中心悸（68%）、胸痛（53%）、昏厥（13%）占比較高。在一項對1 733例住院患者的隨訪研究中，HUANG等［11］觀察到，在新冠感染后6個月，63%的患者出現(xiàn)疲勞，26%的患者出現(xiàn)呼吸困難，5%～9%的患者出現(xiàn)胸痛和心悸。此外，長新冠也可造成心血管系統(tǒng)的器質(zhì)性改變。HUANG等［12］為26例新冠感染急性期呈中至重度感染且已處于康復期但仍有心臟不適癥狀的患者進行了心血管磁共振（cardiovascular magnetic resonance，CMR）檢查，其中58%出現(xiàn)了STIR序列異常信號和釓延遲強化（late gadolinium enhancement，LGE），提示可能存在心肌細胞損傷、心肌水腫、心肌纖維化或瘢痕形成。另一項前瞻性研究［13］納入了100例距離新冠感染確診中位時間為71 d的新冠感染康復者，其中78例患者有CMR異常，分別有73例和60例出現(xiàn)心肌原始T1和T2值升高，22例出現(xiàn)心包強化，提示可能存在心肌心包炎。這也與先前報道中長新冠人群的血清肌鈣蛋白異常升高的發(fā)現(xiàn)相符合［14］。盡管目前尚不清楚這些實驗室檢查指標或輔助檢查的異常結果將對長新冠人群預后產(chǎn)生多大影響，但部分指標在其他心血管疾病的臨床意義已被闡明，如LGE被認為與心肌炎的不良結局相關，原始T1值升高在缺血性心臟病和非缺血性心肌病中則與較差的預后密切相關［15-18］。更重要的是，長新冠也與心血管器質(zhì)性疾病的發(fā)生相關。不論個體有無基礎心血管疾病，均可能在長新冠期發(fā)生心肌炎、心力衰竭、急性冠脈綜合征、心律失常、肺動脈高壓甚至心源性死亡，而急性期住院治療的新冠感染患者則將面臨3倍及以上的心血管疾病患病風險［19］。根據(jù)美國退伍軍人事務部超過15萬人的數(shù)據(jù)分析，在新冠感染1年后，發(fā)生肺栓塞、心臟驟停的風險增加1～2倍，心力衰竭、腦卒中以及死亡風險增加近1倍，且與新冠感染急性期的嚴重程度無關［20］。SANTORO等［21］開發(fā)了HOPE-2評分系統(tǒng)用于預測既往新冠感染者的遠期心血管風險，并認為年齡、高血壓、既往心血管疾病史等是長新冠主要心血管事件和全因死亡的獨立危險因素。一項我國香港地區(qū)的回顧性隊列研究納入了超過110萬例新冠感染患者，其中接種新冠疫苗者，尤其是接種加強劑量新冠疫苗者，遠期發(fā)生主要心血管事件和全因死亡的風險較低［22］。至此，長新冠心血管損害的潛在危險因素和保護因素已得到初步闡釋，但值得注意的是，既往心血管疾病及代謝性疾病病史同樣也是長新冠發(fā)生的危險因素。TSAMPASIAN等［23］認為，既往充血性心力衰竭、缺血性心臟病、肥胖和糖尿病病史是發(fā)生長新冠的危險因素。至于高血壓病史，有研究顯示其與長新冠的發(fā)生無明顯相關性［24-25］，但也有證據(jù)支持其是一項危險因素［26］。鑒于現(xiàn)有證據(jù)存在矛盾，此問題只能留待未來繼續(xù)探討。長新冠與心血管疾病之間的相互作用關系之復雜，由此可見一斑。

3 發(fā)生機制

有學者認為，長新冠的本質(zhì)是感染急性期損傷的延續(xù)［27］。然而，長新冠的發(fā)生機制甚至可能比想象中更為復雜。理解長新冠的潛在病理生理機制對于疾病防治意義重大。目前主流的假說主要有以下幾種。

3.1 心臟損害的發(fā)生機制

3.1.1 病毒長期潛伏和再感染：新冠病毒對于血管緊張素轉化酶2（angiotensin converting enzyme 2，ACE-2）受體具有特殊親和性，該受體廣泛分布于肺、心、肝、腎、血管等器官、組織中。新冠病毒可通過結合ACE-2受體直接侵襲心肌細胞，病毒的直接損害也被認為是新冠相關心肌損害的發(fā)病環(huán)節(jié)之一。在對39例生前并未被診斷為心肌炎的新冠感染患者進行尸檢后，LINDNER等［28］發(fā)現(xiàn)，61.5%患者心肌組織中存在新冠病毒基因組，其中20.9%存在病毒復制的跡象，66.7%的患者病毒載量超過1 000拷貝且伴有過量炎癥因子表達。盡管病毒可在心肌組織中存活、復制，但組織中并無炎癥細胞局部遷移和浸潤的表現(xiàn)，即病毒在心肌組織內(nèi)并不能被有效地清除，再結合典型的新冠感染病例常有白細胞減少的特點，是否為病毒的長期潛伏提供條件有待考證。SWANK等［29］在受試者確診新冠感染的12個月內(nèi)對血漿進行采樣，37例長新冠患者中有60%存在新冠病毒刺突抗原，而26例既往新冠感染而無長新冠的受試者則無陽性，說明病毒或病毒的成分會長久存在于循環(huán)之中，且可能是長新冠的潛在機制之一。同時，盡管一部分長新冠表現(xiàn)為急性期癥狀的遷延不愈，但仍可有部分癥狀是急性期結束后新出現(xiàn)的。由于長新冠的持續(xù)時間可達1年以上，而中和抗體在新冠感染后2～3個月即開始減弱［30］，如何鑒別新發(fā)癥狀是前次感染所遺留還是再次感染的表現(xiàn)仍有待進一步研究解決。

3.1.2 神經(jīng)-體液調(diào)節(jié)紊亂：如前所述，ACE-2在新冠感染中有重要作用，不僅體現(xiàn)在病毒可通過結合其受體侵襲組織，而且ACE-2的高表達可導致腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)過度激活，促進高血壓和心臟重構的發(fā)生［19］。此外，長新冠與體位性心動過速綜合征（postural orthostatic tachycardia syndrome，POTS）的表現(xiàn)存在交叉，且常伴隨出現(xiàn)。一項橫斷面研究提示，納入的2 413例長新冠患者中，67%存在POTS［31］。POTS是一種自主神經(jīng)功能失調(diào)，病毒感染是其常見誘因之一，其特點是直立位時心率明顯增加，可伴有頭暈、氣促、心悸等癥狀，但不伴有低血壓［32］。在排除直立性低血壓和其他病理情況導致的心動過速后，通過直立傾斜試驗即可診斷POTS。POTS的發(fā)生機制仍未完全明確，部分研究提示可能與腎上腺素能受體和膽堿能受體的自身抗體相關［33］。還有研究認為，頸動脈體化學感受器敏感性異常增高是長新冠患者出現(xiàn)氣促和活動耐力下降等癥狀的機制之一［34］。LATARO等［35］通過拮抗頸動脈體中的嘌呤能受體P2X3（P2X3 purinoceptor，P2X3R），減輕了心力衰竭大鼠頸動脈體反射亢進的表現(xiàn)和呼吸困難的癥狀，并且改善了大鼠的心臟功能。由此可知，頸動脈體反射調(diào)節(jié)及P2X3R有成為長新冠治療靶點的潛力。

3.2 血管損害的發(fā)生機制

3.2.1 血管內(nèi)皮損傷：早在2020年，LIBBY等［36］就已提出，新冠感染歸根結底是一種血管內(nèi)皮疾病，尤其是在感染后期。內(nèi)皮損傷和功能障礙主要表現(xiàn)在4個方面，分別是內(nèi)皮屏障受損、凝血功能失衡、內(nèi)皮介導的血管舒縮障礙和氧化應激。肺是新冠感染最主要的靶器官，內(nèi)皮屏障受損使組織液更易滲入肺泡腔中，阻礙肺泡與血流的氣體交換，影響全身組織細胞正常氧合。同時，ACE-2受體在血管組織中廣泛分布，新冠病毒通過結合ACE-2受體，損害血管內(nèi)皮，激活凝血級聯(lián)反應，誘導促凝物質(zhì)釋放，拮抗內(nèi)源性纖溶功能表達，導致微血栓形成并隨血流播散，使全身各器官微循環(huán)受損、組織供血短缺［37］。在生理狀態(tài)下，內(nèi)皮可通過調(diào)控一氧化氮（NO）合成的方式調(diào)節(jié)血管張力。而病理狀態(tài)下，內(nèi)皮在凝血酶誘導下合成內(nèi)皮素1，使血管異常收縮，進一步加重缺血。如果遭遇強氧化劑（如超氧陰離子），NO還可轉化為過氧硝酸鹽，產(chǎn)生局部氧化應激損傷，而內(nèi)皮抗氧化防御受損也正是高血壓、高脂血癥等心血管疾病的潛在機制之一。

3.2.2 炎癥與細胞因子風暴：白介素（interleukin，IL）-1、IL-6、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α等免疫防御相關的細胞因子是機體抵抗新冠感染的重要一環(huán)，但在病理狀態(tài)下，其過度合成則表現(xiàn)為促炎作用。IL-1可誘導其自身基因表達，并介導其他促炎因子的合成，促進炎癥細胞浸潤，反應呈瀑布樣被不斷放大，最終導致細胞因子風暴的發(fā)生。其下游的一系列急性期反應物，如纖維蛋白原、纖溶酶原激活物抑制劑1（plasminogen activator inhibitors，PAI-1）等，又將進一步加劇凝血纖溶系統(tǒng)功能失調(diào)［36］。盡管上述反應通常存在于新冠感染的急性期，但SCHULTHEI?等［38］在感染8個月后仍在長新冠患者的血液中檢測到了過量的TNF-α、TNF-β、IL-1β、IL-6、IL-8和IL-12p70，其中TNF-α、IL-1β和IL-6的持續(xù)升高與長新冠有顯著相關，作者認為這可能是長新冠的特征之一。持續(xù)存在的全身炎癥反應無疑將累及心血管系統(tǒng)。SOLLINI等［39］為新冠康復后30 d仍有持續(xù)癥狀的受試者進行了全身18F-FDG 正電子發(fā)射計算機斷層顯檢查，結果顯示，與年齡、性別匹配的對照組相比，長新冠患者的血管對18F-FDG的攝取增加，病灶/血池比值增高，提示血管炎癥存在且可能是長新冠的潛在機制。

3.2.3 自身免疫反應：研究發(fā)現(xiàn)，長新冠患者血液中自身抗體水平升高，包括ACE-2受體、β2腎上腺素能受體、M2膽堿能受體、血管緊張素Ⅱ的AT-1受體的自身抗體等，其中AT-1受體的功能性自身抗體在先前研究中被認為與惡性高血壓、難治性高血壓、先兆子癇等疾病相關［40］，如前所述，腎上腺素能受體、膽堿能受體的自身抗體也見于POTS患者。但自身免疫反應在長新冠中的作用仍存在爭議，有研究在318例受試者中檢測了類風濕因子、抗核抗體與抗磷脂抗體水平，并認為這幾項自身抗體水平盡管有所升高但與長新冠無關［38］。一項結合機器學習方法進行的橫斷面研究也認為，自身抗體在長新冠的發(fā)病機制中不起主要作用［41］。

4 診治原則

4.1 診斷

由于長新冠的定義在國際上暫未統(tǒng)一，其診斷目前主要依賴于新冠感染病史和癥狀。2020年，RAVEENDRAN［42］擬定了一版診斷標準，可供臨床醫(yī)師參考。LAI等［14］認為，TNF-α、C反應蛋白、IL-6可以作為輔助診斷的生物標志物。對于存在心血管不適癥狀的長新冠患者，尤其是急性感染期曾有心血管并發(fā)癥者、既往心血管病的患者出現(xiàn)新的癥狀或體征、心血管癥狀持續(xù)不緩解者，首要原則是排查器質(zhì)性疾病，相關輔助檢查至少應包括心電圖、超聲心動圖和血清肌鈣蛋白。如果初篩后懷疑心肌炎，可考慮行CMR以明確診斷；如果初篩無異常，但仍高度懷疑存在心臟受累，應考慮進一步排查缺血性心臟病、肺栓塞、應激性心肌病等病因。

4.2 治療

長新冠相關的心肌心包炎、缺血性心臟病、心律失常等器質(zhì)性心血管并發(fā)癥的治療，總體上應遵循現(xiàn)有的各專病指南，此處不再贅述，同時關注如何改善暫無法通過現(xiàn)有手段明確病因的心血管損害和表征。

4.2.1 心臟損害的治療：如前所述，心動過速和活動耐量下降是影響長新冠人群最為廣泛的心血管癥狀。在明確排除了心力衰竭、心律失常等病因后，科學地運動可帶來癥狀的改善，而體力的恢復將帶來更好的預后［43］。在運動種類上，應避免跑步等直立位運動，因其可能加重癥狀，選擇劃船、游泳等運動方式則更為合適。同時，運動的時長和強度也應循序漸進［44］。盡管合理運動有利于功能恢復已成為一種共識，但上文的運動指導主要還是基于過往經(jīng)驗作出的寬泛推薦?？紤]到長新冠對心血管系統(tǒng)影響的復雜性和患者個體的多樣性，精準地開具運動處方仍具有挑戰(zhàn)性［45］。此外，對于血壓和心功能正常者，適當補液補鹽也存在獲益，推薦每日攝入5～10 g食鹽，飲用3 L水，并避免可能導致脫水的因素（如飲酒、飽食、過熱），可以幫助自主神經(jīng)調(diào)節(jié)功能恢復［9，46］。如果非藥物治療無法改善癥狀，也可考慮β受體阻滯劑、非二氫吡啶類鈣離子通道阻滯劑、伊伐布雷定等藥物治療，但沒有證據(jù)顯示藥物能比運動更好地改善癥狀［47］。

4.2.2 血管損害的治療：如前所述，血管內(nèi)皮損傷、血栓形成被認為是長新冠的潛在機制之一。在新冠感染急性期，接受抗凝治療的住院患者并不少見。一項隊列研究結果顯示，入院后24 h內(nèi)接受抗凝治療的新冠感染患者30 d死亡風險降低且嚴重出血事件風險不增加［48］。目前的血液學與心血管學指南仍認為，只有高度懷疑或確診深靜脈血栓及其他明確具有抗凝指征的患者適合在出院后繼續(xù)接受抗凝治療，長新冠患者能否從抗凝治療中獲益仍不明確［49］。因血小板也是血栓形成和炎癥反應的重要一環(huán)，抗血小板治療也被納入了考量。已有數(shù)項研究提示新冠感染急性期住院患者可從抗血小板治療中獲益［50-51］。然而，不僅急性期治療中抗血小板藥物的種類、劑量和療程有待摸索，長新冠中抗血小板治療的應用更是缺乏可靠的證據(jù)。也有研究顯示，飲食中補充精氨酸可以通過增加NO以改善微循環(huán)、減輕血管內(nèi)皮功能障礙［52］。

5 展望

美國衛(wèi)生與公眾服務部（Department of Health & Human Services，HHS）發(fā)布指南稱，根據(jù)人權法案，長新冠應當被認為是一種殘疾［53］。其導致的一系列癥狀、功能障礙和器質(zhì)性疾病將影響患者生活質(zhì)量，降低人群勞動能力，增加家庭和社會疾病經(jīng)濟負擔。尤其是長新冠相關的心血管疾病，其不僅影響患者功能，甚至縮短患者壽命。長新冠相關的病理生理、流行病學、診治策略、衛(wèi)生經(jīng)濟等話題已引起學界關注，RECOVER研究、EPICC研究、EPIC研究等針對長新冠臨床表現(xiàn)、病理機制的研究正在開展，同時還有Household Pulse Survey等流行病學調(diào)查研究正在進行中［6］，有效的診斷工具如生物標志物正在開發(fā)，潛在的治療策略如抗血栓、抗炎等正在試驗中，國際上也已經(jīng)發(fā)布了長新冠相關心血管疾病的共識和路徑，但目前我們?nèi)匀狈Ω哔|(zhì)量的研究證據(jù)以制訂有效力的指南。WHO發(fā)布的《2023—2025年COVID-19戰(zhàn)略防范和應對計劃》中提到，當前的戰(zhàn)略目標是控制病毒變異株的發(fā)病率，降低疾病死亡率、發(fā)病率和長期后遺癥，進行可持續(xù)、綜合、長期的疾病管理［54］。相信很快就能更加深入地了解長新冠及其心血管表現(xiàn)，并以恰當?shù)呐e措降低其危害。

作者貢獻：鐘旻珊負責研究資料的收集整理、文章撰寫；孫偉負責文章的構思設計、修訂審校；孔祥清負責文章的質(zhì)量控制、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。

參考文獻

World Health Organization. WHO COVID-19 dashboard［EB/OL］. （2024-02-04）［2024-02-18］. https：//data.who.int/dashboards/covid19/cases.

World Health Organization Europe. Post COVID-19 condition （Long COVID）［EB/OL］. （2022-12-07）［2024-02-18］. https：//www.who.int/europe/news-room/fact-sheets/item/post-covid-19-condition.

CDC. Post-COVID Conditions［EB/OL］//U.S. Centers for Disease Control and Prevention. （2023-07-20）［2024-02-18］. https：//www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/long-term-effects/index.html.

The U.S. Department of Health and Human Services. LONG COVID TERMS&DEFINITIONS［EB/OL］//LONG COVID TERMS&DEFINITIONS. （2024-03-26）［2024-04-11］. https：//www.covid.gov/be-informed/longcovid/about.

National Institute for Health and Care Excellence，Royal College of General Practitioners，Scottish Intercollegiate Guidelines Network. COVID-19 rapid guideline：managing the long-term effects of COVID-19［Z/OL］. （2024-01-25）［2024-02-18］. https：//www.nice.org.uk/guidance/ng188.

U.S. Department of Health and Human Services，Office of the Assistant Secretary for Health. National Research Action Plan on Long COVID［A/OL］. ［2024-02-18］. https：//www.covid.gov/sites/default/files/documents/National-Research-Action-Plan-on-Long-COVID-08012022.pdf.

欒濤，楊罡，王帥穎，等. “長新冠”綜合征研究最新進展［J］. 實用醫(yī)學雜志，2023，39（10）：1195-1200. DOI：10.3969/j.issn.1006-5725.2023.10.001.

GUO T，F(xiàn)AN Y Z，CHEN M，et al. Cardiovascular implications of fatal outcomes of patients with coronavirus disease 2019 （COVID-19）［J］. JAMA Cardiol，2020，5（7）：811-818. DOI：10.1001/jamacardio.2020.1017.

COMMITTEE W，GLUCKMAN T J，BHAVE N M，et al. 2022 ACC expert consensus decision pathway on cardiovascular sequelae of COVID-19 in adults：myocarditis and other myocardial involvement，post-acute sequelae of SARS-CoV-2 infection，and return to play：a report of the American college of cardiology solution set oversight committee［J］. J Am Coll Cardiol，2022，79（17）：1717-1756. DOI：10.1016/j.jacc.2022.02.003.

DAVIS H，ASSAF G，MCCORKELL L，et al. Characterizing Long COVID in an International Cohort：7 Months of Symptoms and Their Impact （preprint）［J/OL］. ［2024-02-18］. https：//pesquisa.bvsalud.org/global-literature-on-novel-coronavirus-2019-ncov/resource/ca/ppzbmed-10.2139.ssrn.3820561.

HUANG L X，YAO Q，GU X Y，et al. 1-year outcomes in hospital survivors with COVID-19：a longitudinal cohort study［J］. Lancet，2021，398（10302）：747-758. DOI：10.1016/S0140-6736（21）01755-4.

HUANG L，ZHAO P J，TANG D Z，et al. Cardiac involvement in patients recovered from COVID-2019 identified using magnetic resonance imaging［J］. JACC Cardiovasc Imaging，2020，

13（11）：2330-2339. DOI：10.1016/j.jcmg.2020.05.004.

PUNTMANN V O，CARERJ M L，WIETERS I，et al. Outcomes of cardiovascular magnetic resonance imaging in patients recently recovered from coronavirus disease 2019 （COVID-19）［J］. JAMA Cardiol，2020，5（11）：1265-1273. DOI：10.1001/jamacardio.2020.3557.

LAI Y J，LIU S H，MANACHEVAKUL S，et al. Biomarkers in long COVID-19：a systematic review［J］. Front Med，2023，10：1085988. DOI：10.3389/fmed.2023.1085988.

GR?N S，SCHUMM J，GREULICH S，et al. Long-term follow-up of biopsy-proven viral myocarditis［J］. JACC，2012，

59（18）：1604-1615. DOI：10.1016/j.jacc.2012.01.007.

GULATI A，JABBOUR A，ISMAIL T F，et al. Association of fibrosis with mortality and sudden cardiac death in patients with nonischemic dilated cardiomyopathy［J］. JAMA，2013，309（9）：896-908. DOI：10.1001/jama.2013.1363.

PUNTMANN V O，CARR-WHITE G，JABBOUR A，et al. T1-mapping and outcome in nonischemic cardiomyopathy：all-cause mortality and heart failure［J］. JACC Cardiovasc Imaging，2016，9（1）：40-50. DOI：10.1016/j.jcmg.2015.12.001.

PUNTMANN V O，CARR-WHITE G，JABBOUR A，et al. Native T1 and ECV of noninfarcted myocardium and outcome in patients with coronary artery disease［J］. J Am Coll Cardiol，2018，71（7）：766-778. DOI：10.1016/j.jacc.2017.12.020.

VISCO V，VITALE C，RISPOLI A，et al. Post-COVID-19 syndrome：involvement and interactions between respiratory，cardiovascular and nervous systems［J］. J Clin Med，2022，

11（3）：524. DOI：10.3390/jcm11030524.

DAVIS H E，MCCORKELL L，VOGEL J M，et al. Long COVID：major findings，mechanisms and recommendations［J］. Nat Rev Microbiol，2023，21（3）：133-146. DOI：10.1038/s41579-022-00846-2.

SANTORO F，N??EZ-GIL I J，VIANA-LLAMAS M C，

et al. Risk prediction of major cardiac adverse events and all-cause death following covid-19 hospitalization at one year follow-up：the HOPE-2 score［J］. Eur J Intern Med，2024：S0953-S6205（24）00096-7. DOI：10.1016/j.ejim.2024.03.002.

LAM I C H，ZHANG R，MAN K K C，et al. Persistence in risk and effect of COVID-19 vaccination on long-term health consequences after SARS-CoV-2 infection［J］. Nat Commun，2024，15（1）：1716. DOI：10.1038/s41467-024-45953-1.

TSAMPASIAN V，B?CK M，BERNARDI M，et al. Cardiovascular disease as part of Long COVID：a systematic review［J］. Eur J Prev Cardiol，2024：zwae070. DOI：10.1093/eurjpc/zwae070.

BLOMBERG B，MOHN K G I，BROKSTAD K A，et al. Long COVID in a prospective cohort of home-isolated patients［J］. Nat Med，2021，27（9）：1607-1613. DOI：10.1038/s41591-021-01433-3.

MUNBLIT D，BOBKOVA P，SPIRIDONOVA E，et al. Incidence and risk factors for persistent symptoms in adults previously hospitalized for COVID-19［J］. Clin Exp Allergy，2021，51（9）：1107-1120. DOI：10.1111/cea.13997.

OGUNGBE O，GILOTRA N A，DAVIDSON P M，et al. Cardiac postacute sequelae symptoms of SARS-CoV-2 in community-dwelling adults：cross-sectional study［J］. Open Heart，2022，9（2）：e002084. DOI：10.1136/openhrt-2022-002084.

GARG M，MARALAKUNTE M，GARG S，et al. The conundrum of long-COVID-19：a narrative review［J］. Int J Gen Med，2021，14：2491-2506. DOI：10.2147/IJGM.S316708.

LINDNER D，F(xiàn)ITZEK A，BR?UNINGER H，et al. Association of cardiac infection with SARS-CoV-2 in confirmed COVID-19 autopsy cases［J］. JAMA Cardiol，2020，5（11）：1281-1285. DOI：10.1001/jamacardio.2020.3551.

SWANK Z，SENUSSI Y，MANICKAS-HILL Z，et al. Persistent circulating severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 spike is associated with post-acute coronavirus disease 2019 sequelae［J］. Clin Infect Dis，2023，76（3）：e487-490. DOI：10.1093/cid/ciac722.

LONG Q X，TANG X J，SHI Q L，et al. Clinical and immunological assessment of asymptomatic SARS-CoV-2 infections［J］. Nat Med，2020，26（8）：1200-1204. DOI：10.1038/s41591-020-0965-6.

LARSEN N W，STILES L E，SHAIK R，et al. Characterization of autonomic symptom burden in long COVID：a global survey of 2 314 adults［J］. Front Neurol，2022，13：1012668. DOI：10.3389/fneur.2022.1012668.

GARLAND E M，GAMBOA A，NWAZUE V C，et al. Effect of high dietary sodium intake in patients with postural tachycardia syndrome［J］. J Am Coll Cardiol，2021，77（17）：2174-2184. DOI：10.1016/j.jacc.2021.03.005.

RAJ S R，BOURNE K M，STILES L E，et al. Postural orthostatic tachycardia syndrome（POTS）：priorities for POTS care and research from a 2019 National Institutes of Health Expert Consensus Meeting - Part 2［J］. Auton Neurosci，2021，235：102836. DOI：10.1016/j.autneu.2021.102836.

EL-MEDANY A，ADAMS Z H，BLYTHE H C，et al. Carotid body dysregulation contributes to Long COVID symptoms［J］. Commun Med，2024，4（1）：20. DOI：10.1038/s43856-024-00447-5.

LATARO R M，MORAES D J A，GAVA F N，et al. P2X3 receptor antagonism attenuates the progression of heart failure［J］. Nat Commun，2023，14（1）：1725. DOI：10.1038/s41467-023-37077-9.

LIBBY P，L?SCHER T. COVID-19 is，in the end，an endothelial disease［J］. Eur Heart J，2020，41（32）：3038-3044. DOI：10.1093/eurheartj/ehaa623.

宋時旭，鄭雅莉，高占成. 長新冠綜合征概述［J］. 中國實用內(nèi)科雜志，2023，43（9）：705-708. DOI：10.19538/j.nk2023090101.

SCHULTHEI? C，WILLSCHER E，PASCHOLD L，et al. From online data collection to identification of disease mechanisms：the IL-1?，IL-6 and TNF-α cytokine triad is associated with post-acute sequelae of COVID-19 in a digital research cohort［J］. SSRN Journal，2021. DOI：10.2139/ssrn.3963839.

SOLLINI M，CICCARELLI M，CECCONI M，et al. Vasculitis changes in COVID-19 survivors with persistent symptoms：an［18F］FDG-PET/CT study［J］. Eur J Nucl Med Mol Imaging，2021，48（5）：1460-1466. DOI：10.1007/s00259-020-05084-3.

WALLUKAT G，HOHBERGER B，WENZEL K，et al. Functional autoantibodies against G-protein coupled receptors in patients with persistent Long-COVID-19 symptoms［J］. J Transl Autoimmun，2021，4：100100. DOI：10.1016/j.jtauto.2021.100100.

KLEIN J，WOOD J，JAYCOX J R，et al. Distinguishing features of long COVID identified through immune profiling［J］. Nature，2023，623（7985）：139-148. DOI：10.1038/s41586-023-06651-y.

RAVEENDRAN A V. Long COVID-19：challenges in the diagnosis and proposed diagnostic criteria［J］. Diabetes Metab Syndr，2021，15（1）：145-146. DOI：10.1016/j.dsx.2020.12.025.

FAGHY M A，TATLER A，CHIDLEY C，et al. The physiologic benefits of optimizing cardiorespiratory fitness and physical activity - From the cell to systems level in a post-pandemic world［J］. Prog Cardiovasc Dis，2024：S0033-0620（24）00028-8. DOI：10.1016/j.pcad.2024.02.006.

NICE cautions against using graded exercise therapy for patients recovering from covid-19［J］. BMJ，2020，370：m2933. DOI：10.1136/bmj.m2933.

FAGHY M A，DUNCAN R，HUME E，et al. Developing effective strategies to optimize physical activity and cardiorespiratory fitness in the long Covid population- The need for caution and objective assessment［J］. Prog Cardiovasc Dis，2024：S0033-0620（24）00039-2. DOI：10.1016/j.pcad.2024.03.003.

BATEMAN L，BESTED A C，BONILLA H F，et al. Myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome：essentials of diagnosis and management［J］. Mayo Clin Proc，2021，96（11）：2861-2878. DOI：10.1016/j.mayocp.2021.07.004.

FU Q，VANGUNDY T B，SHIBATA S，et al. Exercise training versus propranolol in the treatment of the postural orthostatic tachycardia syndrome［J］. Hypertension，2011，58（2）：167-175. DOI：10.1161/HYPERTENSIONAHA.111.172262.

RENTSCH C T，BECKMAN J A，TOMLINSON L，et al. Early initiation of prophylactic anticoagulation for prevention of coronavirus disease 2019 mortality in patients admitted to hospital in the United States：cohort study［J］. BMJ，2021，372：n311. DOI：10.1136/bmj.n311.

WANG C，YU C，JING H，et al. Long COVID：The Nature of Thrombotic Sequelae Determines the Necessity of Early Anticoagulation［J/OL］. ［2024-02-22］. https：//www.frontiersin.org/articles/10.3389/fcimb.2022.861703.

MEIZLISH M L，GOSHUA G，LIU Y W，et al. Intermediate-dose anticoagulation，aspirin，and in-hospital mortality in COVID-19：a propensity score-matched analysis［J］. Am J Hematol，2021，96（4）：471-479. DOI：10.1002/ajh.26102.

SANTORO F，NU?EZ-GIL I J，VITALE E，et al. Antiplatelet therapy and outcome in COVID-19：the Health Outcome Predictive Evaluation Registry［J］. Heart，2022，108（2）：130-136. DOI：10.1136/heartjnl-2021-319552.

LERMAN A，BURNETT J C Jr，HIGANO S T，et al. Long-term L-arginine supplementation improves small-vessel coronary endothelial function in humans［J］. Circulation，1998，97（21）：2123-2128. DOI：10.1161/01.cir.97.21.2123.

The U.S. Department of Health Human Services Office for Civil Rights. Guidance on＂Long COVID＂as a Disability Under the ADA，Section 504，and Section 1557［EB/OL］. （2021-01-26）［2024-02-18］. https：//www.hhs.gov/civil-rights/for-providers/civil-rights-covid19/guidance-long-covid-disability/index.html#footnote3_8y6cdzl.

World Health Organization Emergency Preparedness （WPE），WHO Headquarters （HQ）. From emergency response to long-term COVID-19 disease management：sustaining gains made during the COVID-19 pandemic（Strategic Preparedness and Response plan for 2023-2025）［Z/OL］. （2023-05-03）［2024-02-22］. http：//www.jstor.org/stable/resrep56472.

（本文編輯：鄒琳）

*通信作者：孔祥清，主任醫(yī)師/教授/博士生導師；E-mail：kongxq@njmu.edu.cn

鐘旻珊與孫偉為共同第一作者

基金項目：國家自然科學基金資助項目（82270362）

引用本文：鐘旻珊，孫偉，孔祥清. 長新冠綜合征對心血管系統(tǒng)的影響：臨床表現(xiàn)、機制與診治原則［J］. 中國全科醫(yī)學，2024，27（27）：3325-3330. DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2024.0058. ［www.chinagp.net］

ZHONG M S，SUN W，KONG X Q. The impact of long COVID on cardiovascular system：clinical manifestations，mechanisms，and principles of diagnosis and treatment［J］. Chinese General Practice，2024，27（27）：3325-3330.

? Editorial Office of Chinese General Practice. This is an open access article under the CC BY-NC-ND 4.0 license.