血清HbA1c、Alarin及Ficolin-3水平對妊娠期糖尿病患者妊娠結(jié)局的預(yù)測價(jià)值

基金項(xiàng)目：河北省衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會科研基金項(xiàng)目（20200123）

作者單位：1煙臺業(yè)達(dá)醫(yī)院產(chǎn)科（郵編264006）；2河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院產(chǎn)科

作者簡介：常鴻（1975），女，副主任醫(yī)師，主要從事產(chǎn)科危重癥方面研究。E-mail：ch092227@126.com

△通信作者 E-mail：155226111@qq.com

摘要：目的 探討妊娠期糖尿病（GDM）患者血清糖化血紅蛋白A1c（HbA1c）、Alarin及纖維凝膠蛋白-3（Ficolin-3）聯(lián)合對不良妊娠結(jié)局的預(yù)測價(jià)值。方法 選取入院產(chǎn)檢并住院分娩的129例GDM患者為GDM組，選取同期于本院產(chǎn)檢并分娩的133例糖耐量試驗(yàn)結(jié)果正常孕婦作為對照組。采用全自動糖化血紅蛋白分析儀檢測血清HbA1c水平；酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測血清Alarin和Ficolin-3水平；Pearson法分析GDM患者血清HbA1c、Alarin、Ficolin-3水平與餐后2 h血糖（2 h PG）、空腹血糖（FBG）、胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）的相關(guān)性；Logistic回歸分析HbA1c、Alarin、Ficolin-3水平與GDM患者發(fā)生不良妊娠結(jié)局的關(guān)系；繪制受試者工作特征（ROC）曲線，分析血清HbA1c、Alarin、Ficolin-3水平對GDM患者發(fā)生不良妊娠結(jié)局的預(yù)測價(jià)值。結(jié)果 GDM組2 h PG、FBG、HOMA-IR及血清HbA1c、Alarin、Ficolin-3水平均高于對照組（P＜0.05）。GDM患者血清HbA1c、Alarin、Ficolin-3水平與2 h PG、FBG、HOMA-IR均呈正相關(guān)（P＜0.05）。血糖控制差的GDM患者血清HbA1c、Alarin、Ficolin-3水平均高于血糖控制好的GDM患者（P＜0.05）。不良妊娠結(jié)局的GDM患者上述三指標(biāo)水平均高于無不良妊娠結(jié)局GDM患者（P＜0.05）。HbA1c、Alarin、Ficolin-3水平升高均是GDM患者發(fā)生不良妊娠結(jié)局的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。HbA1c、Alarin、Ficolin-3單獨(dú)及聯(lián)合預(yù)測GDM患者發(fā)生不良妊娠結(jié)局的曲線下面積分別為0.840、0.865、0.815和0.979。結(jié)論 GDM患者血清HbA1c、Alarin、Ficolin-3水平異常升高，三者聯(lián)合檢測可提高不良妊娠結(jié)局的預(yù)測價(jià)值。

關(guān)鍵詞：糖尿病，妊娠；糖基化血紅蛋白A；妊娠結(jié)局；Alarin；纖維凝膠蛋白-3

中圖分類號：R714.256 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A DOI：10.11958/20231789

Clinical value of serum HbA1c， Alarin and Ficolin-3 levels in predicting pregnancy outcome in patients with gestational diabetes mellitus

CHANG Hong1， ZHANG Kewei1， XU Jing2， CUI Xiaomin1， YANG Feifei1△

1 Department of Obstetrics， Yantai Yeda Hospital， Yantai 264006， China; 2 Department of Obstetrics， the First

Hospital of Hebei Medical University

△Corresponding Author E-mail： 155226111@qq.com

Abstract： Objective To explore the value of the combination of serum hemoglobin A1c （HbA1c）， Alarin and Ficolin-3 in predicting adverse pregnancy outcomes in patients with gestational diabetes mellitus （GDM）. Methods From March 2021 to March 2023， 129 GDM patients who underwent prenatal examination and hospital delivery in Yantai Yeda Hospital were collected as the GDM group， while 133 pregnant women with normal glucose tolerance test results were regarded as the control group. Fully automated glycated hemoglobin analyzer was applied to detect serum HbA1c level. Enzyme linked immunosorbent assay （ELISA） was applied to detect serum Alarin and Ficolin-3 levels. Pearson method was used to analyze the correlation between serum HbA1c， Alarin， Ficolin-3 levels and 2 hour postprandial glucose （2 h PG）， fasting blood glucose （FBG） and homeostasis model assessment method for insulin resistance （HOMA-IR） in GDM patients. Logistic regression was applied to analyze the relationship between HbA1c， Alarin， Ficolin-3 levels and adverse pregnancy outcomes in GDM patients. Receiver operating characteristic （ROC） curve was plotted to analyze the value of serum HbA1c， Alarin and Ficolin-3 levels in predicting adverse pregnancy outcomes in GDM patients. Results The 2 h PG， FBG， HOMA-IR， and serum HbA1c， Alarin， and Ficolin-3 levels were significantly higher in the GDM group than those in the control group （P＜0.05）. The serum levels of HbA1c， Alarin and Ficolin-3 were positively correlated with 2 h PG， FBG and HOMA-IR in GDM patients （P＜0.05）. The serum HbA1c， Alarin and Ficolin-3 levels were greatly higher in GDM patients with poor blood glucose control than those in GDM patients with good blood glucose control （P＜0.05）. The above levels of three indicators in GDM patients with adverse pregnancy outcomes were significantly higher than those in GDM patients without adverse pregnancy outcomes （P＜0.05）. Elevated levels of HbA1c， Alarin and Ficolin-3 were independent risk factors for adverse pregnancy outcomes in GDM patients （P＜0.05）. The area under the curves of HbA1c， Alarin and Ficolin-3 alone and in combination were 0.840， 0.865， 0.815 and 0.979， respectively in predicting adverse pregnancy outcomes in GDM patients. Conclusion The serum HbA1c， Alarin and Ficolin-3 levels are abnormally elevated in GDM patients， and the combined detection of the three can improve the value in predicting adverse pregnancy outcomes.

Key words： diabetes， gestational; glycated hemoglobin A; pregnancy outcome; Alarin; Ficolin-3

妊娠期糖尿?。╣estational diabetes mellitus，GDM）屬高危妊娠，是妊娠期常見的嚴(yán)重并發(fā)癥［1］。由于診斷標(biāo)準(zhǔn)和人口學(xué)特征的不同，GDM在不同地區(qū)的流行率差別較大［2］。盡管GDM患者的糖代謝異常在產(chǎn)后大多能恢復(fù)正常，但其將來患2型糖尿病的概率增加，且GDM對母兒均有較大危害，可能帶來許多不良妊娠結(jié)局［3］。因此，研究GDM的發(fā)病機(jī)制、早期診斷、早期干預(yù)并預(yù)測預(yù)后十分必要。糖化血紅蛋白A1c（Hemoglobin A1c，HbA1c）是反映患者近2個(gè)月血糖水平的重要指標(biāo)，其檢測水平無需考慮患者是否使用降糖藥物以及是否空腹等［4］。Alarin是一種血管活性肽的蛋白質(zhì)分子，在肥胖、冠心病及糖尿病等疾病中均發(fā)揮重要作用，在不同糖耐量人群中其水平差異較大［5］。纖維凝膠蛋白-3（Ficolin-3）在激活機(jī)體補(bǔ)體系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用，可影響GDM患者糖代謝過程［6］。上述3項(xiàng)指標(biāo)均與糖代謝異常密切相關(guān)，但目前仍缺乏三者在GDM中的臨床價(jià)值研究。本研究分析了血清HbA1c、Alarin和Ficolin-3在GDM患者不良妊娠結(jié)局中的預(yù)測價(jià)值，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2021年3月—2023年3月于煙臺業(yè)達(dá)醫(yī)院進(jìn)行產(chǎn)檢并住院分娩的129例GDM患者為GDM組，年齡18～39歲，平均（28.52±4.02）歲；同期選取于本院產(chǎn)檢并分娩的133例健康孕婦（孕24～28周糖耐量試驗(yàn)結(jié)果正常）作為對照組，年齡19～38歲，平均（27.90±4.09）歲。本研究已獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)臨床倫理委員會的批準(zhǔn)，研究對象均按照知情同意的原則自愿參加研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）GDM患者診斷符合《妊娠合并糖尿病診治指南（2014）》［7］。（2）所有孕婦均為單胎妊娠。（3）完成所有相關(guān)檢查和診斷。（4）可正常交流，有行為能力者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）惡性腫瘤或血液系統(tǒng)疾病者。（2）心臟病、肝腎等臟器功能疾病、甲狀腺疾病、多囊卵巢綜合征者。（3）既往出現(xiàn)不明原因流產(chǎn)超過2次者。（4）近期服用糖皮質(zhì)激素者。（5）妊娠期高血壓等其他妊娠合并癥者。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 收集2組孕婦年齡、孕前體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、產(chǎn)婦類型（初/經(jīng)產(chǎn)婦）、孕期、孕次、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、餐后2 h血糖（2 h PG）、空腹血糖（FBG）、胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）。收集GDM患者血糖控制情況，評估標(biāo)準(zhǔn)：FBG水平3.3～5.3 mmol/L，且2 h PG水平4.4～6.7 mmol/L即為血糖控制好；FBG＜3.3 mmol/L或＞5.3 mmol/L，且2 h PG水平＜4.4 mmol/L或＞6.7 mmol/L即為血糖控制差。同時(shí)收集GDM患者妊娠結(jié)局指標(biāo)，包括剖宮產(chǎn)、生殖道感染、胎膜早破、羊水胎糞污染、胎兒宮內(nèi)窘迫及巨大兒等。

1.2.2 血清HbA1c、Alarin、Ficolin-3水平檢測 收集2組孕婦入組時(shí)空腹外周靜脈血5 mL，常溫靜置2 h后3 500 r/min離心10 min，取上層血清并于-80 ℃保存。采用日本Tosoh HLC-723G8全自動糖化血紅蛋白分析儀檢測血清HbA1c水平。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測血清Alarin（試劑盒購自武漢紐斯特生物技術(shù)有限公司）和Ficolin-3（試劑盒購自上海威奧生物科技有限公司）水平，檢測儀器采用美國Molecular Devices的SpectraMax多功能酶標(biāo)儀。

1.2.3 治療方法 所有患者均采取胰島素泵持續(xù)注射治療，使用胰島素泵皮下注射短效胰島素諾和靈R（諾和靈中國制藥有限公司J20160057），0.5 U/（kg·d），40%的藥物為基礎(chǔ)劑量，通過胰島素泵持續(xù)皮下注射，剩余60%藥物為追加劑量，分別在早、中、晚餐前使用（劑量比例為4∶3∶3）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差[（[x] ±s）

]表示，2組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，2組間比較采用χ2檢驗(yàn)；相關(guān)性分析采用Pearson法；采用Logistic回歸分析HbA1c、Alarin、Ficolin-3水平與GDM患者發(fā)生不良妊娠結(jié)局的關(guān)系；受試者工作特征（ROC）曲線分析血清HbA1c、Alarin、Ficolin-3水平預(yù)測GDM患者發(fā)生不良妊娠結(jié)局的價(jià)值，曲線下面積（AUC）比較采用Z檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組孕婦一般資料及血清HbA1c、Alarin、Ficolin-3水平比較 GDM組2 h PG、FBG、HOMA-IR及血清HbA1c、Alarin、Ficolin-3水平均高于對照組（P＜0.01），2組年齡、孕前BMI、SBP、DBP、產(chǎn)婦類型、孕期、孕次、HDL-C、LDL-C、TG、TC水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 血清HbA1c、Alarin、Ficolin-3水平與2 h PG、FBG、HOMA-IR的相關(guān)性 GDM患者血清HbA1c、Alarin、Ficolin-3水平與2 h PG、FBG、HOMA-IR均呈正相關(guān)（P＜0.05）。見表2。

2.3 不同血糖控制情況患者血清HbA1c、Alarin、Ficolin-3水平比較 血糖控制差的GDM患者血清HbA1c、Alarin、Ficolin-3水平均高于血糖控制好的GDM患者（P＜0.05）。見表3。

2.4 不同妊娠結(jié)局GDM患者血清HbA1c、Alarin、Ficolin-3水平比較 隨訪至分娩結(jié)束，無失訪患者，GDM患者中不良妊娠結(jié)局38例，包括剖宮產(chǎn)9例，生殖道感染4例，胎膜早破6例，羊水胎糞污染4例，胎兒窘迫5例，巨大兒10例；無不良妊娠結(jié)局者91例。不良妊娠結(jié)局GDM患者血清HbA1c、Alarin、Ficolin-3水平均高于無不良妊娠結(jié)局GDM患者（P＜0.01）。見表4。

2.5 HbA1c、Alarin、Ficolin-3水平與GDM患者發(fā)生不良妊娠結(jié)局的關(guān)系 以GDM患者是否發(fā)生不良妊娠結(jié)局（是=1，否=0）為因變量，以HbA1c、Alarin、Ficolin-3為自變量，進(jìn)行Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，三者水平升高均是GDM患者發(fā)生不良妊娠結(jié)局的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05），見表5。

2.6 血清HbA1c、Alarin、Ficolin-3水平對GDM不良妊娠結(jié)局的預(yù)測價(jià)值 以HbA1c、Alarin、Ficolin-3為檢驗(yàn)變量繪制ROC曲線，結(jié)果顯示，三者聯(lián)合預(yù)測較單獨(dú)預(yù)測的效能更高（Z分別為3.081、3.051、3.799，均P＜0.05），見圖1、表6。

3 討論

3.1 研究背景及生物標(biāo)志物應(yīng)用前景 GDM的危險(xiǎn)因素包括孕前BMI、產(chǎn)婦年齡、族裔、糖尿病家族史、吸煙以及孕期使用全氟化學(xué)品［8］。GDM可引發(fā)較多不良妊娠結(jié)局，包括生殖道感染、胎膜早破、產(chǎn)道撕裂，對后代的短期后果包括肩難產(chǎn)、巨大兒、新生兒低血糖、圍產(chǎn)期死亡等［9-10］。生物標(biāo)志物是生物體病理狀態(tài)的可量化指標(biāo)，在臨床上可用于評估健康個(gè)體的疾病發(fā)展風(fēng)險(xiǎn)，也可作為GDM診斷、預(yù)防進(jìn)展和監(jiān)測治療干預(yù)效果的工具［11］。HbA1c、Alarin和Ficolin-3作為與GDM密切相關(guān)的指標(biāo)，對其預(yù)后預(yù)測具有重要價(jià)值。

3.2 HbA1c的研究現(xiàn)狀及對GDM的影響 HbA1c是通過葡萄糖與血紅蛋白β鏈的N-末端纈氨酸的非酶連接形成的，紅細(xì)胞的壽命為120 d，因此HbA1c反映了檢測前8～12周的平均葡萄糖濃度［12］。HbA1c通常用于監(jiān)測血糖控制情況和指導(dǎo)治療，一些組織建議將其用于糖尿病的篩查和診斷［13］。已有研究評估了HbA1c檢測水平作為GDM診斷工具的可行性［13-14］。本研究結(jié)果顯示，血糖控制差和不良妊娠結(jié)局的GDM患者血清HbA1c水平更高，且其水平與2 h PG、FBG、HOMA-IR呈正相關(guān)。HbA1c水平較高提示此類患者血糖升高，而既往研究中血糖升高可刺激羊膜分泌增加，高滲性利尿造成排出胎尿增多，因此羊水過多，而羊水過多又可增加宮腔壓力，造成胎膜早破等一系列不良妊娠結(jié)局發(fā)生。

3.3 Alarin的研究現(xiàn)狀及對GDM的影響 Alarin是神經(jīng)肽Galanin家族的重要成員之一，可刺激脂聯(lián)素等因子的釋放，而脂聯(lián)素是脂肪細(xì)胞分泌的活性多肽，可參與脂肪的合成、分化以及蓄積等作用，進(jìn)一步影響機(jī)體內(nèi)炎癥水平、糖脂代謝以及胰島素抵抗等過程［15］。Zhou等［16］研究發(fā)現(xiàn)，健康人群、2型糖尿病非肥胖及肥胖患者中血漿Alarin水平依次升高，且HbA1c等指標(biāo)與Alarin相關(guān)。Hu等［17］研究顯示，2型糖尿病患者的循環(huán)Alarin濃度較高。本研究中不良妊娠結(jié)局GDM患者中Alarin水平較高，且血清Alarin與2 h PG、FBG、HOMA-IR呈正相關(guān)?；诩韧芯恐蠥larin的生理作用及本研究結(jié)果，推測Alarin可能通過參與GDM患者糖脂代謝以及胰島素抵抗過程影響其妊娠結(jié)局。

3.4 Ficolin-3的研究現(xiàn)狀以及對GDM的影響 Ficolin-3是一種糖類識別因子，可識別機(jī)體內(nèi)各類微生物。GDM患者中存在補(bǔ)體系統(tǒng)激活，且補(bǔ)體系統(tǒng)激活途徑中較為重要的為甘聚糖凝集素途徑，而Ficolin-3是甘聚糖凝集素途徑中的重要因子［18］。Lorenzo-Almorós等［19］研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)icolin-3可能參與了GDM的疾病進(jìn)展，是母體血液中發(fā)現(xiàn)的妊娠早期至中期釋放的生物標(biāo)志物。周松蘭等［20］研究表明，妊娠早期血清Ficolin-3水平可預(yù)測GDM的發(fā)生?；诒狙芯拷Y(jié)果推測Ficolin-3高水平可能與GDM患者不良妊娠結(jié)局的發(fā)生有關(guān)，可能是通過激活患者體內(nèi)補(bǔ)體系統(tǒng)從而參與疾病進(jìn)展及不良預(yù)后發(fā)生。

3.5 HbA1c、Alarin和Ficolin-3的應(yīng)用價(jià)值 朱筱丹等［21-22］研究指出，HbA1c、Ficolin-3均是GDM患者不良妊娠結(jié)局的影響因素。本研究結(jié)果與上述研究結(jié)果部分一致，進(jìn)一步提示各指標(biāo)在GDM的疾病進(jìn)展中可能發(fā)揮重要作用，從而引起不良預(yù)后。ROC曲線分析結(jié)果提示GDM患者血清HbA1c（≥5.90%）、Alarin（≥0.45 mg/L）、Ficolin-3（≥34.05 μg/L）水平控制不佳時(shí)可能增加不良妊娠結(jié)局的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，三者聯(lián)合檢測對于GDM妊娠結(jié)局的預(yù)測價(jià)值較高，可為GDM的臨床管理提供依據(jù)。

綜上所述，GDM患者血清HbA1c、Alarin、Ficolin-3水平升高，且與2 h PG、FBG、HOMA-IR相關(guān)。三者聯(lián)合檢測可提高對GDM患者不良妊娠結(jié)局的預(yù)測價(jià)值，為臨床早期干預(yù)提供科學(xué)依據(jù)，且本研究檢測樣本為血清，易收集和保存，便于臨床檢測和應(yīng)用。但本研究多因素分析中未對除HbA1c、Alarin、Ficolin-3外的可能混雜因素進(jìn)行校正，今后將納入更多病例和指標(biāo)進(jìn)行分析。

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（2023-11-24收稿 2023-12-31修回）

（本文編輯 李鵬）