血腫微創(chuàng)清除聯(lián)合腦血疏口服液治療自發(fā)性腦出血的療效及安全性的Meta 分析與質(zhì)量評價

于 苗，張麗娜，丁 薇，張根明

（1.北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院，北京 100700；2.中國中醫(yī)科學(xué)院眼科醫(yī)院，北京 100040；3.北京中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，北京102488）

自發(fā)性腦出血是指非外傷性腦血管破裂引起的腦實質(zhì)內(nèi)出血，臨床多發(fā)病突然、病情變化迅速，其中高血壓性腦出血最為常見［1］?；颊甙l(fā)病1 個月的病死率可超40%，發(fā)病1 年后僅有12%～39%的患者具備獨立生活能力［2］，給家庭和社會帶來沉重負擔。腦出血的臨床治療以盡早清除血腫、減輕占位效應(yīng)、恢復(fù)腦血流為原則［3］。其中，對于出血量大或病情危重，符合手術(shù)指征患者應(yīng)及時進行外科手術(shù)清除血腫，以解除血腫壓迫，防止腦水腫、腦疝等繼發(fā)性腦組織損害［4］。隨著現(xiàn)代醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展進步，微創(chuàng)血腫清除因創(chuàng)傷性小、可操作性強和安全性高的特點，逐漸成為臨床自發(fā)性腦出血急性期血腫清除手術(shù)的主要措施［5，6］。但目前血腫微創(chuàng)清除術(shù)后的顱內(nèi)殘余血腫及其產(chǎn)生的毒性物質(zhì)仍可持續(xù)造成神經(jīng)細胞的損傷［7］，因此在臨床治療過程尚存在一定的局限性。已有研究發(fā)現(xiàn)，手術(shù)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用中藥治療自發(fā)性腦出血的優(yōu)勢顯著［8］，可以明顯提高臨床療效，降低不良反應(yīng)發(fā)生率，從而使患者獲益。目前腦血疏口服液已經(jīng)獲批成為出血性腦卒中急性期的治療用藥［9］，但對于血腫微創(chuàng)清除聯(lián)合腦血疏口服液的臨床療效尚缺乏系統(tǒng)評價。因此，本文通過循證醫(yī)學(xué)方法，薈萃評價顱內(nèi)血腫微創(chuàng)清除手術(shù)聯(lián)合腦血疏口服液治療自發(fā)性腦出血的療效及安全性，以期為臨床治療提供客觀證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略

研究人員以主題詞組合自由詞的方式，對中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、維普數(shù)據(jù)庫（VIP）、萬方數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻（CBM）、PubMed、Embase、The Cochrane Library、Web of Science 中英文數(shù)據(jù)庫進行檢索，檢索時限自建庫至2023 年06 月。中文檢索詞包括：腦出血、出血性腦卒中、出血性中風(fēng)、出血性腦血管病、出血性腦病、腦血疏口服液、腦血疏、微創(chuàng)等；英文檢索詞包括：Cerebral Hemorrhage、Cerebrum Hemorrhage、Intracerebral Hemorrhage、Naoxueshu，Naoxueshu Oral Liquid、Minimally Invasive 等。

1.2 納入與排除標準

1.2.2 排除標準 （1）非臨床RCT 研究；（2）由明確外傷史、腦血管動靜脈畸形、腦動脈瘤、血液病或凝血功能障礙、顱內(nèi)腫瘤等引起的繼發(fā)性腦出血或合并其他類型的腦出血；（3）干預(yù)措施不符合納入標準，未行手術(shù)治療或行開顱血腫清除等非微創(chuàng)手術(shù)；（4）重復(fù)發(fā)表、動物及細胞實驗、案例報道、共識及綜述類文獻等；（5）無法獲取全文、結(jié)局數(shù)據(jù)資料缺失及結(jié)局指標不符類研究。

1.3 文獻的篩選及資料提取

由2 名研究人員獨立檢索，根據(jù)納入及排除標準進行嚴格篩選，對篩選結(jié)果交叉對比，最終確定納入的文獻并進行數(shù)據(jù)的提取，若有分歧與第3 名研究人員討論后決定。提取數(shù)據(jù)包括納入研究的基本特征（作者姓名、發(fā)表年份、樣本量）、研究對象的一般資料（年齡、性別、手術(shù)方式、出血量）及療程、結(jié)局指標等。

1.4 文獻質(zhì)量評價

2 名研究人員按照Cochrane 手冊5.1.0 制定的RCT 偏倚風(fēng)險評價標準，對各項研究進行質(zhì)量評價，包括以下7 個條目：（1）隨機分配方式；（2）分配隱藏方法；（3）研究者及研究對象施盲；（4）研究結(jié)果的盲法；（5）結(jié)局數(shù)據(jù)的完整性；（6）研究結(jié)果的選擇性報告；（7）其他偏倚可能來源。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

運用Revman5.4 軟件對納入研究的數(shù)據(jù)進行Meta 分析。二分類變量以比值比（odds ratio，OR）和95% 可信區(qū)間（cofidence interval，CI）為效應(yīng)指標；連續(xù)性變量以均數(shù)差（mean difference，MD）及其95%CI為效應(yīng)指標。異質(zhì)性檢驗采用CochraneQ檢驗，評估納入研究的異質(zhì)性，若P＞0.1 且I2≤50%，認為組間無明顯異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進行Meta 分析；若P≤0.1 且I2＞50%，提示組間異質(zhì)性較大，采用隨機效應(yīng)模型進行Meta 分析，并通過亞組分析或敏感性分析等進一步分析異質(zhì)性來源。針對納入文獻＞10 篇的結(jié)局指標，可通過繪制漏斗圖以評估研究的發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選流程及結(jié)果

根據(jù)檢索策略共獲得327 篇相關(guān)文獻，將所有文獻導(dǎo)入NoteExpress，去除重復(fù)文獻138 篇，初篩閱讀題目以及摘要，剔除不合標準文獻131 篇，對剩余的文獻進行全文閱讀后去除文獻49 篇，最終納入符合標準的分析文獻9 篇，均為中文文獻。文獻篩選流程及結(jié)果（圖1）。

圖1 文獻檢索流程及結(jié)果Fig 1 Flowchart of process and results of literature retrieval

2.2 納入文獻的基本特征

最終納入文獻共9 篇［12-20］，納入研究總樣本量739 例，其中，對照組371 例，試驗組368 例。所有研究均對年齡、性別等基線資料進行描述，對照組與試驗組基線差異無統(tǒng)計學(xué)意義。納入文獻的基本特征，見表1。

表1 納入文獻基本特征Tab 1 The basic characteristics of the included studies

2.3 納入研究的質(zhì)量評價

隨機分配方面，3 項研究［12，14，19］采用隨機數(shù)字表法、1 項［16］研究采用拋硬幣法、1 項研究［20］采用隨機抽簽的方法進行分組，均被評為“低風(fēng)險”；2 項研究［17，18］按患者治療方案的不同分組，評為“高風(fēng)險”；其 余2 項 研 究［13，15］僅 提 隨 分 組，未 闡 明 具 體 分 配 方案，評為“不確定風(fēng)險”。分配隱藏及盲法方面，納入研究均未提及，故評為“不確定風(fēng)險”。數(shù)據(jù)完整性方面，1 項研究［18］病例治療后有脫落，評為“高風(fēng)險”；其余研究病例全部報告，評為“低風(fēng)險”。選擇性報告方面，納入研究的結(jié)局指標均匯報無遺漏，評為“低風(fēng)險”。所有研究的其他偏倚的可能來源未知，評為“不確定風(fēng)險”。納入研究的偏倚風(fēng)險評估，見圖2、3。

圖2 納入文獻偏倚風(fēng)險匯總圖Fig 2 Summary map of bias risk in included literature

圖3 納入文獻偏倚風(fēng)險比例圖Fig 3 Scale map of bias risk in included literature

2.4 Meta 分析結(jié)果

2.4.1 美國國立衛(wèi)生研究所卒中量表（NIHSS）評分 5 項 研 究［14，15，17-19］報 告 了NIHSS 評 分，共 計417例患者。異質(zhì)性檢驗結(jié)果（P＜0.000 01，I2=89%），提示組間異質(zhì)性較大，應(yīng)用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示血腫微創(chuàng)清除聯(lián)合應(yīng)用腦血疏口服液在降低NIHSS 評分方面明顯優(yōu)于術(shù)后應(yīng)用常規(guī)西醫(yī)治療組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義［MD=-3.42，95%CI=-4.97，-1.87，P＜0.000 01］，見圖4。進一步分析異質(zhì)性來源，考慮可能與用藥療程、患者個體差異、出血量、出血部位及手術(shù)操作熟練度等因 素 有 關(guān)。其 中，2 項 研 究［14，15］報 告 了 治 療30 d 后NIHSS 評分；其余3項［17-19］研究分別報告了治療21 d、14 d 和28 d 的 評 分 各1 篇，無 法 進 行Meta 分 析。針對 治療30 d 后的2 項研究［14，15］進行亞組分析，異質(zhì)性檢驗結(jié)果（P=0.99，I2=0%），無明顯異質(zhì)性，通過固定效應(yīng)模型進行Meta 分析，結(jié)果顯示相比于對照組，血腫微創(chuàng)清除聯(lián)合腦血疏口服液治療30 d 后能夠顯著降低患者NIHSS 評分，差異有統(tǒng)計學(xué)意義［MD=-2.55，95%CI=-3.34，-1.76，P＜0.000 01］，見圖5。

公路與城市道路對于圓曲線最小半徑的規(guī)定存在差異，經(jīng)對比分析，城市道路規(guī)范對最小圓曲線半徑限制更為嚴格。干線公路快速化改造時，既有道路局部曲線段曲線半徑不能滿足城市道路規(guī)范值時，必須對既有道路平面線形進行調(diào)整優(yōu)化，令圓曲線半徑滿足城市道路圓曲線最小半徑與不設(shè)超高（緩和曲線）的最小圓曲線半徑規(guī)定。

圖4 NIHSS 評分的Meta 分析森林圖Fig 4 Forest map of meta-analysis with NIHSS score

圖5 治療30 d 后NIHSS 評分的Meta 分析森林圖Fig 5 Forest map of meta-analysis of NIHSS score after 30 days of treatment

2.4.2 中國腦卒中患者神經(jīng)功能缺損程度評分 有2 項研究［12，13］均報告了治療7、14 d 后患者的（國內(nèi)）神經(jīng)功能缺損程度評分，異質(zhì)性檢驗（P=0.32，I2=14%），提示組間無明顯異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進行Meta 分析。治療7 d 的Meta 結(jié)果顯示［MD=-1.15，95%CI=-2.18，-0.12，P=0.03］，治療14 d 的Meta 分 析 結(jié) 果 顯 示［MD=-2.30，95%CI=-3.01，-1.58，P＜0.000 01］，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義；表明在治療1 周及2 周后，試驗組在降低患者（國內(nèi)）神經(jīng)功能缺損程度評分方面均優(yōu)于對照組，見圖6。

圖6 （國內(nèi)）神經(jīng)功能缺損程度評分的Meta 分析森林圖Fig 6 Forest map of meta-analysis of Chinese neurological impairment score

2.4.3 格拉斯哥昏迷量表（GCS）評分 有4 項研究［12，1316，18］報告了患者的GCS 評分情況，異質(zhì)性檢驗（P=0.45，I2=0%），表明組間無明顯異質(zhì)性，通過固定效應(yīng)模型進行Meta 分析。結(jié)果顯示，試驗組在提高患者的GCS 評分水平方面優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義［MD=1.51，95%CI=1.13，1.89，P＜0.000 01］，見圖7。

圖7 GCS 評分的Meta 分析森林圖Fig 7 Forest map of meta-analysis of GCS scores

2.4.4 Barthel 指數(shù)（BI）評分 3 項研究［14，16，18］報告了BI 評分，通過異質(zhì)性檢驗（P=0.06，I2=64%），提示納入研究的組間異質(zhì)性較大，采用隨機效應(yīng)模型進行Meta 分 析。結(jié) 果 顯 示［MD=8.62，95%CI=5.13，12.11，P＜0.000 01］，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)合森林圖可見，廖晉等［16］研究的可信區(qū)間與其他研究覆蓋率較少，分析異質(zhì)性來源可能與該研究納入對象的平均出血量較其余2 項［14，18］偏高，導(dǎo)致患者的癥狀普遍較重。通過敏感性分析，剔除該項研究后異質(zhì)性檢驗結(jié)果（P=0.86，I2=0%），組間無明顯異質(zhì)性，Meta 分析結(jié)果顯示試驗組在提高患者BI評分方面較對照組具有一定優(yōu)勢，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義［MD=6.88，95%CI=4.49，9.27，P＜0.000 01］，見圖8。

圖8 BI 評分的Meta 分析森林圖Fig 8 Forest map of meta-analysis of BI scores

2.4.5 血清S100 蛋白、水通道蛋白4（AQP4） 血清S100 蛋白由神經(jīng)膠質(zhì)細胞分泌、合成，并在神經(jīng)細胞受損后釋放，能夠反映腦損傷的情況［15］。2 項研究［14，15］涉及報告了血清S100 蛋白結(jié)局指標，進行異質(zhì)性檢驗P=0.19，I2=43%，故采用固定效應(yīng)模型進行Meta 分析。結(jié)果顯示微創(chuàng)血腫清除手術(shù)聯(lián)合腦血疏口服液能明顯降低血清S100 蛋白的水平，減輕腦損傷，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義［MD=-0.02，95%CI=-0.03，-0.02，P＜0.000 01］，見圖9。血清AQP4 是水分子的特異性轉(zhuǎn)運蛋白，在腦水腫形成中具有重要作用，可以反映血腫周圍腦水腫的嚴重程度［21］。2 項研究［14，15］涉及AQP4 水平的統(tǒng)計，結(jié)合異質(zhì)性檢驗P=0.77，I2=0%，采用固定效應(yīng)模型進行Meta 分析。結(jié)果顯示，血腫微創(chuàng)清除聯(lián)合腦血疏口服液在降低血清AQP4 水平方面具有一定優(yōu)勢，有利于減輕腦水腫，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義［MD=-0.02，95%CI=-0.03，-0.01，P=0.002］，見圖10。

圖9 血清S100 的Meta 分析森林圖Fig 9 Forest map of meta-analysis of serum S100

圖10 血清 AQP4 的Meta 分析森林圖Fig 10 Forest map of meta-analysis of serum AQP4

2.4.6 臨 床 總 有 效 率 共3 項 研 究［17，19，20］報 告 了 臨床治療的有效率，異質(zhì)性檢驗（P=0.82，I2=0%），組間無明顯異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進行Meta 分析。結(jié)果顯示，血腫微創(chuàng)清除聯(lián)合腦血疏口服液在臨床總有效率方面明顯優(yōu)于微創(chuàng)術(shù)后西醫(yī)常規(guī)治療組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義［OR=5.47，95%CI=2.28，13.09，P=0.000 1］，見圖11。

圖11 臨床總有效率的Meta 分析森林圖Fig 11 Forest map of meta-analysis of total clinical effective rate

2.4.7 安全性及不良反應(yīng)情況 納入研究中僅2 項報告了發(fā)生不良反應(yīng)。其中，1 項研究試驗組出現(xiàn)1例惡心、2 例腹脹、1 例腹瀉，對照組出現(xiàn)1 例惡心、1例腹瀉［14］；1 項研究試驗組出現(xiàn)2 例短時間惡心、腹脹，3 例腹瀉［15］；試驗組與對照組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。上述研究未有證據(jù)表明不良反應(yīng)的發(fā)生與腦血疏口服液直接相關(guān)，且均未見皮疹、肝腎功能異常等嚴重不良反應(yīng)，提示在血腫微創(chuàng)清除聯(lián)合腦血疏口服液治療自發(fā)性腦出血具備一定的安全性。

2.5 發(fā)表偏倚分析

本研究納入文獻中數(shù)量最多的指標是血腫微創(chuàng)清除手術(shù)聯(lián)合腦血疏口服液治療的NIHSS 評分，共計5 項研究，不適于通過漏斗圖評估發(fā)表偏倚。本研究較為全面的檢索了關(guān)于血腫微創(chuàng)清除手術(shù)聯(lián)合腦血疏口服液治療自發(fā)性腦出血的臨床研究，但鑒于納入研究部分結(jié)局指標報道樣本量偏少，且納入文獻均為中文文獻，提示研究可能存在一定的發(fā)表偏倚。

2.6 GRADE 評價

對所有結(jié)局指標進行GRADE 評價分析證據(jù)質(zhì)量等級，主要通過評估偏倚風(fēng)險、研究的不一致性、不精確性及發(fā)表偏倚方面進行質(zhì)量評級。其中，GCS 評分、有效率、血清S100 蛋白及AQP4 水平，均評為中質(zhì)量等級證據(jù)；NIHSS 評分、（國內(nèi)）神經(jīng)功能缺損程度評分、BI 評分以及不良反應(yīng)，評為低質(zhì)量等級證據(jù)，見表2。

表2 結(jié)局指標的GRADE 評價Tab 2 GRADE evaluation of outcome indicators

3 討論

臨床中出血性卒中的發(fā)病率約占腦卒中的17.1%～55.4%［22］，是發(fā)病率位列第二的卒中亞型，具有高病死率、致殘率以及預(yù)后結(jié)局差的特點［23］，嚴重影響患者的生存質(zhì)量。血腫微創(chuàng)清除能有效減輕顱內(nèi)血腫占位效應(yīng)、降低顱內(nèi)壓，并預(yù)防腦疝形成［24］，同時術(shù)后及時有效的藥物應(yīng)用對于降低患者腦組織繼發(fā)損害、促進術(shù)后患者神經(jīng)功能恢復(fù)也具有一定意義。自發(fā)性腦出血患者多為高齡，常伴有高血壓、糖尿病、心腎功能不全等基礎(chǔ)疾病，很大程度上限制了西醫(yī)內(nèi)科脫水藥物等在術(shù)后的應(yīng)用，因而影響患者的預(yù)后。中醫(yī)認為，腦出血急性期以瘀停脈外，風(fēng)火痰毒、諸邪傷腦為主要病機，恢復(fù)期及后遺癥期則以精虧髓減、正虛邪藏為主［25］。腦血疏口服液以黃芪、水蛭、牛膝、石菖蒲、大黃、川芎、牡丹皮為主藥，具有益氣活血化瘀之功，可用于出血性腦卒中的急性期及恢復(fù)早期［26］，在祛瘀同時兼顧扶正，既能夠促進術(shù)后殘余血腫消除，又能幫助恢復(fù)人體之正氣。藥理研究表明，腦血疏口服液中的藥物成分水蛭素、黃芪皂苷等可抑制血小板聚集、改善大腦微循環(huán)，并減輕顱內(nèi)血腫的形成［27］。現(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)，在常規(guī)藥物治療基礎(chǔ)上聯(lián)合腦血疏口服液，能夠明顯提升急性非外傷性腦出血患者體內(nèi)的SOD 和GSH 血清抗氧化物水平，有利于減輕血腫周圍氧化應(yīng)激反應(yīng)、緩解腦損傷［28］。王曉峰等［29］認為腦血疏口服液能夠通過增加腦出血大鼠ZO-1蛋白以及減少AQP4 蛋白的表達，進而降低血腦屏障通透性、減輕腦水腫。本課題組通過腦血疏口服液對腦出血模型大鼠神經(jīng)功能的影響及相關(guān)機制研究發(fā)現(xiàn)，腦血疏口服液具有一定的神經(jīng)保護作用，能夠通過上調(diào)大鼠腦組織CD36 蛋白表達，幫助血腫的吸收及對周圍病變組織的吞噬、減輕血腫周圍水腫，可以有效地改善腦組織繼發(fā)性損害、促進神經(jīng)功能的恢復(fù)［30］。鑒于相關(guān)中醫(yī)認識及課題組前期研究成果，本研究進一步對臨床采用微創(chuàng)血腫清除手術(shù)聯(lián)合腦血疏口服液治療自發(fā)性腦出血的有效性及安全性進行系統(tǒng)評價。

本研究通過對血腫微創(chuàng)清除聯(lián)合腦血疏口服液治療自發(fā)性腦出血的9 項研究進行Meta 分析結(jié)果顯示：與血腫微創(chuàng)清除后予常規(guī)西醫(yī)治療相比，聯(lián)合應(yīng)用腦血疏口服液在降低患者NIHSS 評分，減輕患者神經(jīng)功能缺損程度，改善患者意識障礙情況，提高患者日常生活能力，降低患者血清S100 蛋白及AQP4 水平方面均有明顯優(yōu)勢，能夠有效減輕患者術(shù)后腦水腫及腦損傷的嚴重程度，并顯著提升了臨床治療有效率。不良反應(yīng)方面，血腫微創(chuàng)清除聯(lián)合應(yīng)用腦血疏口服液較對照組差異無統(tǒng)計學(xué)意義。因此，臨床采用微創(chuàng)血腫清除手術(shù)聯(lián)合腦血疏口服液治療自發(fā)性腦出血效果明確且具有一定的安全性，可為腦出血患者的臨床治療用藥提供更佳的選擇。

本研究的局限與不足：（1）本文納入的研究文獻部分僅提及隨機分配，未闡明具體隨機方法，且所納研究均未報到隱藏及盲法方式，或許存在一定的選擇、實施偏倚風(fēng)險，影響研究文獻的質(zhì)量；（2）部分納入研究文獻所涵蓋的結(jié)局指標較少，如患者血清學(xué)相關(guān)指標S100、AQP4 蛋白水平結(jié)局指標的樣本量偏少，可能影響研究結(jié)果的可靠性；（3）本研究的部分指標組間異質(zhì)性較大，分析可能與患者個人身體素質(zhì)、出血部位、出血量、手術(shù)時機、手術(shù)方式的選擇以及醫(yī)者操作熟練程度等有關(guān)；（4）目前對于微創(chuàng)血腫清除聯(lián)合腦血疏口服液治療腦出血的RCT 研究文獻較少，本研究沒有針對不同研究對象或血腫清除方法等的不同進行具體分析，可能使分析結(jié)果存在一定偏倚，日后可針對不同出血部位、不同的手術(shù)方式等腦出血患者進行進一步研究探索；（5）鑒于納入研究對于不良反應(yīng)的報道較少，故微創(chuàng)血腫清除聯(lián)合腦血疏口服液治療腦出血的安全性仍待進一步驗證；（6）最后，本文最終納入均為中文文獻，且納入文獻數(shù)量偏少，仍待進行更大樣本量的系統(tǒng)分析與質(zhì)量評價。

綜上所述，顱內(nèi)血腫微創(chuàng)清除手術(shù)聯(lián)合腦血疏口服液治療自發(fā)性腦出血，能夠有效緩解患者腦水腫及腦損傷嚴重程度，促進患者意識狀態(tài)及神經(jīng)功能的恢復(fù)、減輕患者神經(jīng)功能缺損程度，提高患者日常生活能力、改善遠期生存質(zhì)量，具有明顯的臨床療效，且具備一定的安全性。但本研究尚存在一定的局限與不足，日后仍需更多的大樣本、多中心、高質(zhì)量的臨床隨機對照研究予以完善，為臨床治療提供更高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

作者貢獻度說明：

于苗：提供文章研究思路、文章結(jié)構(gòu)及修改；張麗娜、丁薇：研究數(shù)據(jù)的獲取與整理分析，通訊作者張根明：提出建議與指導(dǎo)。

所有作者聲明不存在利益沖突關(guān)系。