急性胰腺炎患者外周血TLR4、IL-1β、NLR水平與疾病進(jìn)展和預(yù)后的關(guān)系

作者單位：安徽醫(yī)科大學(xué)附屬六安醫(yī)院（安徽省六安市人民醫(yī)院）急診外科（郵編237000）

作者簡(jiǎn)介：葉朝陽(yáng)（1986），男，主治醫(yī)師，主要從事急腹癥診治方面研究。E-mail：344135702@qq.com

摘要：目的 研究急性胰腺炎（AP）患者外周血Toll樣受體4（TLR4）、白細(xì)胞介素（IL）-1β、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（NLR）與疾病進(jìn)展、預(yù)后的關(guān)系。方法 250例AP患者按病情分為輕癥組（121例）、中重癥組（89例）、重癥組（40例），依據(jù)治療5 d后預(yù)后情況分為預(yù)后不良組（33例）、預(yù)后良好組（217例）。對(duì)比不同時(shí)間點(diǎn)、不同病情及不同預(yù)后AP患者外周血TLR4、IL-1β、NLR水平，采用Pearson相關(guān)分析外周血TLR4、IL-1β、NLR與Ranson評(píng)分、淀粉酶的相關(guān)性，繪制受試者工作特征（ROC）曲線分析各指標(biāo)診斷重癥AP的價(jià)值，多因素Logistic回歸分析預(yù)后危險(xiǎn)因素。結(jié)果 AP患者入院24 h TLR4、IL-1β、NLR水平較入院48 h、72 h高（P＜0.05）；隨病情加重，AP患者入院24 h TLR4、IL-1β水平升高，重癥組NLR水平高于中重癥組和輕癥組（P＜0.05）；AP患者入院24 h TLR4、IL-1β、NLR水平與入院48 h Ranson評(píng)分及入院24 h淀粉酶水平均呈正相關(guān)（P＜0.05）；入院24 h TLR4、IL-1β、NLR聯(lián)合預(yù)測(cè)重癥AP的ROC曲線下面積、敏感度、特異度分別為0.895、84.53%、81.69%；預(yù)后不良組入院24 h TLR4、IL-1β、NLR水平高于預(yù)后良好組（P＜0.05），且多因素Logistic回歸分析顯示入院24 h TLR4、IL-1β、NLR升高為AP患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。結(jié)論 AP患者外周血TLR4、IL-1β、NLR水平與疾病進(jìn)展、預(yù)后有密切關(guān)聯(lián)，可作為重要監(jiān)測(cè)指標(biāo)。

關(guān)鍵詞：胰腺炎；Toll樣受體4；白細(xì)胞介素4；預(yù)后；中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值

中圖分類(lèi)號(hào)：R576 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A DOI：10.11958/20231354

Relationship between peripheral blood TLR4， IL-1β and NLR and the progression and prognosis of acute pancreatitis

YE Zhaoyang， MA Jianzhong， LI Houjun， WEI Kunpeng

Department of Emergency Surgery， Lu’an People’s Hospital of Anhui Medical University

（Lu’an People’s Hospital of Anhui Province）， Lu’an 237000， China

Abstract： Objective To study the relationship between peripheral blood Toll like receptor 4 （TLR4）， interleukin-1β （IL-1β） and neutrophil-to-lymphocyte ratio （NLR） and the progression and prognosis of acute pancreatitis （AP）. Methods A total of 250 patients with AP were divided into the mild group （121 cases）， the moderately severe group （89 cases） and the severe group （40 cases） according to the disease severity. Patients were divided into the poor prognosis group （33 cases） and the good prognosis group （217 cases） based on the prognosis after 5 days of treatment. Peripheral blood levels of TLR4， IL-1β and NLR were compared at different time points， different conditions and different prognosis in patients. The correlation of peripheral blood levels of TLR4， IL-1β and NLR， Ranson score and amylase were analyzed by Pearson correlation analysis. The value of each indicator in the diagnosis of severe AP was analyzed using ROC curve， and multivariate Logistic regression analysis was conducted to identify the prognostic risk factors. Results TLR4， IL-1β and NLR levels in AP patients were higher 24 h after admission than 48 h and 72 h after admission （P＜0.05）. Peripheral blood TLR4 and IL-1β levels in AP patients at 24 h after admission increased with the condition became worse. NLR level was higher in the severe group than that in the moderately group or the mild group （P＜0.05）. Peripheral blood TLR4， IL-1β and NLR levels in AP patients 24 h after admission were positively correlated with Ranson score at 48 h after admission and amylase level at 24 h after admission （P＜0.05）. The area under ROC curve， sensitivity and specificity of the combination of TLR4， IL-1β and NLR at 24 h after admission for predicting severe AP were 0.895， 84.53% and 81.69%. Peripheral blood TLR4， IL-1β and NLR levels 24 h after admission were higher in the poor prognosis group than those in the good prognosis group （P＜0.05）. Multivariate Logistic regression analysis showed that elevated TLR4， IL-1β and NLR at 24 h after admission were independent risk factors for poor prognosis of patients with AP （P＜0.05）. Conclusion Peripheral blood TLR4， IL-1β and NLR in patients with AP are closely related to disease progression and prognosis. Therefore， they can be taken as important monitoring indicators.

Key words： pancreatitis; Toll-like receptor 4; interleukin-4; prognosis; neutrophil-to-lymphocyte ratio

急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）為一種預(yù)后差異較大的炎性病變，以胰腺局部炎癥為主要表現(xiàn)，具有發(fā)病急、進(jìn)展快等特點(diǎn)，若未及時(shí)治療可引起疾病進(jìn)展及多器官功能衰竭甚至死亡，早期評(píng)估患者病情、預(yù)測(cè)預(yù)后有助于制定合理的救治方案，并降低患者死亡風(fēng)險(xiǎn)［1］。目前AP的診斷主要依據(jù)臨床癥狀結(jié)合CT影像及淀粉酶、脂肪酶，采用Ranson評(píng)分系統(tǒng)及急性生理學(xué)及慢性健康狀況評(píng)分系統(tǒng)（acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHEⅡ）對(duì)病情嚴(yán)重程度予以評(píng)估，但操作較為繁瑣，尋找新的早期、客觀性指標(biāo)對(duì)于評(píng)估病情和指導(dǎo)合理治療有重要意義［2］。Toll樣受體4（toll like receptor 4，TLR4）為模式識(shí)別受體家族重要成員之一，參與炎癥小體信號(hào)傳遞，能特異性識(shí)別病原微生物關(guān)聯(lián)的分子模式，從而介導(dǎo)機(jī)體的特異或非特異免疫反應(yīng)；白細(xì)胞介素（IL）-1β也是非常重要的炎癥細(xì)胞因子；中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（neutrophiho-lymphocyte rate，NLR）與炎癥病情嚴(yán)重程度有一定相關(guān)性，在診斷細(xì)菌感染等病變中有重要意義［3］。既往研究發(fā)現(xiàn)，TLR4基因rs11536889位點(diǎn)與血液透析患者血管通路感染發(fā)生相關(guān)，全身感染患者外周血NLR水平升高［4］。本研究旨在探究TLR4、IL-1β、NLR與AP病情及預(yù)后的關(guān)系，為患者的病情診斷與治療提供更多參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性收集2020年1月—2023年5月六安市人民醫(yī)院收治的250例AP患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）均符合《中國(guó)急性胰腺炎診治指南（2021）》中AP診斷標(biāo)準(zhǔn)，有腹痛表現(xiàn)，且CT可見(jiàn)典型影像學(xué)改變，血液或尿液中淀粉酶＞正常上限的3倍，上述3項(xiàng)中符合2項(xiàng)即可診斷為AP。（2）發(fā)病后48 h內(nèi)入院。（3）患者的臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）由細(xì)菌、病毒感染引起的急慢性炎癥。（2）合并嚴(yán)重的肝、肺、腎功能損傷。（3）合并自身免疫性病變、感染性疾病或腦外傷、腦卒中病變者。（4）妊娠或哺乳期婦女。250例中男155例，女95例，平均年齡（50.66±15.02）歲，平均體質(zhì)量指數(shù)（BMI）為（23.60±2.26）kg/m2；伴有基礎(chǔ)疾病的包括膽囊結(jié)石102例，高血壓56例，糖尿病44例，高脂血癥46例，冠心病48例；具體病因分為膽源性106例，高脂血癥性60例，酒精性54例，特發(fā)性30例。根據(jù)《中國(guó)急性胰腺炎診治指南（2021）》分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)將患者分為輕癥組（121例）、中重癥組（89例）、重癥組（40例）。

1.2 治療方法 所有患者均予以胃腸減壓、禁食、腹腔灌洗、液體復(fù)蘇、止痛、鎮(zhèn)靜、抑酸、營(yíng)養(yǎng)支持和抗感染等基礎(chǔ)性治療方案，其中液體復(fù)蘇藥物首選乳酸林格液、生理鹽水等，止痛按圍術(shù)期急性疼痛治療方式進(jìn)行，營(yíng)養(yǎng)支持在胃腸功能可耐受情況下盡早開(kāi)展經(jīng)口或腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)，抗感染方案為對(duì)疑似感染者予以經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療并依據(jù)血液細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏結(jié)果調(diào)整抗菌藥物。對(duì)于高脂血癥性胰腺炎患者在基礎(chǔ)治療同時(shí)予以血漿置換、調(diào)血脂治療，服用阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、非諾貝特等控制血脂，或予以膽固醇腸道吸收抑制藥如依折麥布等。

1.3 預(yù)后判斷及臨床資料采集 治療5 d后參照文獻(xiàn)［5］評(píng)價(jià)療效，其中，痊愈：腹痛、腹脹、惡心、嘔吐等臨床癥狀消失，淀粉酶恢復(fù)至正常水平；好轉(zhuǎn)：臨床癥狀部分緩解，淀粉酶水平下降但并未恢復(fù)達(dá)到正常水平；無(wú)效：臨床癥狀未得以緩解甚至出現(xiàn)加劇現(xiàn)象，淀粉酶水平無(wú)下降的趨勢(shì)。將痊愈和好轉(zhuǎn)患者歸入預(yù)后良好組（n=217），無(wú)效患者歸入預(yù)后不良組（n=33）。采集2組的臨床資料，包括性別、年齡、BMI、基礎(chǔ)疾病、病因（膽源/高脂/其他）、入院48 h Ranson評(píng)分等。

1.4 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及外周血TLR4、IL-1β、NLR水平測(cè)定 采集入組對(duì)象入院24 h、48 h、72 h的空腹靜脈血，于24 h測(cè)定白細(xì)胞計(jì)數(shù)（white blood cells，WBC）、C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、降鈣素原（procalcitonin，PCT）、淀粉酶、脂肪酶等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。于24 h、48 h、72 h測(cè)定TLR4、IL-1β和血常規(guī)指標(biāo)。經(jīng)雙色免疫熒光直接法測(cè)定TLR4水平，試劑盒購(gòu)自深圳晶美生物有限公司，TLR4水平采用相對(duì)平均熒光強(qiáng)度表示，相對(duì)平均熒光強(qiáng)度=平均熒光強(qiáng)度/對(duì)照組平均熒光強(qiáng)度；采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定IL-1β水平，試劑盒購(gòu)自北京方程生物科技有限公司；采用深圳邁瑞公司BC-5390全自動(dòng)血液分析儀測(cè)定血常規(guī)各項(xiàng)指標(biāo)，包括WBC、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)等，依據(jù)結(jié)果計(jì)算NLR=絕對(duì)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)/絕對(duì)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，行χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以[x] ±s表示，2組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，不同時(shí)點(diǎn)的TLR4、IL-1β、NLR水平變化采用重復(fù)測(cè)量資料的方差分析，多重比較檢驗(yàn)采用Bonferroni檢驗(yàn)，多組間比較采用單因素方差分析及LSD-t檢驗(yàn)；相關(guān)性采用Pearson相關(guān)分析，繪制受試者工作特征（ROC）曲線分析各指標(biāo)對(duì)重癥AP的預(yù)測(cè)價(jià)值；采用多因素Logistic回歸分析AP患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 AP患者TLR4、IL-1β、NLR水平變化 AP患者入院48 h、72 h 的TLR4、IL-1β、NLR水平低于入院24 h，入院72 h各指標(biāo)水平低于入院48 h（P＜0.05），見(jiàn)表1。

2.2 不同病情進(jìn)展AP患者Ranson評(píng)分、TLR4、IL-1β、NLR水平比較 隨病情加重，AP患者入院48 h Ranson評(píng)分及入院24 h TLR4、IL-1β水平升高，重癥組入院24 h NLR水平高于中重癥組和輕癥組（P＜0.05），見(jiàn)表2。

2.3 TLR4、IL-1β、NLR水平與Ranson評(píng)分、淀粉酶的相關(guān)性 AP患者入院24 h TLR4、IL-1β、NLR水平與入院48 h Ranson評(píng)分（r分別為0.471、0.490和0.466）、入院24 h淀粉酶水平（r分別為0.483、0.439和0.459）均呈正相關(guān)（P＜0.01）。

2.4 TLR4、IL-1β、NLR對(duì)重癥AP的預(yù)測(cè)價(jià)值 入院24 h TLR4、IL-1β、NLR聯(lián)合預(yù)測(cè)重癥AP的ROC曲線下面積（AUC）、敏感度、特異度分別為0.895、84.53%、81.69%，見(jiàn)表3、圖1。

2.5 AP患者預(yù)后的影響因素分析 預(yù)后不良組入院48 h Ranson評(píng)分及入院24 h CRP、PCT、淀粉酶、脂肪酶、TLR4、IL-1β、NLR水平均高于預(yù)后良好組（P＜0.05）。以是否預(yù)后不良為因變量（預(yù)后良好=0，預(yù)后不良=1），校正入院48 h Ranson評(píng)分及入院24 h CRP、PCT、淀粉酶、脂肪酶后，多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，入院24 h TLR4、IL-1β、NLR升高為AP患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05），見(jiàn)表4、5。

3 討論

重癥AP患者易出現(xiàn)繼發(fā)性感染，因此準(zhǔn)確評(píng)估疾病進(jìn)展和判斷預(yù)后有重要意義。既往采用的Ranson、APACHEⅡ評(píng)分系統(tǒng)在評(píng)估AP病情時(shí)操作較為復(fù)雜，可能延誤病情的評(píng)估。血常規(guī)是目前臨床檢驗(yàn)三大常規(guī)之一，費(fèi)用低、簡(jiǎn)單迅速、應(yīng)用廣泛［6］，其中NLR為新興炎癥指標(biāo)，可更好地反映慢性疾病所致的全身炎癥反應(yīng)；TLR4、IL-1β與炎癥反應(yīng)有密切關(guān)聯(lián)［7］。早期持續(xù)血液凈化可通過(guò)抑制AP患者TLR4信號(hào)通路，在一定程度上降低TNF-α、IL-1β、IL-6豐度［8］。因此，TLR4與IL-1β可能參與AP疾病進(jìn)展，聯(lián)合NLR可能為AP的臨床治療提供新策略。

本研究發(fā)現(xiàn)AP患者入院24 h TLR4、IL-1β、NLR水平較入院48 h、72 h高，且入院72 h各指標(biāo)較入院48 h下降，表明AP患者外周血TLR4、IL-1β、NLR水平在入院24 h達(dá)峰值。中性粒細(xì)胞可激活蛋白水解酶及游離氧自由基，并刺激炎癥發(fā)生、損傷組織細(xì)胞，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)的增加提示全身炎癥反應(yīng)綜合征、多器官功能衰竭綜合征的發(fā)展，繼而誘發(fā)嚴(yán)重病癥，促使淋巴細(xì)胞數(shù)量減少，而較低水平外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)與病情嚴(yán)重程度有關(guān)，NLR為評(píng)估機(jī)體免疫系統(tǒng)狀態(tài)參數(shù)，可預(yù)測(cè)入院時(shí)AP病情嚴(yán)重度［9］。IL-1β為重要的炎癥介質(zhì)，與TLR4同時(shí)發(fā)揮致熱及介導(dǎo)炎癥的作用，NLR增加則可引起中性粒細(xì)胞釋放氧自由基、彈性蛋白酶與蛋白水解酶，造成組織損傷［10］。本研究結(jié)果顯示，AP患者入院24 h TLR4、IL-1β、NLR水平與入院48 h Ranson評(píng)分、入院24 h淀粉酶水平均呈正相關(guān)，與葉林等［11］報(bào)道的NLR與Ranson評(píng)分呈正相關(guān)結(jié)論一致。IL-1β可誘導(dǎo)黏附分子大量產(chǎn)生，促使中性粒細(xì)胞被激活，并黏附脫顆粒，IL-1β與TLR4存在一定關(guān)聯(lián)，可誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生組織炎癥反應(yīng)，且促炎作用較強(qiáng)［12］。NLR為中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的比值，當(dāng)中性粒細(xì)胞升高而淋巴細(xì)胞下降時(shí)，NLR值明顯上升，繼而較好地預(yù)測(cè)AP的病情嚴(yán)重程度，尤其是當(dāng)WBC無(wú)明顯升高時(shí)其檢測(cè)意義更大［13］，因此入院24 h TLR4、IL-1β、NLR與入院48 h Ranson評(píng)分明顯相關(guān)。對(duì)AP臨床嚴(yán)重程度的預(yù)測(cè)可指導(dǎo)醫(yī)師對(duì)患者開(kāi)展早期治療，提高治療效果，降低死亡風(fēng)險(xiǎn)。本研究發(fā)現(xiàn)，隨病情加重AP患者入院24 h外周血TLR4、IL-1β水平升高，重癥組NLR水平高于中重癥組和輕癥組，與張洪領(lǐng)［14］研究結(jié)果一致。Mei等［15］報(bào)道，腸道TLR4缺失可導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)，加劇AP病情進(jìn)展；Chi等［16］研究發(fā)現(xiàn)，中國(guó)人群中攜帶IL-1β rs1143634 TT基因型的受試者患AP的風(fēng)險(xiǎn)明顯增高；NLR可評(píng)估危重患者機(jī)體炎癥程度，依據(jù)AP患者機(jī)體中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞水平變化預(yù)測(cè)疾病嚴(yán)重程度，淋巴細(xì)胞早期凋亡和中性粒細(xì)胞延遲凋亡可導(dǎo)致NLR升高，表明機(jī)體細(xì)胞免疫嚴(yán)重異常。這些研究均支持了本研究結(jié)論，表明入院24 h外周血TLR4、IL-1β、NLR水平與AP疾病進(jìn)展有密切關(guān)聯(lián)。

本研究進(jìn)一步分析入院24 h外周血TLR4、IL-1β、NLR聯(lián)合檢測(cè)對(duì)重癥AP的預(yù)測(cè)價(jià)值，其ROC曲線下面積、敏感度、特異度分別為0.895、84.53%、81.69%，提示聯(lián)合檢測(cè)入院24 h外周血TLR4、IL-1β、NLR可較好地判斷AP的病情程度。IL-1β可誘導(dǎo)機(jī)體幾乎所有組織的炎癥反應(yīng)，且促炎作用較強(qiáng)。在重癥AP患者中，腺泡細(xì)胞損傷及壞死后，損傷相關(guān)分子模式被激活，這將導(dǎo)致巨噬細(xì)胞過(guò)度分泌IL-1β和TLR4，其中IL-1β一方面能趨化炎性細(xì)胞進(jìn)一步加重胰腺及腸道組織局部炎癥反應(yīng)，另一方面也能抑制鈉通道繼而導(dǎo)致組織水腫及組織液滲出，嚴(yán)重者可導(dǎo)致AP持續(xù)升高及新發(fā)器官功能障礙或衰竭［17］；TLR4可介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，機(jī)體為抵御炎性反應(yīng)，激活及釋放中性粒細(xì)胞，造成中性粒細(xì)胞數(shù)量迅速增多，炎性細(xì)胞聚集，加重炎癥反應(yīng)。NLR融合了炎癥激活因子中性粒細(xì)胞與炎癥調(diào)節(jié)因子淋巴細(xì)胞，將二者的比值作為全新指標(biāo)，消除了其他因素對(duì)單獨(dú)檢測(cè)中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞結(jié)果的影響［18］，對(duì)于WBC無(wú)明顯異常的AP患者病情評(píng)估的價(jià)值更大，將TLR4、IL-1β、NLR三者聯(lián)合可起到互補(bǔ)效果，較好判斷AP的病情。本研究中，預(yù)后不良組入院24 h外周血TLR4、IL-1β、NLR水平高于預(yù)后良好組，且為AP患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此檢測(cè)外周血TLR4、IL-1β、NLR可有效評(píng)估AP預(yù)后，有助于及時(shí)采取針對(duì)性舉措，最終促進(jìn)患者恢復(fù)。

綜上所述，AP患者入院24 h外周血TLR4、IL-1β、NLR水平可達(dá)峰值，且其與患者的疾病進(jìn)展、預(yù)后有密切關(guān)聯(lián)，需加以監(jiān)測(cè)，從而準(zhǔn)確評(píng)估患者病情及預(yù)后。

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（2023-09-05收稿 2023-11-14修回）

（本文編輯 李國(guó)琪）