高頻不可逆電穿孔消融豬胰腺組織的效果觀察

幸?guī)V 杜霽儒 翁原馳 王峰 劉超

摘要： 目的 探索高頻不可逆電穿孔 （H-FIRE） 消融豬胰腺組織的效果。方法 采用開腹手術(shù)， 借助針式電極對12只豬釋放電脈沖， 按照場強(qiáng)數(shù)值小、 中、 大設(shè)置三組參數(shù) （1 000 V/cm、 1 500 V/cm、 2 500 V/cm） 進(jìn)行消融。通過比較各組術(shù)后恢復(fù)情況、 消融面積、 組織病理學(xué)表現(xiàn)等數(shù)據(jù)驗(yàn)證H-FIRE消融豬胰腺組織的安全性、 有效性。計(jì)量資料兩組間比較使用配對t檢驗(yàn)。結(jié)果 所有實(shí)驗(yàn)豬均存活， 且獲得明確的消融效果， 各組組織病理學(xué)均提示， 消融有效徹底， 消融區(qū)與正常組織區(qū)分界明顯， 小場強(qiáng)組、 中場強(qiáng)組、 大場強(qiáng)組平均消融面積分別為（30. 96±3. 73）mm2、（51. 93±25. 26）mm2、（108. 90±55. 23） mm2， 大、 中場強(qiáng)組消融面積均顯著大于小場強(qiáng)組 （P值均<0. 05）， 中場強(qiáng)組與大場強(qiáng)組消融面積差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P>0. 05）。結(jié)論 在特定的消融參數(shù)下， 對豬胰腺進(jìn)行H-FIRE消融安全、 有效。

關(guān)鍵詞： ?胰腺腫瘤； ?電穿孔； ?消融技術(shù)； ?動物實(shí)驗(yàn)

基金項(xiàng)目： ?山東省自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目 （ZR2023MH111）

Effect of high-frequency irreversible electroporation in the ablation of porcine pancreatic tissue

XING Rong ， DU Jiru ， WENG Yuanchi ， WANG Feng ， LIU Chao . （1. School of Medical Devices， Shanghai University of Medicine & Health Sciences， Shanghai 201318， China；

2. Department of Dermatology， Tongren Hospital， Shanghai Jiao Tong University School of Medicine， Shanghai 200336， China；

3. Department of Pancreatic Surgery， Ruijin Hospital， Shanghai Jiao Tong University School of Medicine， Shanghai 200025， China；

4. Liver Disease Center， The Affiliated Hospital of Qingdao University， Qingdao， Shandong 266003， China）

Corresponding author： ?LIU Chao， ?liuchao2311@126.com ?（ORCID： ?0009-0002-9203-5800）

Abstract： Objective To investigate the effect of high-frequency irreversible electroporation （H-FIRE） in the ablation of pig pancreatic tissue. Methods Laparotomy was conducted in this study， and needle electrodes were used to release electric pulses in 12 pigs. Three sets of parameters were established for ablation at the low， medium， and high values of field strength （1 000 V/cm， 1 500 V/cm， and 2 500 V/cm） . The groups were compared in terms of the data including postoperative recovery， ablation area， and histopathological features to validate the safety and efficacy of H-FIRE in the ablation of porcine pancreatic tissue. The paired t-test was used for comparison of continuous data between two groups. Results All pigs in the experiment survived and showed a good effect of ablation. The histopathological analysis of all groups showed thorough and effective ablation， with a clear boundary between the ablated area and the normal tissue area. The mean ablation area in the low， medium， and high field strength groups was 30.96±3.73 mm2， 51.93±25.26 mm2， and 108.90±55.23 mm2， respectively， and the high and medium field strength groups had a significantly larger ablation area than the low field strength group （both P<0.05）， while there was no significant difference in ablation area between the medium and high field strength groups （P>0.05） . Conclusion H-FIRE ablation is safe and effective for porcine pancreatic tissue under specific ablation parameters.

Key words： ?Pancreatic Neoplasms； ?Electroporation； ?Ablation Techniques； ?Animal Experimentation

Research funding： ?Shandong Provincial Natural Science Foundation Project ?（ZR2023MH111）

胰腺癌作為一種高度惡性的腫瘤， 大多數(shù)患者在發(fā)現(xiàn)時(shí)即不可切除［1］ ， 化療與放療是該病主要治療方法， 但在過去數(shù)十年間其療效并不理想［2 - 4］ 。近年來， 微創(chuàng)療法為胰腺癌患者提供了新的治療選擇， 如射頻消融、 微波消融、不可逆電穿孔 （irreversible electroporation， IRE） 消融等。

IRE是一種適用于實(shí)體腫瘤的局部消融技術(shù)， 尤其可用于消融不適合手術(shù)或因特定的解剖位置而不適合熱消融的腫瘤病灶［5］ 。IRE作為一種能有效消融腫瘤的非熱技術(shù)， 其通過在細(xì)胞膜施加高壓電脈沖， 導(dǎo)致細(xì)胞膜磷脂雙分子層產(chǎn)生不可逆的電穿孔， 細(xì)胞內(nèi)外失去平衡， 進(jìn)而引起靶細(xì)胞死亡［6］ 。雖然IRE不可逆地?fù)p傷靶組織內(nèi)所有細(xì)胞的膜結(jié)構(gòu)， 但細(xì)胞外大分子和結(jié)締組織成分的保存使得組織的結(jié)構(gòu)完整性得以保留， 這一特性使IRE可用于大血管、 腸道、 膽道或尿路等重要結(jié)構(gòu)附近的腫瘤消融， 而不對這些鄰近重要組織結(jié)構(gòu)造成損傷［5］ 。然而， 傳統(tǒng)IRE為單極性脈沖， 且脈寬較大， 造成消融效率較低、 需要較多脈沖數(shù)量以及消融不徹底［7-9］ ， 同時(shí)術(shù)中容易引起比較強(qiáng)烈的肌肉收縮等［10］ 。目前臨床上所使用的IRE消融多為上述傳統(tǒng)的單脈沖IRE技術(shù)， 需要進(jìn)一步改進(jìn)。高頻不可逆電穿孔 （high-frequency irreversible electroporation，H-FIRE） 是一種采用短脈寬雙極復(fù)合脈沖進(jìn)行消融的技術(shù)，相對于傳統(tǒng)IRE的較寬脈寬以及單極性脈沖， H-FIRE理論上可能具有消融更徹底、 消融效率更高、 安全性更好、 肌肉收縮程度更輕等優(yōu)勢， 但是其安全性和有效性還需要進(jìn)一步驗(yàn)證， 并且因?yàn)槟壳爸改蠈σ认傧趨?shù)的推薦均以傳統(tǒng)IRE為參考， 需要探索出安全有效的H-FIRE胰腺消融參數(shù)范圍。本研究首次利用國產(chǎn)H-FIRE設(shè)備對白豬胰腺進(jìn)行消融， 探討其對白豬胰腺組織消融的安全性和有效性， 為后續(xù)的深入研究包括合適的胰腺消融參數(shù)的確定等提供參考依據(jù)。

1 材料與方法

1. 1 高壓電脈沖發(fā)生裝置和電極針 本實(shí)驗(yàn)所用高壓電脈沖發(fā)生裝置和電極針 （上海諾生醫(yī)療科技有限公司，HFMP-02） 可提供脈寬2～50 ?s、 輸出電壓500～3 000 V、脈沖串外頻率1～5 Hz的電脈沖； 電極為18G實(shí)心不銹鋼雙極電極針， 針尖裸露端長5～50 mm， 本實(shí)驗(yàn)選用裸露端長度為10 mm電極針。

1. 2 參數(shù)設(shè)置 基于相關(guān)文獻(xiàn)［11］ 及前期已開展研究， 本實(shí)驗(yàn)設(shè)置消融參數(shù)如下： 針間距10 mm、 針深度10 mm、 場強(qiáng)1 000～2 500 V/cm、 脈寬5 ?s、 脈沖個(gè)數(shù)100個(gè)。

1. 3 實(shí)驗(yàn)動物 白豬是國內(nèi)外較理想的模式動物之一，體型適中， 性情溫順， 已廣泛用于評估IRE消融胰腺、 腎臟以及肝臟等組織［12-15］ ， 可恰當(dāng)模擬實(shí)驗(yàn)器械的臨床使用，因而本實(shí)驗(yàn)選擇白豬進(jìn)行復(fù)合陡脈沖治療用于胰腺消融的進(jìn)一步研究。12只白豬， 4雌8雄， 體質(zhì)量均在45～50 kg，以其胰腺組織為消融對象， 按照場強(qiáng)數(shù)值小、 中、 大設(shè)置三組參數(shù) （1 000 V/cm， 1 500 V/cm， 2 500 V/cm）， 每組隨機(jī)選取4只白豬， 小場強(qiáng)組白豬編號為P01～P04， 中場強(qiáng)組白豬編號為P05～P08， 大場強(qiáng)組白豬編號為P09～P12。

1. 4 胰腺開腹IRE消融術(shù) 術(shù)前所有實(shí)驗(yàn)豬均應(yīng)禁水、禁食12 h。實(shí)驗(yàn)豬行靜脈注射替來他明和唑拉西泮， 待其鎮(zhèn)靜后轉(zhuǎn)運(yùn)至手術(shù)臺， 采取仰臥位。連接呼吸麻醉系統(tǒng)、心電監(jiān)護(hù)儀。對腹部剃毛清潔消毒后， 鋪設(shè)創(chuàng)巾。打開腹部， 完全暴露出胰腺實(shí)質(zhì)。之后， 電極針連接設(shè)備在鹽水中放電， 檢測設(shè)備。設(shè)備檢測正常后， 將兩根電極沿垂直于胰腺表面的方向插入胰頭進(jìn)行消融， 兩根針保持平行，接著， 按照所設(shè)置的參數(shù)進(jìn)行放電。治療完成后， 拔出電極針并進(jìn)行縫合， 注射抗生素預(yù)防術(shù)后感染， 實(shí)驗(yàn)豬蘇醒后， 將其轉(zhuǎn)移至無菌動物實(shí)驗(yàn)房繼續(xù)飼養(yǎng)護(hù)理， 術(shù)后每天注射抗生素抗感染。術(shù)后第7天取材前需禁水、 禁食12 h。

1. 5 實(shí)驗(yàn)室檢查 在術(shù)前及消融后第7天取材前， 于實(shí)驗(yàn)豬頸部采集血液進(jìn)行血常規(guī) （紅細(xì)胞、 血紅蛋白、 白細(xì)胞、 血小板） 與血淀粉酶檢查。

1. 6 影像學(xué)檢查 在大、 中、 小場強(qiáng)組中各隨機(jī)選取一只實(shí)驗(yàn)豬， 在消融術(shù)后第7天麻醉下行MRI檢查。

1. 7 病理學(xué)評估 在消融術(shù)后第7天處死所有實(shí)驗(yàn)豬并取材胰腺組織觀察， 組織取樣后， 進(jìn)行石蠟包埋。沿與電極針道垂直的方向進(jìn)行連續(xù)切片5～10張， 切片厚度為4 ?m，選取1～2張組織完整、 切片薄厚均勻、 平坦， 無刀痕、 裂隙，無褶皺， 折疊的蠟?zāi)ば刑K木精-伊紅 （HE） 染色， 顯微鏡下觀察消融情況。基于相關(guān)文獻(xiàn)［14］ ， 有效IRE消融標(biāo)準(zhǔn)： 消融區(qū)表現(xiàn)為間質(zhì)水腫， 胰腺實(shí)質(zhì)細(xì)胞凋亡壞死， 伴出血， 消融區(qū)與正常胰腺組織之間存在明顯的邊界。

1. 8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SAS 9. 4軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以x ˉ±s表示， 兩組間比較使用配對t檢驗(yàn)。P<0. 05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2. 1 IRE術(shù)中與術(shù)后情況 所有實(shí)驗(yàn)豬開腹手術(shù)均順利開展， 消融過程中， 所有實(shí)驗(yàn)豬均出現(xiàn)與脈沖頻率相伴的輕度肌肉收縮 （圖1）。術(shù)后， 所有實(shí)驗(yàn)豬均存活， 傷口均無紅腫、 異常滲血等癥狀， 未發(fā)現(xiàn)進(jìn)食、 飲水、 排便以及其他行為異常。

2. 2 實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果 IRE消融后， 實(shí)驗(yàn)豬紅細(xì)胞、 血紅蛋白、 血清淀粉酶及血小板術(shù)前與術(shù)后7天比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P值均>0. 05）； 術(shù)后7天白細(xì)胞明顯高于術(shù)前 （P<0. 001）（表1）。

2. 3 病理學(xué)表現(xiàn) 所有實(shí)驗(yàn)豬胰腺組織可見消融灶，消融灶中心見壞死及出血， 其周圍胰腺組織變性， 纖維組織增生， 炎細(xì)胞浸潤， 提示消融有效。各個(gè)消融切片中， 消融灶中心區(qū)、 邊緣區(qū)以及電極針周圍區(qū)域HE染色均勻， 同質(zhì)性較好 （圖2）。對各組參數(shù)的消融區(qū)域面積進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析， 結(jié)果顯示小場強(qiáng)組、 中場強(qiáng)組、 大場強(qiáng)組平均消融面積分別為（30. 96±3. 73） mm2、（51. 93±25. 26） mm2、（108. 90±55. 23） mm2，大、 中場強(qiáng)組消融面積均顯著大于小場強(qiáng)組 （P值均<0. 05）， 中場強(qiáng)組與大場強(qiáng)組消融面積差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P>0. 05）（圖3）。

2. 4 影像學(xué)變化 實(shí)驗(yàn)豬胰腺組織行MRI平掃加增強(qiáng)，觀察IRE消融胰腺組織的效果。結(jié)果顯示， 所有胰腺組織均可見消融灶， 增強(qiáng)掃描病灶無強(qiáng)化， 邊界較清晰 （圖4）。

3 討論

胰腺癌是消化系統(tǒng)常見的惡性腫瘤之一， 早期診斷較困難， 大多數(shù)患者基本沒有手術(shù)切除指征［16-17］ 。對于無法手術(shù)的胰腺癌患者， 放療與化療是標(biāo)準(zhǔn)療法， 但數(shù)據(jù)顯示中位生存期為5～14個(gè)月［18-19］。局部消融作為指南［20］ 推薦的治療胰腺癌的手段之一， 可實(shí)現(xiàn)局部控制， 進(jìn)而減輕腫瘤負(fù)荷， 可使部分患者獲得二次手術(shù)機(jī)會。射頻消融、 微波消融以及高能聚焦超聲是常見局灶治療手段， 然而這些技術(shù)是基于溫度效應(yīng)， 可能受到熱沉效應(yīng)的影響， 進(jìn)而導(dǎo)致不完全消融， 并且可能對非靶向組織造成熱損傷［21］ 。

IRE利用高壓電脈沖使細(xì)胞膜上產(chǎn)生納米級微孔，不可逆地打破細(xì)胞內(nèi)外的平衡， 進(jìn)而引起細(xì)胞死亡［7］ 。其主要具有以下特點(diǎn)［21-23］ ：（1） 非熱的消融方式， 無熱沉效應(yīng)；（2） 組織選擇性， 在消融腫瘤靶病灶時(shí)不易損傷區(qū)域內(nèi)以及鄰近的大血管、 膽管和神經(jīng)等重要組織結(jié)構(gòu)；（3） 消融邊界清晰， 可準(zhǔn)確評估療效。目前， IRE已被用于臨床治療肝癌［24］ 、 胰腺癌［25］ 、 腎癌［26］ 等， 是一種可有效實(shí)現(xiàn)腫瘤消融的技術(shù)， 其對腫瘤的消融效果已在動物實(shí)驗(yàn)和臨床研究中得到證實(shí)［7］ 。

盡管IRE顯示出具有消融腫瘤的優(yōu)勢， 但傳統(tǒng)IRE仍面臨消融效率不高、 消融不徹底、 融形狀不規(guī)則［7-9］ 、 肌肉收縮較強(qiáng)烈［10］ 等挑戰(zhàn)。H-FIRE是一種采用短脈寬雙極性 （即交替極性） 復(fù)合脈沖進(jìn)行消融的技術(shù)， 已被用于前列腺腫瘤等治療［27］ ， 并取得了很好的治療效果。相對于傳統(tǒng)IRE的較寬脈寬以及單極性脈沖， H-FIRE理論上可能具有消融效率更高、 安全性更好、 肌肉收縮程度更輕等優(yōu)勢。因此， 本實(shí)驗(yàn)利用基于H-FIRE的復(fù)合陡脈沖治療設(shè)備與電極針對白豬胰腺進(jìn)行消融， 評估其對白豬胰腺組織消融的安全性和有效性。本實(shí)驗(yàn)采取的H-FIRE 參數(shù)分別為： 場強(qiáng) 1 000～2 500 V/cm， 脈寬為5 ?s， 脈沖數(shù)為100個(gè)脈沖， 與專家共識［28］ 推薦以及其他研 究［29］中 應(yīng) 用 的 傳 統(tǒng) IRE 消 融 參 數(shù) 相 比（場 強(qiáng)1 500 V/cm， 脈寬70～90 ?s， 數(shù)百至上千個(gè)脈沖）， 脈寬更小， 脈沖數(shù)量更少。結(jié)果顯示術(shù)后7天僅白細(xì)胞明顯增高 （P<0. 05）， 可能與手術(shù)操作相關(guān)， 提示H-FIRE消融未對實(shí)驗(yàn)豬產(chǎn)生嚴(yán)重不良影響， 安全性良好； 豬胰腺組織行H-FIRE消融后， HE染色切片可見消融灶內(nèi)部消融徹底， 邊界清晰， 且消融區(qū)較規(guī)則， 提示消融有效徹底；通過MRI觀察豬胰腺組織影像學(xué)變化， 結(jié)果顯示胰腺組織經(jīng)H-FIRE消融后的消融灶均邊界清晰， 且增強(qiáng)掃描病灶無強(qiáng)化， 進(jìn)一步證明H-FIRE消融有效且可被影像學(xué)檢測。此外， 實(shí)驗(yàn)豬消融過程中出現(xiàn)與脈沖頻率相伴的輕度肌肉收縮， 提示H-FIRE可以減輕與傳統(tǒng)IRE脈沖相關(guān)的肌肉收縮， 后續(xù)可以進(jìn)一步進(jìn)行實(shí)驗(yàn)量化比較H-FIRE和傳統(tǒng)IRE兩者術(shù)中肌肉震顫程度。

綜上所述， 結(jié)合一般情況、 實(shí)驗(yàn)室檢查、 組織病理學(xué)以及影像學(xué)檢查等， 動物實(shí)驗(yàn)中， 場強(qiáng)1 000～2 500 V/cm、脈寬5 ?s、 脈沖數(shù)100參數(shù)下的H-FIRE可實(shí)現(xiàn)比較徹底的消融效果， 具有較高消融效率和良好的安全性， 可為進(jìn)一步的動物及臨床研究提供參考依據(jù)。倫理學(xué)聲明： 本實(shí)驗(yàn)中的所有操作均遵守動物福利法規(guī)， 且已通過上海甲干生物科技有限公司倫理委員會批準(zhǔn)， 批號： JGLL-20210316002。利益沖突聲明： 本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明： 幸?guī)V負(fù)責(zé)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和操作， 資料分析， 撰寫論文； 杜霽儒負(fù)責(zé)資料分析， 撰寫論文； 翁原馳負(fù)責(zé)動物實(shí)驗(yàn)操作； 王峰參與實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)及修改論文； 劉超負(fù)責(zé)擬定寫作思路， 指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。幸?guī)V、 杜霽儒對本文貢獻(xiàn)等同， 同為第一作者。

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收稿日期：2023-08-30； 錄用日期：2023-10-27

本文編輯：王瑩