橘皮素改善過度運(yùn)動導(dǎo)致的運(yùn)動效益損失

摘"要：劇烈運(yùn)動增加腸道屏障損傷風(fēng)險，長期腸道屏障損傷影響運(yùn)動效益。本研究主要從過度運(yùn)動損害腸道屏障、腸道屏障損傷影響運(yùn)動效益、橘皮素修復(fù)腸道屏障損傷、橘皮素改善運(yùn)動效益的邏輯等幾個方面，對國內(nèi)外相關(guān)研究成果進(jìn)行整理、歸納與分析。研究結(jié)果顯示：過度運(yùn)動降低腸上皮細(xì)胞連接蛋白表達(dá)，增加腸道通透性，導(dǎo)致內(nèi)毒素和炎癥因子升高，并潛在影響骨骼肌、骨骼和呼吸道結(jié)構(gòu)與功能；橘皮素干預(yù)增加腸上皮細(xì)胞連接蛋白表達(dá)，修復(fù)腸道屏障損傷，并降低炎癥因子和氧化應(yīng)激水平，促進(jìn)腸道菌群優(yōu)化（益生菌豐度增加）；長期橘皮素干預(yù)對運(yùn)動效益具有積極效果，表現(xiàn)為骨骼肌總量增加、合成代謝比值提高、骨骼流失降低、呼吸道炎癥減弱，最大攝氧量、爆發(fā)力等素質(zhì)展現(xiàn)出改善趨勢。

關(guān)鍵詞：腸道屏障；橘皮素；大強(qiáng)度運(yùn)動；損傷

中圖分類號：G804.2""文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A""文章編號：1009-9840（2024）02-0047-07

Tangeretin Improving the Loss of Exercise Benefit Caused by Excessive Exercise： From the Perspective of Intestinal Barrier Injury

CAI Hao1， HE Ming2， CAO Zhi3

（1.School of P.E.， Shandong University， Jinan 250014， Shandong， China; 2. Shandong Institute of Sport Science， Jinan 250102， Shandong， China; 3. School of Athletic Performance， Shanghai University of Sport， Shanghai 200438， China）

Abstract：Strenuous exercise increases the risk of intestinal barrier damage， and long-term intestinal barrier damage affects the benefit of exercise. This study sorted out and analyzed relevant research results both at home and abroad from several aspects， such as excessive exercise damaging the intestinal barrier， intestinal barrier damage affecting exercise benefits， tangeretin repairing intestinal barrier injury and the logic of tangeretin improving exercise benefits. The results show that excessive exercise reduces the expression of connexin in intestinal epithelial cells， increases intestinal permeability， leads to the increase of endotoxin and inflammatory factors， and potentially affects the structure and function of skeletal muscle， bone and respiratory tract. Tangeretin intervention can increase the expression of connexin in intestinal epithelial cells， repair intestinal barrier damage， reduce inflammatory factors and oxidative stress levels， and promote intestinal flora optimization （increase the abundance of probiotics）. Long-term tangeretin intervention has a positive effect on exercise efficiency， which is manifested as an increase in skeletal muscle mass， an increase in anabolic ratio， a decrease in bone loss， a decrease in respiratory tract inflammation， and an improvement trend in maximum oxygen uptake， explosive power， and other quality.

Key words： intestinal barrier; Tangeretin; high-intensity exercise; damage

適度運(yùn)動通過誘導(dǎo)積極的生物適應(yīng)改善身體形態(tài)、機(jī)能與健康^［1］，這種通過參與運(yùn)動取得的身體提升，也稱“運(yùn)動效益”。過度運(yùn)動指運(yùn)動負(fù)荷強(qiáng)度/負(fù)荷量超過機(jī)體正常承受范圍，而不能誘導(dǎo)積極生物適應(yīng)的現(xiàn)象。由于生物適應(yīng)抑制，過度運(yùn)動通常損害運(yùn)動效益形成：過度運(yùn)動導(dǎo)致的總負(fù)荷量增加，加劇肌纖維超微結(jié)構(gòu)和關(guān)節(jié)骨骼損傷風(fēng)險；過度運(yùn)動對機(jī)體刺激較為深入，內(nèi)分泌和代謝穩(wěn)態(tài)破壞，所需恢復(fù)時間延長，進(jìn)而影響競技狀態(tài)和后續(xù)運(yùn)動質(zhì)量^［2］；過度運(yùn)動降低人體免疫監(jiān)視，導(dǎo)致疾病風(fēng)險增加，亦影響運(yùn)動訓(xùn)練的系統(tǒng)性^［3］。運(yùn)動實(shí)踐過程中（尤其是競技體育領(lǐng)域），人們傾向于通過增加運(yùn)動負(fù)荷以便快速且最大化地形成運(yùn)動效益，但形成最佳運(yùn)動效益的負(fù)荷閾難以捕捉，因此過度運(yùn)動問題較為普遍。

腸道屏障是運(yùn)動效益形成的重要影響因素，是腸上皮細(xì)胞間經(jīng)由閉鎖蛋白連接形成的、用以阻隔腸道細(xì)菌及毒素的先天性屏障^［4］。通透性是衡量腸道屏障功能的重要依據(jù)，通透性越高，穿越腸道屏障進(jìn)入血液循環(huán)的物質(zhì)種類就越多，引起的免疫響應(yīng)也就越強(qiáng)烈^［5］。腸道屏障損傷導(dǎo)致細(xì)菌及毒素侵入體內(nèi)，引起免疫響應(yīng)并導(dǎo)致循環(huán)血液炎癥因子含量升高和腸道微生態(tài)失衡，導(dǎo)致情緒抑制、疲勞提前、注意力分散等問題^［6］；過度運(yùn)動引發(fā)的腸道屏障損傷影響營養(yǎng)物質(zhì)在腸道的吸收與代謝（穿過腸道屏障的食物源性活性肽數(shù)量）^［8］，將不利于機(jī)體修復(fù)與生長。運(yùn)動過程中，機(jī)體骨骼肌、心肌和大腦血液供應(yīng)增加，腸道血液供應(yīng)減少。過度運(yùn)動導(dǎo)致腸上皮細(xì)胞缺血和腸組織局部缺氧，腸道屏障通透性增加、低氧誘導(dǎo)因子激活且持續(xù)表達(dá)，影響腸道免疫穩(wěn)態(tài)；過度運(yùn)動時身體快速/頻繁位移增加腸剪切應(yīng)力，而運(yùn)動中能量代謝率的提高增加了熱負(fù)荷，二者均加劇了腸道屏障損傷風(fēng)險^［7］。

當(dāng)前，無論腸道屏障損傷程度如何，通常沿用炎癥性腸?。↖BD）的藥物治療策略，然而對于運(yùn)動員群體而言應(yīng)盡量減少藥物使用以規(guī)避興奮劑違規(guī)問題。自古以來，東亞國家（中國、日本、韓國等）就有將風(fēng)干晾曬后的柑橘皮用于治療炎癥、消化和呼吸系統(tǒng)疾病的傳統(tǒng)^［9］。橘皮素（tangeretin）是提取于柑橘果皮中的一種多甲氧基黃酮（PMFs），化學(xué)式為C₂₀H₂₀O₇^［10］。研究表明，橘皮素覆蓋了其他柑橘PMFs類物質(zhì)的大部分（＞80%）生物活性^［11］。高純度橘皮素蘊(yùn)含抗炎、抗氧化活性，可靶向改善過度運(yùn)動中腸道屏障損傷引起的炎癥及氧化應(yīng)激反應(yīng)，并具有修復(fù)腸道屏障損傷作用。由于橘皮素生化結(jié)構(gòu)特殊，強(qiáng)脂溶特性導(dǎo)致其易于穿越細(xì)胞膜磷脂雙分子層，在細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮效能^［12］，因此橘皮素類藥性和口服利用率較為出色^［13］。同時，橘皮素?zé)o興奮劑禁用物質(zhì)風(fēng)險，可兼容各類人群的運(yùn)動補(bǔ)劑需求^［13］。因此，本研究系統(tǒng)歸納過度運(yùn)動、腸道屏障損傷和運(yùn)動效益降低間的關(guān)系，并探究橘皮素修復(fù)腸道屏障損傷、改善運(yùn)動效益的機(jī)制效果，旨在為降低過度運(yùn)動的危害提供思考與借鑒。

1"過度運(yùn)動損害腸道屏障

長期和高強(qiáng)度是過度運(yùn)動形成的兩個重要前提?！哆\(yùn)動訓(xùn)練學(xué)》的“用進(jìn)廢退”原則提出，停止規(guī)律運(yùn)動后，增長的競技能力將逐漸衰退，這佐證了長期規(guī)律運(yùn)動的必要性^［14］；《運(yùn)動訓(xùn)練學(xué)》同樣提出，沒有疲勞的訓(xùn)練是無效的訓(xùn)練，凸顯運(yùn)動強(qiáng)度之于運(yùn)動效益形成的重要意義。為實(shí)現(xiàn)最大化運(yùn)動效益，增加大強(qiáng)度運(yùn)動比重和頻次是運(yùn)動實(shí)踐的必然選擇。然而，近年來大量研究發(fā)現(xiàn)，長期、高強(qiáng)度運(yùn)動將較大程度地沖擊腸道屏障，增加屏障損傷風(fēng)險，反而阻礙運(yùn)動效益形成。

近年來，研究發(fā)現(xiàn)大強(qiáng)度運(yùn)動加劇腸道屏障通透性和黏膜穩(wěn)態(tài)失衡：Rosa等^［15］研究發(fā)現(xiàn)劇烈運(yùn)動（85%最大跑速，至力竭）將改變腸組織形態(tài)結(jié)構(gòu)，這可能與力竭運(yùn)動后24 h內(nèi)腸上皮細(xì)胞出現(xiàn)的持續(xù)加重性凋亡高度相關(guān)^［16］。動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，急性大強(qiáng)度運(yùn)動（20 min，80%VO₂max）使小鼠腸道通透性增加，且會維持較長時間（14日）^［17］。人體實(shí)驗(yàn)^［18］結(jié)果同樣顯示，急性大強(qiáng)度運(yùn)動（跑臺，20 min，80%VO₂max）使運(yùn)動員尿液中乳果糖/鼠李糖（lactulose/rhamnose，L/R）比值增加約2.5倍，作為異構(gòu)化乳糖，乳果糖僅可通過腸道屏障緊密連接間隙進(jìn)入血液循環(huán)，作為單糖，鼠李糖可直接被腸道上皮吸收，因此L/R比值增加間接反映腸道通透性的增加。另有研究^［19］發(fā)現(xiàn)，跑臺運(yùn)動（90 min，70%VO₂max）后，運(yùn)動組L/R比值顯著高于安靜組；自行車運(yùn)動（90 min，70%最大功率）后，L/R高比值與胃腸道癥狀存在正向關(guān)聯(lián)，提示即便略微降低運(yùn)動強(qiáng)度，但隨著單次運(yùn)動時間的延長，腸道通透性仍會增加。近期的另一項研究^［20］發(fā)現(xiàn)，在高溫環(huán)境下（40℃，15%RH）高強(qiáng)度間歇運(yùn)動可引起腸道內(nèi)更大細(xì)菌內(nèi)毒素移位（相比中等強(qiáng)度），并增加局部和全身炎癥風(fēng)險。

在單次大強(qiáng)度運(yùn)動增加腸道通透性的前提條件下，長期大強(qiáng)度運(yùn)動將會對腸道屏障造成更深刻的疊加影響。大量動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，重復(fù)大強(qiáng)度運(yùn)動將降低腸道上皮細(xì)胞間連接蛋白表達(dá)，促使腸道屏障整體強(qiáng)度減弱，導(dǎo)致?lián)p傷風(fēng)險加劇，并隨之產(chǎn)生炎癥因子、內(nèi)毒素升高的連鎖效應(yīng)。Holland等研究發(fā)現(xiàn)，10天高強(qiáng)度運(yùn)動（跑臺，30 m/min，60 min）后，大鼠腸緊密連接蛋白基因Zonulin（增加腸屏障通透性）的mRNA表達(dá)升高，Claudin-1（增加腸屏障密封性）的mRNA表達(dá)降低^［21］。另一份報告^［22］指出，6周高強(qiáng)度運(yùn)動（游泳，負(fù)重）導(dǎo)致大鼠腸黏膜上皮細(xì)胞間的間隙變寬，小腸Occludin（增加腸屏障密封性）表達(dá)降低，TNF-α（炎癥因子）含量升高，腸黏膜屏障功能受損。Gomes等進(jìn)一步延長了大強(qiáng)度運(yùn)動的訓(xùn)練周期（負(fù)重游泳，10周），發(fā)現(xiàn)小鼠腸形態(tài)發(fā)生結(jié)構(gòu)變化（腸壁厚度降低，腸絨毛厚度和隱窩深度增加，杯狀細(xì)胞數(shù)量減少），提示大強(qiáng)度運(yùn)動周期愈長，對腸道的不利影響愈大。人體實(shí)驗(yàn)顯示出類似結(jié)果，Barberio等^［23］研究發(fā)現(xiàn)，5日大強(qiáng)度運(yùn)動（熱環(huán)境，跑臺）使健康男性運(yùn)動員血漿的腸型脂肪酸結(jié)合蛋白（I-FABP，轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白）和脂多糖（LPS，內(nèi)毒素）水平顯著升高。值得注意的是，I-FABP普遍通過腸黏膜屏障損傷處進(jìn)入血液并匯集于血漿。LPS是存在于革蘭氏陰性菌細(xì)胞壁的特異性成分，于血漿聚集則提示腸道細(xì)菌進(jìn)入血液，表明腸道屏障功能顯著缺失。

2"腸道屏障損害對運(yùn)動效益的潛在影響

腸道屏障損傷導(dǎo)致腸腔表面抗原（細(xì)菌、食物殘渣和小碎屑等）穿越腸上皮屏障侵入體內(nèi)，引發(fā)免疫系統(tǒng)響應(yīng)并產(chǎn)生局部炎癥，血液炎癥因子水平提高，腸道微生態(tài)改變。研究發(fā)現(xiàn)^［24］，腸道屏障損傷是炎癥性腸病（IBD）的核心特征，而IBD患病與肌肉、骨骼甚至肺部問題之間具有較高共存率（見表1）。提示腸道屏障損傷對肌肉、骨骼和肺存在不利影響，并且隨損傷程度加重，器質(zhì)性變化、運(yùn)動損傷風(fēng)險一同提高，將會阻礙競技能力的正常發(fā)展。

2.1"腸道屏障損傷對體力活動的影響

腸道屏障損傷可對運(yùn)動能力峰值產(chǎn)生限制。大量研究表明，IBD患者肌肉力量和功能出現(xiàn)降低。Wiroth等^［25］評估了41例IBD臨床緩解期患者，通過仰臥起坐、最大手握力、手握力耐力、下肢力量、下肢耐力測試進(jìn)行肌力評估，結(jié)果顯示，與對照組相比，IBD患者的肌力和耐力較低，尤其是下肢。該研究排除了既往疾病活動度、疾病持續(xù)時間和皮質(zhì)類固醇使用等因素的干擾。類似地，Ploeger等^［26］通過運(yùn)動試驗(yàn)評估了29例IBD患兒，結(jié)果顯示峰值功率、平均功率、峰值有氧機(jī)械能、峰值攝氧量均降低，表明IBD患者有氧、無氧運(yùn)動能力均低于參考值，并且與疾病活動度或持續(xù)時間無關(guān)。IBD是腸道屏障長期/嚴(yán)重?fù)p傷的病變特征，提示腸道屏障損傷對于運(yùn)動能力增長具有削弱效果。

除長期腸道屏障損傷帶來的運(yùn)動能力發(fā)展抑制外，腸道屏障損傷對人體形態(tài)結(jié)構(gòu)亦存在負(fù)面影響：一方面體現(xiàn)在肌肉層面，Schneider等^［27］研究評估了82例IBD（表現(xiàn)為腸道屏障破損，腸上皮細(xì)胞缺陷^［68］）患者（是什么？與腸道屏障的關(guān)系？），并將其與對照組進(jìn)行了比較。他們發(fā)現(xiàn)60%的IBD病患者有肌肉減少癥，而對照組只有16%。肌少癥與較低的體質(zhì)指數(shù)（BMI）、瘦體重和骨密度相關(guān)。事實(shí)上，91%的肌少癥患者同時伴有骨量減少。Bryant等^［28］通過握力測試評估了137例IBD患者（與腸道屏障的關(guān)系？），發(fā)現(xiàn)12%的患者存在肌少癥。另一方面體現(xiàn)在骨骼層面，代謝性骨病的促發(fā)因素與腸道屏障損傷導(dǎo)致肌肉流失的因素部分重合。數(shù)據(jù)顯示，20%～50%的IBD患者可發(fā)生低骨量和骨質(zhì)疏松現(xiàn)象。有研究發(fā)現(xiàn)，維生素D對IBD具有潛在促進(jìn)作用，而腸道屏障損傷導(dǎo)致的代謝變化，可使循環(huán)維生素D水平降低，IBD患者缺乏維生素D則是相對普遍的現(xiàn)象^［29］。

腸道屏障損傷誘導(dǎo)疲勞產(chǎn)生。疲勞導(dǎo)致生活質(zhì)量下降和工作能力受損，并且影響機(jī)體啟動任務(wù)和維持活動能力，并顯著減少身體活動參與。研究表明^［30］，53%～76%的活動性IBD患者以及15%～54%的非活動性IBD患者存在日常性疲勞癥狀。一種假說認(rèn)為，腸道屏障損傷導(dǎo)致促炎狀態(tài)長期存在，循環(huán)細(xì)胞因子增加，加速疲勞發(fā)生。而腸道屏障損傷引起營養(yǎng)吸收不良、心理因素（抑郁和焦慮等）滋生、大腦功能變化以及可能影響腦腸軸的腸道微生物群的變化都可能在疲勞前移過程中發(fā)揮作用^［30］。腸道屏障損傷造成的另一個后果，是運(yùn)動參與意愿的降低。Gatt等^［31］納入158例新診斷的IBD患者，發(fā)現(xiàn)患者在確診后體力活動明顯減少。Tew等^［32］對859例成人IBD患者進(jìn)行了在線調(diào)查，結(jié)果顯示，隨著IBD疾病活動度增加，自我報告的身體活動水平降低，其中79%的參與者報告IBD限制了他們的身體活動。Greenley等^［33］研究評估了450名12～18歲的青年IBD患者，結(jié)果顯示，66%的人認(rèn)為IBD是參與體育運(yùn)動的障礙，18 %的患者認(rèn)為IBD是干擾體育運(yùn)動參與的關(guān)鍵原因。此外，Marchioni等研究^［34］評估IBD青少年運(yùn)動參與，通過調(diào)查了149名10～18歲的IBD患者，發(fā)現(xiàn)雖然65%的患者日常參與體育運(yùn)動，但近一半（45%）的人報告說，炎癥性腸病對他們的運(yùn)動表現(xiàn)或能力產(chǎn)生了負(fù)面影響。

2.2"腸道屏障損傷對呼吸系統(tǒng)影響

腸道屏障損傷增加循環(huán)炎癥因子水平，在人體腸—肺軸調(diào)節(jié)機(jī)制下將會加劇呼吸道炎癥風(fēng)險。Vavricka等^［25］研究發(fā)現(xiàn)，IBD與呼吸系統(tǒng)問題（慢性支氣管炎、支氣管痙攣/狹窄等）共存率較高（約20%～55%）。Kurtis等^［35］研究報告約33%～50 %腸疾患者存在呼吸負(fù)擔(dān)現(xiàn)象。呼吸系統(tǒng)問題是阻礙運(yùn)動能力發(fā)展與運(yùn)動表現(xiàn)的重要因素。近年來，隨著運(yùn)動中呼吸癥狀頻發(fā)和通氣功能降低現(xiàn)象的日益涌現(xiàn)，運(yùn)動誘發(fā)性支氣管痙攣（EIB）問題得到關(guān)注。期刊NEJM證實(shí)，運(yùn)動員群體EIB發(fā)病率（11%～50%）高于一般人群（4%～7%）^［36］。系統(tǒng)性研究^［37-38］發(fā)現(xiàn)，高強(qiáng)度、長時間、持續(xù)性運(yùn)動是增強(qiáng)EIB發(fā)病風(fēng)險的關(guān)鍵因素。現(xiàn)有數(shù)據(jù)顯示，我國夏季項目運(yùn)動員^［39］EIB平均發(fā)病率約26.5%（109/411），冬季項目運(yùn)動員^［40］EIB平均發(fā)病率約36.67%（33/90），且項目發(fā)病率與項目劇烈程度均呈正比關(guān)系，提示劇烈運(yùn)動在增加腸道屏障損傷風(fēng)險的同時，亦同步增加EIB發(fā)病風(fēng)險。

研究表明，EIB會潛在削弱運(yùn)動表現(xiàn)：EIB引起的支氣管狹窄，會引起氣流受限現(xiàn)象，導(dǎo)致最大攝氧量降低，血氧結(jié)合總量下降，將難以滿足骨骼肌單位時間內(nèi)的耗氧需求，從而使疲勞提前產(chǎn)生^［41］。同時，由支氣管狹窄導(dǎo)致的氣道阻力增加，將對呼吸肌做功提出更高要求，呼吸肌肉負(fù)荷加劇^［42］，加速主觀疲勞感發(fā)生。因支氣管狹窄誘發(fā)的運(yùn)動呼吸癥狀（胸悶、呼吸困難、過度喘息等），將嚴(yán)重影響運(yùn)動員專注程度，進(jìn)而降低運(yùn)動表現(xiàn)^［43］。在日常生活中，受EIB困擾的運(yùn)動員更容易產(chǎn)生挫敗、抑郁的消極情緒^［44］，EIB運(yùn)動員幸福感、心理健康指數(shù)也顯著低于健康運(yùn)動員^［45］，這對于運(yùn)動員訓(xùn)練動機(jī)的維持與運(yùn)動參與的意愿十分不利，并阻礙患病運(yùn)動員的群體融入。焦慮情緒影響人類勞動能力，抑郁情緒的發(fā)展會增加自殺傾向，甚至運(yùn)動中還可能因嚴(yán)重EIB引發(fā)非心源性猝死（美國運(yùn)動員，因EIB猝死案例/總猝死案例：61/263）^［46］。

3"橘皮素干預(yù)可促進(jìn)腸道屏障損傷修復(fù)

橘皮素是一種多甲氧基類黃酮，在柑橘果皮中含量豐富，具有抗炎、抗氧化等廣泛生物活性^［47］。日常飲食攝入橘皮素，可對腸道屏障修復(fù)產(chǎn)生積極影響：Chen等動物研究^［48］發(fā)現(xiàn)，每日膳食補(bǔ)充橘皮素顯著降低了小鼠結(jié)腸炎（葡聚糖硫酸鈉誘導(dǎo)模型）的嚴(yán)重程度（結(jié)腸長度增加、疾病活動指數(shù)降低、結(jié)腸組織損傷減輕）。免疫組化分析結(jié)果顯示，橘皮素增強(qiáng)閉合蛋白（Claudin-1）和緊密連接蛋白ZO-1的表達(dá)，使腸屏障功能恢復(fù)。Eun等研究^［49］亦發(fā)現(xiàn)，橘皮素干預(yù)（20 mg/kg）有效抑制炎癥誘導(dǎo)的上皮細(xì)胞破裂與水腫，改善因炎癥被抑制的ZO-1、閉鎖蛋白（Occludin）和Claudin-1表達(dá)，這對于恢復(fù)上皮屏障完整性及緩解后續(xù)炎癥級聯(lián)具有積極意義。

橘皮素干預(yù)除了修復(fù)腸道屏障損傷，降低初始炎癥程度外，它的抗炎、抗氧化等活性也可消除炎癥因子、調(diào)節(jié)炎癥通路并增強(qiáng)內(nèi)源性防御機(jī)制^［47］，對削弱現(xiàn)有炎癥的影響有益。研究發(fā)現(xiàn)^［50］，橘皮素有效抑制小膠質(zhì)細(xì)胞中NF-kB和MAPKs（ERK， JNK和p38）通路活化，從而減弱腸道屏障損傷時LPS誘導(dǎo)的炎癥因子（TNF-α，IL-1β和IL-6）生成。Hagenlocher等研究^［51］顯示橘皮素有效抑制LPS和免疫球蛋白E（IgE）介導(dǎo)的人體腸道肥大細(xì)胞活化，經(jīng)過橘皮素處理后，IgE激活的肥大細(xì)胞中IL-8、CCL2、CCL3、CCL4表達(dá)呈劑量依賴性降低。Eun等研究^［49］認(rèn)為，橘皮素促進(jìn)了參與適應(yīng)性免疫的T細(xì)胞活化與存活，并調(diào)節(jié)抗原提呈MHC II類分子和共刺激信號分子，顯著抑制了LPS誘導(dǎo)的MHC II、CD40、CD80和CD86的表達(dá)增加，提示橘皮素減弱抗原呈遞，并弱化了免疫反應(yīng)。

腸道屏障損傷導(dǎo)致腸道微生物定植環(huán)境改變，腸道微生態(tài)失衡風(fēng)險增加。研究顯示^［52］，腸道微生物群在營養(yǎng)素和維生素代謝、炎癥調(diào)節(jié)、免疫系統(tǒng)功能和個體整體健康方面發(fā)揮重要作用，均衡微生物組蘊(yùn)含運(yùn)動成績提高和訓(xùn)練恢復(fù)時間縮短的潛在價值，而失衡微生物組作用則相反。橘皮素干預(yù)對腸道菌群亦有調(diào)節(jié)作用，柑橘黃酮主要由腸道細(xì)菌代謝，導(dǎo)致其苷元形式和其他較小的酚類物質(zhì)產(chǎn)生，可對腸道菌群組成與活性產(chǎn)生影響^［53］。橘皮素單次干預(yù)顯著改變腸道菌群組成，Chen等^［54］動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，橘皮素（31.16%）干預(yù)后，腸道菌群豐度較對照組（等量純凈水）存在顯著差異，益生菌（乳桿菌屬、雙歧桿菌）在第1～6 h顯著性富集（P＜0.036）。Zhang等^［55］動物實(shí)驗(yàn)亦發(fā)現(xiàn)，橘皮素長期干預(yù)不僅增加乳酸桿菌和雙歧桿菌繁殖，并且隨橘皮素劑量增加，另一種新型有益菌（嗜粘蛋白阿克曼菌）豐度出現(xiàn)依賴性增長。Chen等^［56］研究發(fā)現(xiàn)，橘皮素干預(yù)導(dǎo)致的微生物組向健康趨勢轉(zhuǎn)變（擬桿菌、乳桿菌極大富集）。

4"橘皮素干預(yù)對阻止運(yùn)動效益損失的積極影響

劇烈運(yùn)動可破壞腸道屏障，腸道屏障損傷在一定程度上抑制運(yùn)動效益形成。并且，由于橘皮素對腸道屏障損傷具有修復(fù)作用，在降低腸道屏障損傷衍生的后續(xù)影響同時，對因腸道屏障損傷導(dǎo)致的運(yùn)動效益削弱亦有改善效果。大量研究在優(yōu)秀運(yùn)動員群體中應(yīng)用橘皮素干預(yù)，并取得不同層面的有益改善，進(jìn)一步增強(qiáng)干預(yù)效果的可信度。

劉猛等研究^［57］發(fā)現(xiàn)，將橘皮素（200 mg/日）應(yīng)用于運(yùn)動員日常補(bǔ)劑（冬訓(xùn)期，30日）可有效改善身體形態(tài)與骨骼肌總質(zhì)量：相比安慰劑組（28.9±5.9 kg→29.2±5.7 kg），橘皮素組的骨骼肌重量得到顯著提高（29.2±4.3 kg→31.2±4.3 kg），這說明橘皮素干預(yù)可促進(jìn)骨骼肌合成。盡管機(jī)制尚未明確，但該研究追蹤了血液合成代謝激素水平，發(fā)現(xiàn)橘皮素組在實(shí)驗(yàn)期內(nèi)血清睪酮均高于安慰劑組，皮質(zhì)醇水平呈下降趨勢，并于第30日出現(xiàn)顯著性，而安慰劑組血清皮質(zhì)醇實(shí)驗(yàn)期內(nèi)無明顯變化。試驗(yàn)結(jié)束后，對照組睪酮/皮質(zhì)醇比值較基線值降低24%，而橘皮素組則上升38%。其中，睪酮是骨骼肌代謝合成的關(guān)鍵激素，而皮質(zhì)醇則是分解代謝的關(guān)鍵激素，二者比值與骨骼肌生長和競技能力狀態(tài)高度相關(guān)。Vanuytsel等研究^［58］發(fā)現(xiàn)，急性心理應(yīng)激可增加人體小腸通透性，并同步增加唾液皮質(zhì)醇水平。因此橘皮素降低皮質(zhì)醇的作用，可作為腸道屏障損傷修復(fù)的間接佐證。

橘皮素對腸道屏障損傷導(dǎo)致的骨骼流失亦存在改善潛力。Tominari等^［59］細(xì)胞研究的檢測結(jié)果顯示，橘皮素抑制LPS誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞形成和骨吸收、以及NF-κB受體活化因子配體誘導(dǎo)的RAW264.7巨噬細(xì)胞向破骨細(xì)胞分化，提示橘皮素對LPS誘導(dǎo)的骨吸收具有抗炎效果。Matsumoto等^［60］研究表明，橘皮素通過抑制前列腺素E2的合成來抑制白細(xì)胞介素IL-1介導(dǎo)的破骨細(xì)胞分化，在骨髓細(xì)胞和成骨細(xì)胞共培養(yǎng)中，橘皮素劑量依賴性地抑制IL-1誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞分化和骨吸收。在骨病小鼠模型中，純化橘皮素表現(xiàn)出保護(hù)骨量丟失的作用。最新的一項研究^［61］發(fā)現(xiàn)，橘皮素對疾病相關(guān)的骨破壞具有保護(hù)作用。該作者將橘皮素進(jìn)一步去甲基化處理，得到4'-去甲基川陳皮素（4'-DT），發(fā)現(xiàn)4'-DT明顯抑制IL-1或NF-κB配體的受體激活劑（RANKL）誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞分化，且4'-DT處理的破骨細(xì)胞抑制活性高于橘皮素處理，并完全減弱RANKL誘導(dǎo)破骨細(xì)胞中標(biāo)志基因表達(dá)增加和IκBα降解。

劇烈運(yùn)動使活性氧（ROS）和自由基生成增加，氧化應(yīng)激導(dǎo)致細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)與功能破壞，消除不及時極易出現(xiàn)細(xì)胞凋亡、組織損傷、運(yùn)動效益下降等問題^［62］。大量研究證實(shí)，橘皮素具有較好的抗氧化活性：Liang等在人肝癌細(xì)胞（HepG2）中發(fā)現(xiàn)，橘皮素（20 μM濃度）激活Nrf2-ARE信號通路，并使抗氧化酶活性提升^［63］。Kou等^［64］動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：4周橘皮素（50 mg/kg/d）干預(yù)增強(qiáng)抗氧化酶活性（激活Keap1/Nrf2信號軸，上調(diào)II相抗氧化和解毒酶的表達(dá)），降低氧化應(yīng)激水平和損傷，并保護(hù)心肌形態(tài)和超微結(jié)構(gòu)。人體實(shí)驗(yàn)^［57］發(fā)現(xiàn)：4周橘皮素補(bǔ)充（200 mg/d）后，短跑運(yùn)動員清晨空腹時的血清超氧化物歧化酶（SOD）水平明顯上升。SOD是生物抗氧化酶體系中的核心成員，其水平降低代表抗氧化能力衰減。另一份人體實(shí)驗(yàn)報告^［65］證實(shí)，劇烈運(yùn)動后橘皮素組運(yùn)動員SOD活性水平與運(yùn)動前相差較小，安慰劑組運(yùn)動員SOD活性水平大幅下降，顯著低于同期橘皮素組。

作為運(yùn)動衍生的呼吸道問題，運(yùn)動誘發(fā)性支氣管痙攣（EIB）發(fā)病率與腸道屏障損傷具有正向關(guān)聯(lián)。研究證實(shí)，橘皮素對EIB具有改善作用。劉猛等^［66］將EIB運(yùn)動員配對隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組（100 mg橘皮素/日）和安慰劑組，干預(yù)30日后，實(shí)驗(yàn)組運(yùn)動員由陽轉(zhuǎn)陰率超過40%，并且運(yùn)動后通氣功能下降得到了顯著改善，從現(xiàn)象層面證實(shí)了橘皮素防治EIB的效果；另一方面，實(shí)驗(yàn)組的血液炎癥因子IL-5、IL-8、抗體IgE、氣道損傷標(biāo)記物CC16蛋白，經(jīng)橘皮素干預(yù)后均出現(xiàn)顯著下降，提示橘皮素干預(yù)緩解炎癥與過敏免疫，并抑制呼吸道上皮損傷。此外，橘皮素對運(yùn)動表現(xiàn)的削弱亦有改善效果，劉猛等研究^［13］將EIB運(yùn)動員分為安慰劑組和橘皮素組（200 mg/d），并于實(shí)驗(yàn)前、后（30日干預(yù)）各進(jìn)行一次最大攝氧量測試和上肢、下肢爆發(fā)力測試，結(jié)果顯示，相較安慰劑組，橘皮素組疲勞發(fā)生明顯延后，機(jī)體最大攝氧量、爆發(fā)力素質(zhì)顯著提升。另有動物實(shí)驗(yàn)^［67］證實(shí)，高純度橘皮素（98.64%）在基因和蛋白水平上有效激活C2C12成肌細(xì)胞線粒體生物發(fā)生信號通路（AMPK-PGC1-α），橘皮素組運(yùn)動能力顯著增強(qiáng)，線粒體數(shù)量亦顯著增加。

5"總結(jié)與展望

競技能力增長通過負(fù)荷刺激實(shí)現(xiàn)。在實(shí)際運(yùn)動過程中，運(yùn)動強(qiáng)度與運(yùn)動效益的最佳平衡難以度量。在由運(yùn)動過度引發(fā)的諸多問題中，腸道屏障損傷較為隱蔽，且與肌肉骨骼流失、氧化應(yīng)激、運(yùn)動誘發(fā)性支氣管痙攣等問題的高聯(lián)動性卻又實(shí)際影響運(yùn)動訓(xùn)練的完整過程，阻礙運(yùn)動效益最大化形成。橘皮素可增強(qiáng)腸上皮細(xì)胞間緊密連接蛋白表達(dá)，修復(fù)腸道屏障完整性，并有效改善因腸道屏障損傷導(dǎo)致的衍生問題（炎癥介質(zhì)外溢、免疫響應(yīng)擴(kuò)大、肌肉骨骼流失、氧化應(yīng)激加重和呼吸道受限風(fēng)險等）。橘皮素在動物與人體（運(yùn)動員）中的長期應(yīng)用，也顯示出運(yùn)動效益提高的積極效果。鑒于橘皮素的諸多效益，未來作為運(yùn)動補(bǔ)劑具有可觀應(yīng)用前景，橘皮素的精細(xì)應(yīng)用策略亦值得深入探究。

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收稿日期：2023-05-25

作者簡介：蔡"昊（1996-"），男，山東棗莊人，碩士研究生，研究方向?yàn)轶w育傳播。

通訊作者：何"明（1982-"），男，河南洛陽人，碩士，副研究員，研究方向?yàn)榭茖W(xué)健身指導(dǎo)。