糖尿病腎臟病患者中醫(yī)證型與血清維生素D和炎癥因子的關(guān)系研究進(jìn)展

張小潔，袁 芳，王藤頤，鄭 毅

（1.如皋市人民醫(yī)院，江蘇 如皋 226500；2.瑞萊譜（杭州）醫(yī)療科技有限公司，浙江 杭州 310000）

糖尿病腎臟?。╠iabetic kideny disease，DKD）作為糖尿病常見微血管并發(fā)癥，是引起終末期腎病的重要原因，其晚期病情呈進(jìn)行性發(fā)展，是我國糖尿病患者死亡的主要原因[1-2]。辨證論治是中醫(yī)體系的重要組成部分，其本質(zhì)是窺探疾病某個節(jié)段的臨床癥狀和表現(xiàn)，通過結(jié)合環(huán)境等因素辨證分析，對疾病的病因病機(jī)、性質(zhì)和發(fā)展趨勢進(jìn)行病理概括，也是中醫(yī)遣方用藥的理論基礎(chǔ)。目前，由于個人辨證水平存在差異，中醫(yī)辨證分型多樣，使得DKD的治療還存在困難，無法實現(xiàn)精準(zhǔn)的對癥治療。借助現(xiàn)代先進(jìn)技術(shù)建立統(tǒng)一的中醫(yī)辨證分型標(biāo)準(zhǔn)，是解決該問題的關(guān)鍵。當(dāng)前常規(guī)評估腎臟病變的指標(biāo)均缺乏靈敏性，無法準(zhǔn)確反映早期腎損傷，而當(dāng)前公認(rèn)的DKD診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”——腎活檢組織學(xué)，屬于有創(chuàng)操作，導(dǎo)致其臨床推廣性較差，臨床亟待尋找新的指標(biāo)[3-4]。研究[5-6]發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者發(fā)生維生素D缺乏的概率明顯升高，這可能與患者存在胰島素抵抗有關(guān)。維生素D缺乏可能參與了DKD發(fā)生的病理過程。此外，DKD的炎癥反應(yīng)機(jī)制已被逐漸闡明，針對性的抗炎治療對DKD炎癥狀態(tài)的緩解有一定的作用。另一方面，中醫(yī)藥也被證實能夠不同程度地抑制DKD患者微炎癥，從而改善DKD患者腎功能，延緩DKD進(jìn)展[7-8]。蘇保林等[9]研究顯示，隨著DKD進(jìn)展，中醫(yī)證型變化規(guī)律為陰虛燥熱、氣陰兩虛、脾腎氣虛、陰陽兩虛，在此過程中，DKD患者的腎功能指標(biāo)均與中醫(yī)證型存在相關(guān)性。筆者總結(jié)歸納了近幾年對DKD患者中醫(yī)證型與血清維生素D和炎癥因子關(guān)系的研究進(jìn)展，旨在為中醫(yī)臨床治療提供指導(dǎo)。

1 DKD中醫(yī)證型變化

DKD在中醫(yī)學(xué)中屬于“消渴”“水腫”的范疇。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為其病因在于恣食肥甘厚味、情志抑郁、勞累，導(dǎo)致濕熱內(nèi)蘊(yùn)，瘀阻脈絡(luò)，耗氣傷陰。發(fā)病之初氣陰兩虛，漸至肝腎陰虛；病情遷延，陰損及陽，傷及脾腎；病變晚期，腎陽衰敗，陰陽俱虛；或氣血虧損，五臟受損[10-12]。目前，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為“陰虛燥熱”為DKD的基本病機(jī)，DKD患者中醫(yī)證候的變化也代表其病情的變化。既往對DKD患者的中醫(yī)證型研究結(jié)果顯示，早期DKD主要以氣陰兩虛證為主，對應(yīng)患者微量蛋白尿期；臨床期以陰陽兩虛證為主，對應(yīng)臨床持續(xù)蛋白尿期；終末期則以陽衰濕濁瘀阻證為主，對應(yīng)終末期DKD，此時患者大多診斷為尿毒癥[13-14]。殷佳珍等[15]研究顯示，Ⅲ期DKD患者以氣陰兩虛證和脾腎氣虛證為主，Ⅳ~Ⅴ期DKD患者以脾腎氣虛證為主，部分Ⅴ期患者為陰陽兩虛證，提示隨著DKD病情進(jìn)展，證型變化規(guī)律為氣陰兩虛證-脾腎氣虛證-陰陽兩虛證。研究[16-17]顯示，脾腎氣虛證是DKD主要證型，其幾乎貫穿整個DKD進(jìn)展?！侗怡o心書》記載：“消渴雖有上中下之分，總由于損耗津液所致，蓋腎為津液之原，脾為津液之本，本原虧而消渴之證從此致矣。”明確指出脾腎失調(diào)是消渴發(fā)生發(fā)展的重要原因。除此之外，眾醫(yī)家發(fā)現(xiàn)瘀血也貫穿DKD始終，早期血脈運(yùn)行不暢至氣陰兩虛，氣血化生不足，氣虛血瘀，晚期陽衰陰寒則血凝。瘀血作為DKD病情進(jìn)展過程中的病理產(chǎn)物，一旦形成又成為新的致病因素。既往研究[18]顯示，DKD各病理分期中，血瘀證發(fā)生率最高，痰瘀證存活率最低，證明瘀血貫穿DKD發(fā)展始終。

2 DKD中醫(yī)證型與血清炎癥因子的關(guān)系

DKD是一種由先天免疫異常引起的代謝性炎癥疾病，代謝性炎癥與傳統(tǒng)炎癥不同，其主要是營養(yǎng)物質(zhì)過多累積和異常代謝產(chǎn)物引起相關(guān)信號通路改變，繼而發(fā)生的系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)。與傳統(tǒng)炎癥反應(yīng)一樣，該過程由多種炎癥因子和信號通路介入，這些因子在DKD的發(fā)生發(fā)展中起到了不可忽視的作用。目前已有大量研究證實多種炎癥因子參與糖尿病腎臟損害和微炎癥狀態(tài)的多個階段[19-20]。

2.1 單核細(xì)胞趨化蛋白1（monocyte chemoattractant protein-1,MCP-1） MCP-1在多種細(xì)胞中產(chǎn)生，是炎癥反應(yīng)的始動因子。主要功能為趨化和激活單核巨噬細(xì)胞，誘導(dǎo)其表達(dá)黏附因子，趨化更多炎癥因子集中于病變區(qū)周圍并浸潤腎組織，促進(jìn)腎間質(zhì)纖維化。MCP-1還能夠?qū)Π准?xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等炎癥因子和活性氧自由基（reactive oxide species，ROS）作出應(yīng)答，引起血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)受損，促進(jìn)DKD形成。DKD發(fā)展過程中痰瘀積聚，產(chǎn)生MCP-1等炎癥因子，導(dǎo)致腎臟血流動力學(xué)改變[21-22]。

2.2 TNF-α TNF-α具有多種生物學(xué)效應(yīng)，可介導(dǎo)包括免疫反應(yīng)、炎癥反應(yīng)等在內(nèi)的多個生理病理過程，其介導(dǎo)DKD形成和發(fā)展的機(jī)制主要為誘導(dǎo)合成氧自由基和引發(fā)炎癥反應(yīng)。薛雄燕等[23]研究顯示，隨著DKD病情進(jìn)展，血清TNF-α、IL-6水平隨著分期進(jìn)展明顯升高，血清TNF-α在陰陽兩虛血瘀證中表達(dá)最高。此外，氣陰兩虛血瘀證DKD患者病情進(jìn)展至Ⅴ期時，血清TNF-α水平也明顯升高，說明TNF-α可能為陰陽兩虛證的特異性指標(biāo)，也有望成為氣陰兩虛證DKD患者病情進(jìn)展的評估指標(biāo)。安至超等[24]相關(guān)性分析顯示，TNF-α與DKD標(biāo)證中的濕熱證相關(guān)。

2.3 IL-6 部分肝臟固有細(xì)胞分泌IL-6，其最主要生理作用是通過介導(dǎo)免疫應(yīng)答和調(diào)節(jié)炎癥水平參與炎癥反應(yīng)。既往研究顯示，IL-6能直接損傷胰島細(xì)胞，促使患者發(fā)生胰島素抵抗。在慢性高糖水平的刺激下，腎小球血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，導(dǎo)致DKD形成。研究[25]顯示，血清MCP-1、IL-6和TNF-α水平在陰虛燥熱證、氣陰兩虛證、脾腎氣虛證、陰陽兩虛證中依次升高，由于上述證型變化基本代表DKD進(jìn)展過程，因此血清MCP-1、IL-6和TNF-α水平隨DKD進(jìn)展升高。但該研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α水平僅在陰陽兩虛證中明顯升高，其余證型間差異不顯著，說明TNF-α水平可能與陰陽兩虛證的相關(guān)性更高。黃愷琪等[26]研究顯示，DKD濕證與炎癥反應(yīng)關(guān)系密切，IL-6、MCP-1等促炎因子水平既與腎功能進(jìn)展相關(guān)，又在濕證不同亞型中特異性升高，其中MCP-1水平在水濕證中升高，IL-6水平在濕熱證中升高。

2.4 超敏C反應(yīng)蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP） hs-CRP在急性炎癥狀態(tài)時，其血液濃度在短時間內(nèi)明顯上升。針對CRP水平與DKD相關(guān)性的大量研究證明，CRP是DKD發(fā)生發(fā)展的危險因素。其通過破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞，誘發(fā)微血管病變，使腎小球通透性增加，導(dǎo)致蛋白質(zhì)進(jìn)入尿液中。研究顯示，hs-CRP水平在陰虛燥熱證DKD患者中表達(dá)水平最高，其次為陰陽兩虛證，說明hs-CRP水平在DKD早期就已明顯升高，較為敏感，然后維持較穩(wěn)定水平，直到進(jìn)展至晚期（陰陽兩虛證）。從標(biāo)證方面看，CRP水平在瘀證中表達(dá)最低，在濕熱證中表達(dá)最高，說明血清CRP水平在具有熱象時升高，因此在具有“熱”證的證型中高表達(dá)。但是，耿文佳等[27]持有不完全一致的觀點(diǎn)，其研究結(jié)果顯示，本證中血清CRP水平在陰虛燥熱證、脾腎氣虛證、氣陰兩虛證、陰陽兩虛證中逐漸升高，CRP水平正常者主要為氣陰兩虛證，CRP水平升高組主要以陰陽兩虛證為主。但標(biāo)證中CRP水平在痰瘀證患者中表達(dá)最高。

2.5 腫瘤壞死樣凋亡微弱誘導(dǎo)因子（tumor necrosis factor-like weak inducer of apoptosis，TWEAK） TWEAK表達(dá)于外周淋巴器官，通過與受體結(jié)合誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和炎癥細(xì)胞因子分泌。在腎臟中，TWEAK能夠促進(jìn)炎性趨化因子分泌，從而誘導(dǎo)腎小管和腎小球細(xì)胞凋亡。宋群利等[28]研究顯示，陰虛燥熱證患者血TWEAK水平明顯高于其他證型，其次為氣陰兩虛證，其在脾腎氣虛證和陰陽兩虛證中水平接近。在標(biāo)證中，痰瘀證患者TWEAK水平最低。尿TWEAK水平變化也呈現(xiàn)上述規(guī)律，分別對應(yīng)了患者無蛋白尿、微量蛋白尿、大量蛋白尿和腎功能不全四個時期，說明TWEAK水平與DKD中醫(yī)證型變化規(guī)律相關(guān)，與DKD疾病進(jìn)展也有關(guān)系。

3 DKD中醫(yī)證型與血清維生素D的關(guān)系

自1920年維生素D被發(fā)現(xiàn)起，其功能與作用的研究就在不斷開展。腎臟作為維生素D的主要靶器官之一，維生素D相應(yīng)受體也選擇性地在腎小管上皮細(xì)胞、腎小球旁器和足細(xì)胞等處高表達(dá)。已有多項研究[29-30]顯示，維生素D對腎臟具有保護(hù)作用，維生素D缺乏增加了DKD發(fā)病風(fēng)險。維生素D對腎臟的保護(hù)作用主要通過抑制腎素基因轉(zhuǎn)錄、抑制氧化應(yīng)激、改善內(nèi)皮功能、減少足細(xì)胞凋亡和抗炎等作用實現(xiàn)。當(dāng)本證從陰虛燥熱證、脾腎氣虛證、氣陰兩虛證變化至陰陽兩虛證時，25羥-維生素D水平也逐漸降低，即DKD患者正常蛋白尿和微量尿期間以陰虛燥熱證為主，進(jìn)展到大量蛋白尿階段后，中醫(yī)本證以氣陰兩虛證為主，提示維生素D水平在中醫(yī)證型的動態(tài)變化過程中也發(fā)生改變，能夠為DKD辨證分型提供依據(jù)。從中醫(yī)標(biāo)證角度看，在無蛋白尿到大量蛋白尿期間，患者均以血瘀證為主，其次為痰證。隨著DKD患者尿蛋白量增加，濕熱證和寒濕證也具有增加趨勢。研究顯示，DKD患者25羥-維生素D3水平在陰虛熱盛證、氣陰兩虛證、陰陽兩虛證和血瘀水停證中逐漸減少，除了在陰虛熱盛證中水平明顯較高外，在其余證型中只顯示出下降趨勢，但兩兩比較差異并不顯著。

4 總結(jié)與展望

目前DKD發(fā)生發(fā)展中證型變化規(guī)律還無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，使得中醫(yī)遣方用藥方面還存在困難。建立統(tǒng)一的中醫(yī)辨證分型標(biāo)準(zhǔn)，是完善DKD中醫(yī)辨證治療的關(guān)鍵。就目前研究而言，炎癥因子和維生素D水平一定程度上能夠反映DKD病情進(jìn)展，并且其變化規(guī)律與DKD中醫(yī)證型變化也存在關(guān)聯(lián)。監(jiān)測其水平變化能夠為中醫(yī)辨證論治確立客觀指標(biāo)，更好地指導(dǎo)臨床辨證用藥。目前，眾醫(yī)家對DKD辨證分型和對病因病機(jī)的認(rèn)識還不夠完善，尚存在分歧與爭議，仍需通過更多研究建立DKD中醫(yī)辨證分型的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。此外，炎癥反應(yīng)往往是由多個信號通路、多種細(xì)胞因子共同調(diào)節(jié)的過程，本研究僅歸納總結(jié)了DKD中醫(yī)證型與常見炎癥因子的關(guān)系，有關(guān)DKD中醫(yī)證型與炎癥反應(yīng)相關(guān)的信號通路的關(guān)系還有待未來更進(jìn)一步的研究。