牙周炎與炎癥性腸病的微生物/免疫關(guān)系研究進展

王 慧，李永輝，鐘曉雪，陳敏哲，薛逢明，賀小寧

（1.海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院口腔科，海南 ?？?570100；2.海南醫(yī)學(xué)院，海南 ?？?570100）

炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease，IBD）是一種胃腸道的慢性炎癥疾病，包括兩種表現(xiàn)形式：克羅恩?。╟rohn’s disease， CD）和潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis ，UC）［1］。IBD 的發(fā)病與飲食、吸煙、應(yīng)激、微生物［2］、遺傳和環(huán)境因素有關(guān)，主要臨床表現(xiàn)為腸道炎癥和上皮損傷［3，4］。隨著全基因組研究的不斷推進，越來越多的證據(jù)證明“宿主-微生物相互作用”在IBD 疾病中的重要作用［5，6］。

牙周炎是一種牙齒支持組織生物膜的慢性炎癥性疾病，嚴重時可導(dǎo)致牙齒脫落并對健康產(chǎn)生負面影響。許多細菌已被證明具有聚集的傾向，通常黏附在表面形成生物膜，而生物膜的形成是許多局部慢性感染的主要毒力因素［7，8］。目前已公認牙周炎是多因素疾病，其中牙菌斑生物膜是最主要的致病因素，菌斑的細菌及其產(chǎn)物是引發(fā)牙周病必不可少的始動因子。研究表明宿主免疫和炎癥反應(yīng)對這種生物膜的控制至關(guān)重要，其持續(xù)的功能失調(diào)導(dǎo)致牙周組織的破壞［9］。牙周組織炎癥不僅是口腔疾病的來源，也與機體其它組織有著千絲萬縷的關(guān)系。多項研究證明，牙周病原菌及其代謝產(chǎn)物在這些全身性疾病中發(fā)揮著重要作用，它們通過異位遷移、定植和擴張，以及隨后炎癥的激活和異常免疫反應(yīng)［10］。迄今為止，已有50 多種疾病與牙周炎相關(guān)，如心血管疾?。?1］、阿爾茨海默?。?2］和IBD 等［13］，其中IBD 尤其受到關(guān)注［14，15］。

慢性牙周炎和IBD 都是慢性炎癥性疾病。它們的發(fā)病機制都與微生物群失調(diào)和宿主免疫炎癥反應(yīng)相關(guān)，與遺傳和環(huán)境因素的關(guān)系密切，但這兩種疾病的發(fā)病機制尚不完全清楚，研究它們之間的聯(lián)系和共同過程有助于了解這兩種病的發(fā)病機制并改進治療方案。本綜述對牙周炎和IBD 之間的關(guān)系進行概述，以期為牙周炎的治療提供新的視角。

1 牙周炎合并IBD 是臨床常見表現(xiàn)

牙周炎和IBD 的關(guān)系可以追溯到1978 年，流行病學(xué)調(diào)查表明嚴重牙周炎可能與IBD 有關(guān)［16-18］。有學(xué)者Meta 分析綜合了幾項觀察性研究，表明牙周炎或IBD 患者患其他疾病的風(fēng)險增加，合并優(yōu)勢比為3～5［19，20］。隨 后Vavricka 等［21］比較113 例IBD 患者與健康對照組發(fā)現(xiàn)，UC 和CD 患者牙周炎的所有臨床指標，如探診出血、臨床附著喪失和牙周袋深度均明顯增加。She 等［22］總結(jié)了6 項研究的結(jié)果（共計599 名IBD 患者和448 名對照組受試者），發(fā)現(xiàn)CD 患 者 牙 周 炎 的 風(fēng) 險 顯 著 增 加（3.64；95%CI：2.33-5.67）和UC （5.37；95%CI： 3.30-8.74）。Papageorgiou 等［23］在對1 297 例患者的8 項指標的臨床研究中，系統(tǒng)評估了IBD 對牙周炎和口腔健康的影響，結(jié)果顯示，與對照組比較，IBD 患者的牙周炎風(fēng)險顯著增加。呂宗凱等［24］對35 129 患者的IBD和牙周炎的Mata 分析結(jié)果顯示，二者合并的OR 值為 1.66，說明IBD 患者的牙周炎患病率明顯高于對照 組。Koutsochristou 等［25］對IBD 兒 童55 例，對 照組55 例的社區(qū)牙周病進行了評估，發(fā)現(xiàn)在患有IBD的兒童中，牙齦炎癥的臨床體征和牙周治療需求顯著增加。

由此可見，牙周炎和IBD 之間存在密切的聯(lián)系，合并IBD 患者的牙周炎患病率明顯高于正常人，且嚴重程度亦較高。因此，合并IBD 的牙周炎患者更應(yīng)該注意牙周組織的健康。

2 牙周炎對IBD 的影響及可能機制

2.1 慢性牙周炎的菌群特征

口腔唾液中的細菌超過108/mL，有700 種以上的微生物，其中較常見的是變異鏈球菌、牙齦卟啉單胞菌、葡萄球菌和乳酸桿菌［26］。口腔的機械性損傷（例刷牙和拔牙）可導(dǎo)致口腔細菌擴散到體循環(huán)［27］。牙周組織的潰瘍也可能使細菌及其產(chǎn)物例如脂多糖（LPS）或蛋白酶）到達血液循環(huán)［28，29］。研究發(fā)現(xiàn)，牙周病患者的血液中存在牙齦卟啉單胞菌（Pg）等口腔細菌［30］。小鼠牙齒周圍加入絲線持續(xù)結(jié)扎后，在肝和脾細胞培養(yǎng)物中檢測到細菌菌落形成，這種細菌種類也在口腔中發(fā)現(xiàn)，表明口腔屏障破壞期間口腔細菌可在全身傳播［31］。

2.2 慢性牙周炎菌群對IBD 的影響

IBD 的發(fā)病機制認為，腸道微生物組的病理性改變在易感個體中觸發(fā)異常的黏膜免疫反應(yīng)，導(dǎo)致慢性腸道炎癥的重要原因。腸道微生物群的紊亂，通常被稱為腸道生態(tài)失調(diào)，是IBD 的發(fā)病基礎(chǔ)。研究表明，IBD 患者的腸道中顯著表現(xiàn)口腔細菌富集，很多細菌與口腔牙周炎相關(guān)（如牙齦卟啉單胞菌、鏈球菌、葡萄球菌、韋榮球菌、梭形桿菌等）［32，33］。Arimatsu 等［34］研究發(fā)現(xiàn)口服牙齦卟啉單胞菌可改變腸道微生物生態(tài)。研究表明，典型的口腔常駐細菌，如梭桿菌科（Fusobacteriaceae）、巴氏桿菌科（Pasteurellaceae）和韋榮球菌（Veillonellaceae），在IBD 患者的腸道黏膜組織中大量富集［35-37］。Atarashi 等［38］從IBD 患 者 唾 液 中 分 離 出 的 克 雷 伯 氏 菌已被確定為IBD 的病原體，在腸道中的異位定殖可導(dǎo)致結(jié)腸炎的發(fā)展。以上研究表明，微生物的“口-腸交流”可能是牙周炎和腸道炎癥的重要聯(lián)系途徑。

2.3 牙周炎對IBD 的免疫影響

牙周炎的常駐菌不僅對IBD 的發(fā)展起到一定的作用，也通過免疫途徑影響了IBD 疾病的發(fā)展。牙周炎相關(guān)病原體可通過口腔-消化途徑到達腸道，可促進易感宿主的結(jié)腸炎。

Atarashi 等［38］發(fā)現(xiàn)從唾液菌群中分離出來的克雷伯氏菌株，在腸道定植時是T 輔助性1 （Th1）細胞的強誘導(dǎo)劑，當腸道菌群失衡時，在有遺傳性易感宿主中引發(fā)嚴重的腸道炎癥。Kitamoto 等［39］研究發(fā)現(xiàn)口腔病原體反應(yīng)性T 細胞（Th17）在牙周炎期間增殖，口服病原菌誘導(dǎo)的IL-1β 升高有助于Th17 細胞的活化和增殖，從而誘導(dǎo)和加劇腸道炎癥。

牙周炎的臨床研究顯示，與健康對照組比較，重度牙周炎患者腸道中的炎癥介質(zhì)（如IL-1、IL-6、C 反應(yīng)蛋白和纖維蛋白原）水平升高，中性粒細胞數(shù)量顯著增加，導(dǎo)致患者炎癥狀態(tài)持續(xù)存在［40-42］。具核梭桿菌（F.nucleatum）在牙菌斑和牙周炎的形成中起著重要作用［43］。該菌也存在于腸道中，并與IBD 有關(guān)，尤其是在UC 患者中［44，45］。Huh 和Roh 分析了綜合人類微生物組整合計劃（iHMP）的縱向宏基因組數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)F.nucleatum可能與早期腸道微生態(tài)失調(diào)有關(guān)，并可作為檢測IBD 的生物標志物［46］。Lin 等［47］檢測了IBD 結(jié)腸中具核梭菌豐度、組織病理學(xué)評估和炎癥因子。結(jié)果顯示：F.nucleatum在感染的結(jié)腸組織定植，與健康小鼠相比，IBD小 鼠 腸 道 結(jié) 構(gòu) 被 破 壞，IL-1β 和TNF-α 表 達 增 加，IL-10 表達降低，IECs 凋亡增加，菌群失調(diào)和膽汁酸代謝異常。說明F.nucleatum可進一步加重腸道炎癥和上皮屏障損傷。

牙齦卟啉單胞菌目前被認為是參與牙周炎和IBD 的 關(guān) 鍵 性 口 腔 病 原 體。Sohn 等［48］研 究 發(fā) 現(xiàn) 口服牙齦卟啉單胞菌會導(dǎo)致回腸炎癥和腸道微生物群改變，并通過產(chǎn)生IL-9 的CD4+T 細胞，破壞上皮屏障功能間接引起腸道炎癥。Jia 等［49］通過葡聚糖硫酸鈉（DSS）誘導(dǎo)的IBD 小鼠模型揭示了牙齦卟啉單胞菌和IBD 之間的關(guān)系，在該模型中，牙齦卟啉單細胞通過JAK-STAT 信號通路上調(diào)Th17/Treg 比率，激活CD4+T 細胞并加重結(jié)腸炎［49］。以上的研究表明牙周炎的可能通過多種免疫途徑對IBD 產(chǎn)生影響。

3 IBD 對牙周炎的影響及可能機制

3.1 微生物學(xué)途徑的影響

腸道菌群失調(diào)是IBD 的發(fā)病基礎(chǔ)，研究發(fā)現(xiàn)IBD 患者不僅存在腸道生態(tài)失衡，同時也存在口腔微生物菌群的失調(diào)。Baima 等［50］研究發(fā)現(xiàn)，與健康受試者相比，IBD 患者的口腔微生物組具有較低的多樣性和較高的非生物性特征。多項研究報告顯示，在IBD 患者中經(jīng)常觀察到各種口腔損傷的表現(xiàn)，如口腔潰瘍、口干、牙周炎和牙齦炎等，提示口腔 微 生 物 群 與IBD 之 間 可 能 存 在 關(guān) 聯(lián)［51，52］。Said等［53］通過16S rRNA 基因焦糖測序法對35 名IBD 患者與24 名健康對照的唾液微生物群進行了比較。結(jié)果顯示IBD 患者的唾液菌群中普雷沃氏菌和韋永球菌相對豐度顯著高于對照組。鏈球菌屬和嗜血桿菌屬細菌豐度顯著低于對照者。對IBD 患者唾液中免疫生物標志物的分析顯示：鏈球菌的相對豐度與IL-1β 和IL-8 呈負相關(guān)，與溶菌酶呈正相關(guān)；嗜血桿菌與溶菌酶呈正相關(guān)；普雷沃氏菌和韋永球菌溶菌酶均呈負相關(guān)。同時IBD 患者的唾液中溶菌酶、IgA、IL-1β、 IL-6 和TNF-α 水平明顯高于對照組。以上的結(jié)果提示IBD 患者唾液菌群的改變提示IBD 患者口腔炎癥免疫反應(yīng)的發(fā)生，其口腔內(nèi)常處于炎癥狀態(tài)。

3.2 免疫學(xué)途徑的影響

IBD 還可能通過多種方式引起口腔局部免疫反應(yīng)的變化。Menegat 等［54］發(fā)現(xiàn)與IBD 合并牙周炎患者的腸活檢比較，牙齦活檢發(fā)現(xiàn)高水平的IL-17A、IL-22、 IL-25、IL-33、IL-10、IL-32 和 INF-y。Figueredo 等［55］發(fā) 現(xiàn)IBD 的 炎 癥 顯 著 增 加 了 牙 周 炎患者牙齦組織中IL-10、IL-21 和IL-31 的表達。Enver 等［56］使用ELISA 對131 名患者（62 名女性和69名男性，平均年齡42.96±13.02 歲）的唾液和GCF細胞因子水平進行了分析，結(jié)果表明，與非IBD 患者 比 較，伴 有UC 和CD 患 者 的 牙 周 炎 的TNF-α 水平更高，IL-10 水平較低（P＜0.05）。在CD 患者中，牙周炎的出血評分更高（P= 0.011），唾液和GCF中 IL-1β 水平顯著升高（分別為P=0.005 和0.012）。同時，非IBD 組患者的牙周組織的所有唾液生物標志物都沒有顯著差異。這一結(jié)果提示IBD 患者對唾液中炎癥反應(yīng)的影響，IBD 可能通過細胞因子水平的改變促炎影響牙周炎的發(fā)生發(fā)展。

進一步的研究發(fā)現(xiàn)，牙周炎的發(fā)病是由宿主免疫反應(yīng)介導(dǎo)的，尤其與產(chǎn)生IL-17A 的輔助T 細胞關(guān)系密切，如Th17 細胞，是誘導(dǎo)牙齦炎癥和促進口腔牙槽骨丟失的關(guān)鍵媒介［57］。Nagao 等［58］研究表明來源于小腸的Th17 細胞能夠遷移到口腔并在口腔內(nèi)聚集，引發(fā)口腔炎癥。Figueredo 等［59］研究表明，與單純牙周炎患者相比，IBD 患者牙周炎中的IL-18水平更高。同時IL-18 與IL-1β 共同激活吞噬細胞（包括單核細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞和中性粒細胞）來促進宿主對感染的防御，并誘導(dǎo)Th17 和Th1介導(dǎo)的適應(yīng)性免疫應(yīng)答。

4 臨床意義

牙周炎和IBD 均為臨床上的常見疾病，越來越多的證據(jù)表明牙周炎和腸道炎癥之間存在密切聯(lián)系。關(guān)于這兩種疾病之間相互作用的新證據(jù)突出了兩者診斷和治療的重要性。通過機械去除生物膜治療牙周炎可以減少與疾病相關(guān)的細菌，并減少炎癥標志物［60］。Cotti 等［61］研究發(fā)現(xiàn)，用抗TNF-α 生物制劑治療IBD 與牙周病治愈率增加有關(guān)。強調(diào)了異常免疫激活在牙周病和炎癥性腸病中的作用及其對組織愈合產(chǎn)生不良影響。 Nijakowski等［62］一項針對不伴有牙周炎IBD 患者的臨床研究顯示，對治療有效果的UC 患者唾液IgA 和MPO 有所增加，這表明IBD 治療可能改善了口腔宿主免疫防御功能。

5 總結(jié)和展望

本綜述對牙周病和IBD 之間可能的致病關(guān)系進行了概述，指出了牙周病和IBD 之間復(fù)雜的相互作用。本綜述從流行病學(xué)、微生物和免疫方面對牙周病和IBD 之間的“口腔-腸道”聯(lián)系進行了闡述。

在口腔炎癥的發(fā)展過程中，口腔和腸道之間的微生物和免疫聯(lián)系仍然是一個值得深入研究的領(lǐng)域，這些聯(lián)系背后的機制仍有待發(fā)現(xiàn)，需要進一步研究和探討。在口腔科的實際臨床中，需要更多的研究來評估“口腔-腸道”軸在口腔炎癥發(fā)展過程中的重要性。

牙周病是世界上最常見的口腔疾病之一，嚴重牙周病估計影響14%的成人人口，全球病例超過10億例。越來越多的證據(jù)表明IBD 患者有更高的牙周炎患病率，值得引起口腔醫(yī)生和胃腸病醫(yī)生重視，更加重視IBD 患者口腔健康的重要性。

本綜述闡述了牙周病與IBD 之間的關(guān)系，提示在牙周炎的臨床治療過程中要密切關(guān)注患者的腸道炎癥，良好的控制患者的腸道炎癥對牙周炎癥的控制具有非常重要的意義。本文為這兩種疾病提供更好的視角及策略，有助于患者生活質(zhì)量的提高。

作者貢獻度說明：

王慧：執(zhí)筆撰寫；李永輝，賀小寧：審校；鐘曉雪：牙周炎的文獻總結(jié)；陳敏哲、薛逢明：炎癥性結(jié)腸炎的文獻總結(jié)。

所有作者聲明不存在利益沖突關(guān)系。