鑒別帕金森病與特發(fā)性震顫的輔助檢查研究進展

熊亦璇，唐瑋婷，游 詠

（海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，海南 ?？?570216）

帕金森?。╬arkinson's disease， PD）是一種常見的進行性神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，具有復(fù)雜性和異質(zhì)性雙重特征。PD 的患病率和發(fā)病率在過去20 年快速增長，2016 年全球約610 萬人確診PD，比1990 年增加了2.4 倍［1］。PD 病理生理機制涉及外周及中樞的多種神經(jīng)遞質(zhì)通路，錯誤折疊的α-突觸核蛋白沉積于外周器官和中樞神經(jīng)系統(tǒng)，可導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元損傷，使多巴胺轉(zhuǎn)化功能下降，進而出現(xiàn)一系列的臨床癥狀和體征。PD 典型運動癥狀為運動遲緩、靜止性震顫、肌強直及姿勢平衡障礙，此外PD還伴隨有非運動癥狀，包括嗅覺減退或喪失、自主神經(jīng)功能障礙、睡眠障礙、精神障礙、認知障礙及其他（包括疲勞、聲音減退及吞咽困難等）［2］。在臨床工作實踐中，PD 的復(fù)雜性往往伴隨著許多臨床挑戰(zhàn)，其中便包括在發(fā)病的早期階段易漏診或誤診為其他具有相似臨床表現(xiàn)的疾病，最典型的錯誤包括非帕金森病性震顫，如特發(fā)性震顫。特發(fā)性震顫（essential tremor，ET），也是一種復(fù)雜且臨床異質(zhì)性高的疾病，為了促進特發(fā)性震顫綜合征的表型分類和揭示其病因，國際運動障礙學(xué)會提出了“ET+”這一定義，它是指ET 合并額外的輕微神經(jīng)癥狀和體征，如帕金森病特征性表現(xiàn)之一的靜止性震顫、串聯(lián)步態(tài)受損、可疑的張力障礙導(dǎo)致姿勢異常、記憶障 礙 等［3］，這 無 疑 提 高 了PD 與ET 鑒 別 的 困 難 程度，使僅根據(jù)臨床癥狀和體征鑒別PD 與ET 具有臨床挑戰(zhàn)性，故此，本文總結(jié)影像、核醫(yī)學(xué)和電生理等相關(guān)輔助檢查研究進展，以期提高二者診斷的正確率。

1 影像學(xué)

1.1 分子影像技術(shù)

分子影像技術(shù)，如正電子發(fā)射斷層掃描（positron emission tomography，PET）和單光子發(fā)射計算機斷層掃描（single-photon emission computed tomography，SPECT），可呈現(xiàn)組織、細胞及亞細胞水平的特殊分子，在疾病尚無大體解剖改變前檢出異常，在探索疾病發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸中發(fā)揮重要作用。一些生物靶點已用于PD 的PET 和SPECT 成像，包括轉(zhuǎn)運蛋白18 kDa、線粒體復(fù)合體-1、α-突觸核蛋白和淀粉樣蛋白-β、多巴胺和5-羥色胺轉(zhuǎn)運蛋白底物、多巴胺受體配體、水泡單胺轉(zhuǎn)運蛋白2 及腫瘤壞死因子α 等，這些生物靶點為早期PD 的診斷以及PD 靶向治療的新藥研發(fā)賦能。其中，α-突觸核蛋白與PD 的病理生理機制及疾病進展息息相關(guān)，是最重要的靶點［4］。錨定多巴胺靶點的示蹤分子有18FDOPA、18F-FD-CIT 及123I-IFP-CIT 等，錨定α-突觸核蛋白的示蹤劑有11C-PIB、18F-BQZ 及125I-SIL23等，錨定囊泡單胺轉(zhuǎn)運蛋白的示蹤劑有11C-DTBZ、18-DTBZ 及3H-metoxy-tetrabenazzie，以及其他錨定生物靶點的示蹤劑在PD 患者的PET 及SPECT 上廣 泛 使 用［5］。PET 和SPECT 技 術(shù) 在 診 斷PD 及 與ET 鑒別方面有良好效能，見表1。PET 及SPECT對PD 的診斷、鑒別診斷甚至治療決策方面均具有很大的作用，但二者均具有放射性且價格昂貴的缺點。

表1 分子影像技術(shù)在鑒別PD 與ET 的臨床研究Tab 1 Clinical study of molecular imaging in differentiating PD and ET

1.2 磁共振成像

在PD 早期階段，常規(guī)結(jié)構(gòu)磁共振改變微小，在臨床實踐中，其主要應(yīng)用于排除其他病變。根據(jù)Braak 提出的α-突觸核蛋白病理進展順序模型［12］，神經(jīng)影像學(xué)研究可觀察到PD 早期階段的腦干及皮層下病變，還可觀察PD 晚期階段的顯著皮層病變。近年來，新興的磁共振成像技術(shù)，如神經(jīng)黑色素敏感成像、磁化傳遞成像、磁敏感加權(quán)成像、擴散（張量）成像以及功能磁共振成像等已被應(yīng)用于PD 患者隊列。PD 患者神經(jīng)黑色素多巴胺神經(jīng)元變性、缺失與鐵沉積密切相關(guān)［12］，神經(jīng)黑色素作為一種順磁性物質(zhì)，其與鐵形成神經(jīng)黑色素-鐵復(fù)合物，具有磁化傳遞效應(yīng)，神經(jīng)黑色素敏感成像（neuromelanin sensitive MRI，NM-MRI）、鐵敏感核磁成像、T2*加權(quán)像及磁敏感加權(quán)成像等能夠顯示黑質(zhì)區(qū)域鐵沉積，在鑒別帕金森病和非帕金森病方面占據(jù)重要地位［13，14］。研 究 顯 示，磁 共 振 成 像 技 術(shù) 在 區(qū) 分PD 與ET 方面具有顯著效果，見表2。正常人的黑質(zhì)區(qū)域通過SWI 掃描呈現(xiàn)“燕尾征”模樣，然而PD 患者黑質(zhì)區(qū)域“燕尾征”可能消失［15，16］。PD 患者黑質(zhì)“燕尾征消失征象”可能與神經(jīng)黑色素的損耗、黑質(zhì)核團內(nèi)鐵沉積、鐵氧化形態(tài)的轉(zhuǎn)變等相關(guān)。在帕金森病與特發(fā)性震顫患者兩組人群比較研究中，張綠明等［17］專 家 使 用SWI 序 列 對PD 及ET 的 黑 質(zhì) 分 析“燕尾征”，該研究納入2 例ET-plus 患者，發(fā)現(xiàn)“燕尾征”消失征象在ET 和ET-plus 患者與健康對照組無統(tǒng)計學(xué)意義，而在PD 患者中呈現(xiàn)高出現(xiàn)率，證實了SWI 序列“燕尾征”消失有助于鑒別ET 與PD 患者。但關(guān)于ET-plus 的黑質(zhì)MRI 研究有待進一步更大樣本探索。

表2 磁共振成像技術(shù)在鑒別PD 與ET 的臨床研究Tab 2 Clinical study of magnetic resonance imaging in differentiating PD and ET

1.3 經(jīng)顱超聲檢查

經(jīng)顱超聲（transcranial sonography，TCS）是一種簡單、無創(chuàng)的檢查手段，可顯示腦實質(zhì)的結(jié)構(gòu)，揭示黑質(zhì)病變，用于檢測黑質(zhì)強度和測量高回聲區(qū)域與中腦區(qū)域的比值（S/M）。1995 年專家首次描述了黑質(zhì)高回聲性與PD 之間的關(guān)系，為PD 研究提供了新的視角和方向［23］。研究顯示，黑質(zhì)的回聲改變可能與鐵代謝功能障礙及神經(jīng)黑色素水平降低相關(guān)［24-26］。在一項薈萃分析研究中，發(fā)現(xiàn)使用TCS 和DaTSCAN 在區(qū)分PD 與ET 的敏感性和特異性方面 結(jié) 果 相 似［27］，PD 與ET 兩 個 隊 列 在TCS 方 面 的應(yīng)用，見表3。近些年探索ET 向PD 進展（ET-PD）的研究成為熱點，一項縱向研究隨訪了59 例ET 患者，在平均3 年隨訪期間發(fā)現(xiàn)有9 例出現(xiàn)了符合ETPD 診斷標準的臨床特征，該組在基線時比對照組有更明顯的黑質(zhì)高回聲［32］，在一項前瞻性隊列研究中得到相似結(jié)果［33］。TCS 不但可作為PD 與其他運動障礙性疾患的鑒別診斷的手段之一，也可作為ET 進展為PD 的風(fēng)險評估工具。未來對伴有黑質(zhì)高回聲的ET 患者的隨訪研究將揭示此類患者是否可能在以后的生活中更易發(fā)展為PD，對探索ET 病理生理機制提供新方向。同時，TCS 具有無創(chuàng)、便利、可重復(fù)及經(jīng)濟等優(yōu)點，可在臨床普及應(yīng)用。值得注意的是，TCS 檢查受到技術(shù)人員操作水平及顳窗限制，部分人群可能因顳窗穿透性不良無法進行檢查。

表3 TCS 在鑒別PD、ET 方面的臨床研究Tab 3 Clinical study of TCS in differentiating PD and ET

2 131 碘-間碘芐胍心肌顯像

放射性標志物間碘芐胍（metaiodobenzyl guanidine，MIBG）是胍乙啶衍生物，可被交感神經(jīng)末梢攝取，其結(jié)構(gòu)和攝取、轉(zhuǎn)運、存儲及釋放的機制與去甲腎上腺素相似。MIBG 心肌顯像是一種非侵入性評價心臟節(jié)后突觸前交感神經(jīng)功能的方法，可以直接觀察并定量評估心臟交感神經(jīng)完整性和功能狀態(tài)，現(xiàn)已成為評估心臟交感神經(jīng)功能的敏感指標。MIBG 心肌顯象在路易體疾病的鑒別診斷方面有顯著效果，有助于區(qū)分PD 及其他帕金森綜合征［34-37］。PD 患者常伴有自主神經(jīng)障礙，其受累廣泛，涉及交感及副交感神經(jīng)系統(tǒng)、下丘腦、心臟、消化道等［38，39］。尸檢顯示，路易小體在PD 患者心臟神經(jīng)叢存在更多，PD 患者心臟神經(jīng)叢受累更為嚴重，可能提示帕金森病發(fā)病早期階段心臟神經(jīng)叢先行受累［40］。Braune 等［41］專家發(fā)現(xiàn)在沒有明顯臨床癥狀的自主神經(jīng)功能障礙的PD 患者中，也可以看到MIBG 攝取減少，這表明在PD 早期即發(fā)生自主神經(jīng)功能損傷。ET 患者未發(fā)現(xiàn)存在與PD 相似的病理改變［42］，提示ET 患者心臟交感功能可能未受累。Lee 等［43］發(fā)現(xiàn)PD 和ET 患者的心臟MIBG 攝取明顯不同，ET 患者中沒有交感神經(jīng)末梢受累，得出MIBG 心肌顯像可用于區(qū)分ET 患者與早期PD 或TDPD 患者的結(jié)論。最新相關(guān)研究進一步強調(diào)了MIBG 心肌顯像在區(qū)分PD 與ET 方面的有效性［44］。在日本，MIBG 已被納入診斷PD 的手段之一，并用于PD 與ET 的鑒別診斷。值得注意的是，心肌MIBG 攝取減少并不是PD 所特有的，各種可能會損害神經(jīng)節(jié)后交感神經(jīng)元的疾病，如糖尿病、心力衰竭、肝功能異常等，均可導(dǎo)致MIBG 結(jié)果假陽性［45-49］。

3 心率變異性分析

PD 與ET 患者均存在自主神經(jīng)功能障礙，PD患者自主神經(jīng)功能障礙主要體現(xiàn)在嗅覺、味覺、胃腸道領(lǐng)域，然而，與PD 不同的是，ET 自主神經(jīng)功能受損較輕且主要突出在心血管和泌尿生殖系統(tǒng)疾病領(lǐng)域［50，51］。在評估心臟自主神經(jīng)功能方面，心率變異性是可靠工具之一。心率變異性是通過測量心跳間RR 周期變異性來評估心臟自主神經(jīng)調(diào)節(jié)功能，包括時域和頻域分析。參數(shù)有SDNN（全程NN間期的標準差，代表交感神經(jīng)調(diào)節(jié)）、RMSSD（相鄰NN 之差的均方根，代表副交感神經(jīng)調(diào)節(jié)）、HF（高頻功率，代表副交感神經(jīng)調(diào)節(jié)）、LF（低頻功率，代表副交感神經(jīng)和交感神經(jīng)綜合調(diào)節(jié)）和LF/HF（代表交感神經(jīng)調(diào)節(jié)）［52-54］。HRV 降低即自主神經(jīng)功能對竇房結(jié)的調(diào)節(jié)能力降低，提示自主神經(jīng)功障礙。在一項橫斷面隊列研究中，納入分析10 例ET 患者、10例PD 患者和10 例對照組患者，發(fā)現(xiàn)ET 組、對照組與PD 組在HRV 變量分析上有顯著差異，即PD 組HRV 明顯降低，而ET 組、對照組未出現(xiàn)相似征象［55］，與另一項研究結(jié)果相似［56］。陳菊萍等［57］分析RMSSD、SDNN、LF、HF、LF/HF 等參數(shù)后，得出HRV 對鑒別ET 和早期震顫型PD 有潛在價值。盡管心率變異性分析可作為一種無創(chuàng)、可重復(fù)工具，在疾病早期鑒別ET 和PD 方面發(fā)揮著重要作用，然而，其結(jié)果可能受到許多因素的影響，包括種族、年齡、性別、心血管危險因素、酒精、煙草、藥物、晝夜節(jié)律、體位甚至腦深部刺激等［53，58］，因此需要更大樣本量繼續(xù)探索HRV 在ET 與PD 之間的關(guān)系。

4 震顫分析

震顫分析是通過表面肌電圖和加速度計技術(shù)分析震顫的相關(guān)參數(shù)，其參數(shù)包括負重前后震顫的頻率、肌肉收縮的模式、震顫特征變化、諧波共振和再現(xiàn)性震顫的出現(xiàn)率等，可為區(qū)分以震顫為主特征的相關(guān)疾病提供更客觀的依據(jù)。震顫是PD 與ET患者常見的臨床表現(xiàn)，PD 患者主要表現(xiàn)為靜止性震顫，ET 患者主要表現(xiàn)為姿勢性與動作性震顫，然而，靜止性震顫并非PD 獨有的表現(xiàn)，ET 也可出現(xiàn)，這增加了兩者的鑒別難度［59-61］。震顫是一種多因素的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，其發(fā)病機制仍不清楚，目前相關(guān)研究認為PD 和ET 的震顫均涉及中樞相關(guān)區(qū)域，包括丘腦、小腦、下橄欖核、基底節(jié)區(qū)及相關(guān)皮層［62-65］。在1995 年，專家使用這項技術(shù)對PD 和ET 患者進行分析，他們發(fā)現(xiàn)PD 典型的震顫頻率為4～6 Hz，而ET 為5～8 Hz［66］。PD 與ET 震 顫 頻 率 很 多 時 候存在一定重疊，因此僅通過震顫頻率無法完全區(qū)分二 者［67］。Cichaczewski 等［68］分析了17 例ET 患者和62 例 PD 患者在靜止性、姿勢性和負重條件下幾種情況下的頻率，得出相似結(jié)論。因此區(qū)分PD 與ET還需要結(jié)合更多的震顫參數(shù)。最新相關(guān)研究指出，PD 震顫主動肌和拮抗肌的收縮模式以交替性收縮為主，而ET 則以同步性收縮為主，揭示肌肉收縮模式在PD、ET 中是具有鑒別診斷價值的指標，肌肉收縮模式結(jié)合震顫頻率可區(qū)分大部分PD 和ET［69］。陳培瓊等［70］專家進一步分析了諧波共振、再現(xiàn)性震顫在PD 和ET 患者中出現(xiàn)率，發(fā)現(xiàn)37%PD 存在再現(xiàn)性震顫，而ET 組無震顫再現(xiàn)現(xiàn)象，而PD 組諧波共振的出現(xiàn)率也較ET 組更高。再現(xiàn)性震顫，也稱為延遲震顫，是指PD 的姿勢性震顫，它是PD 震顫的重要特征［71］，而諧波共振是PD 震顫另一種比較典型的表現(xiàn)，其是指頻譜中所含有的頻率是基波頻率的整倍數(shù)。從電生理的角度分析，諧波共振被認為與震顫產(chǎn)生網(wǎng)絡(luò)震蕩活動增強有關(guān)［72］。延遲震顫及諧波震顫這兩個參數(shù)均有助于鑒別PD 和ET。震顫分析是一種電生理檢查技術(shù)，具有無創(chuàng)、可重復(fù)、敏感和經(jīng)濟等優(yōu)點，隨著人工智能及大數(shù)據(jù)技術(shù)的發(fā)展，智能手機和運動手環(huán)也可感知并記錄震顫的各種參數(shù)［73-75］。最新相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)可穿戴傳感器的步態(tài)分析，在鑒別早期PD 和ET 中同樣存在價值，值得進一步研究［76］。震顫分析可能是區(qū)分PD和ET 的有效指標，有著很好的應(yīng)用和研究的廣闊前景。

5 結(jié)語

綜上所述，分子影像技術(shù)對于診斷及治療PD具有良好應(yīng)用前景，也可提高與ET 鑒別診斷的準確率，然而，與其有創(chuàng)且價格昂貴的缺點相比，余項檢查可重復(fù)性更高。在預(yù)測ET 進展為PD 方面，黑質(zhì)超聲檢查是一種實用、便利的工具。同時，震顫分析、心率變異性分析和記錄震顫、步態(tài)的可穿戴設(shè)備在ET 與PD 鑒別診斷方面具有研究前景。鑒于缺乏ET 進展為PD 的前驅(qū)標志物的研究，目前我們還無法直接解釋二者的關(guān)系，因此需要進行大樣本、隊列研究進一步探索二者的病理生理機制和病因。

作者貢獻度說明：

熊亦璇：主要進行文獻查找、翻閱、記錄及寫作等工作。游詠：文章內(nèi)容審校。唐瑋婷相關(guān)領(lǐng)域修改意見。

所有作者聲明不存在利益沖突關(guān)系。