兒童青少年高尿酸血癥風險預測模型的構建與驗證

肖寧婷 李莉 郭雪梅 陳麗吏

Construction and validation of a risk prediction model for hyperuricemia in children and adolescents

XIAO Ningting， LI Li， GUO Xuemei， CHEN Lili

Affiliated Hospital of North Sichuan Medical College， Sichuan 637000 China

Corresponding Author ?LI Li， E?mail： 850249381@qq.com

Abstract ?Objective：To investigate the risk factors for the development of hyperuricemia in children and adolescents and to construct a risk prediction model.Methods：The clinical data of 9 857 cases of children and adolescents aged 6～17 years attending the Affiliated Hospital of Chuanbei Medical College from January 2017 to December 2021 were retrospectively analyzed，and 8 689 cases from January 2017 to December 2020 constituted the modeling group，and 1 168 cases from January to December 2021 constituted the validation group for internal validation.Referring to the definition of hyperuricemia，they were divided into hyperuricemia group and non?hyperuricemia group.Univariate analysis and Logistic regression were applied to analyze the influencing factors of hyperuricemia in children and adolescents，and prediction models were developed.The area under the subject operating characteristic（ROC）?curve（AUC）?and C?index were used to assess the predictive ability of the model，and Bootstrap repeated sampling method（1 000 times of sampling）?was used for internal validation of the model.Results：The results of multifactorial analysis showed that age，gender，body mass index，creatinine，urea nitrogen，estimated glomerular filtration rate，triglycerides，high?density lipoprotein as influencing factors of hyperuricemia in children and adolescents.The area under the ROC curve AUC of the model was 0.876，the sensitivity was 0.809，the specificity was 0.796，the Youden index was 0.611，and the C?index was 0.877.the area under the ROC curve AUC of external validation was 0.838，and the overall correctness of the model was 77.8%.Conclusion：The risk prediction model for hyperuricemia in children and adolescents has good predictive efficacy and implementability，and provides a reference for clinical staff to assess the risk of hyperuricemia in children and adolescents.

Keywords??children；?adolescents；?hyperuricemia；?risk factors；?prediction model

摘要??目的：探討兒童青少年高尿酸血癥的危險因素，并構建風險預測模型。方法：回顧性分析2017年1月—2021年12月在川北醫(yī)學院附屬醫(yī)院就診的9 857例6～17歲兒童青少年的臨床資料，將2017年1月—2020年12月的8 689例構成建模組，2021年1月—12月的1 168例構成驗證組進行內部驗證。根據(jù)是否患高尿酸血癥分為高尿酸血癥組和非高尿酸血癥組。應用單因素分析和Logistic回歸分析兒童青少年高尿酸血癥的影響因素，并建立預測模型。采用受試者工作特征（ROC）曲線下面積（AUC）及一致性指數(shù)（C?index）評估模型的預測能力，采用Bootstrap重復取樣法（取樣次數(shù)1 000次）進行模型內部驗證。結果：多因素分析結果顯示，年齡、性別、體質指數(shù)、肌酐、尿素氮、腎小球濾過率估計值、三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇是兒童青少年高尿酸血癥的影響因素。構建模型的AUC為0.876，敏感度為0.809，特異度為0.796，約登指數(shù)為0.611，C?index為0.877。模型內部驗證的AUC為0.838，模型總正確率為77.8%。結論：兒童青少年高尿酸血癥風險預測模型具有良好的預測效能及可實施性，為臨床工作人員評估兒童青少年高尿酸血癥發(fā)生風險提供參考。

關鍵詞??兒童；青少年；高尿酸血癥；危險因素；預測模型

doi：10.12102/j.issn.1009-6493.2024.11.005

血清尿酸（serum uric acid，SUA）是人體嘌呤代謝的最終產(chǎn)物，高尿酸血癥（hyperuricemia，HUA）是嘌呤代謝紊亂導致血清尿酸生成過多或排泄障礙引起的一種代謝異常疾病^[1?2]。既往研究發(fā)現(xiàn)，高尿酸血癥不僅可導致痛風^[2]，還是慢性腎臟病、心血管疾病及糖尿病的獨立危險因素^[3]。隨著我國經(jīng)濟水平的快速提升，生活方式和飲食結構發(fā)生改變，我國高尿酸血癥發(fā)病率呈增長趨勢且逐漸低齡化^[4]。兒童青少年階段高尿酸血癥的痛風石、痛風性關節(jié)炎及其他典型臨床癥狀不明顯，故易被忽視。因此，識別兒童青少年高尿酸血癥的危險因素，早期進行預防和干預，有助于降低兒童及青少年的高尿酸血癥發(fā)病率，降低發(fā)生并發(fā)癥的風險。既往對兒童青少年高尿酸血癥的研究多集中于對危險因素的探討，但鮮見相應的風險預測模型報道。故本研究通過回顧性分析，基于川北醫(yī)學院附屬醫(yī)院的臨床資料，篩選兒童青少年高尿酸血癥的危險因素，構建風險預測模型并進行內部驗證，以期為臨床醫(yī)護人員對兒童青少年高尿酸血癥的預防和早期干預提供便捷的量化評估工具。

1 ?資料與方法

1.1 一般資料

收集2017年1月—2021年12月在川北醫(yī)學院附屬醫(yī)院就診的9 864例6～17歲兒童青少年的臨床資料，以2017年1月—2020年12月的8 696例構成建模組，2021年1月—12月的1 168例構成驗證組進行內部驗證。納入標準：1）6～17歲兒童青少年；2）數(shù)據(jù)資料完整。排除標準：1）半年內進行過降尿酸治療者；2）合并嚴重心腦血管疾病、惡性腫瘤、嚴重感染者。本研究已獲得川北醫(yī)學院附屬醫(yī)院倫理委員會審查（倫理批件號：2022ER578?1）。

1.2 研究方法

1.2.1 高尿酸血癥診斷方法

目前國際上關于兒童青少年高尿酸血癥的診斷標準暫未達成統(tǒng)一，本研究采用《諸福棠實用兒科學》^[5]中高尿酸診斷標準：男≥416 μmol/L，女≥357 μmol/L。

1.2.2 收集臨床資料

利用川北醫(yī)學院附屬醫(yī)院臨床科研平臺回顧性收集研究對象的病例資料。1）一般資料：年齡、性別、體質指數(shù)（body mass index，BMI）。2）實驗室檢查數(shù)據(jù)：白細胞計數(shù)、紅細胞計數(shù)、血紅蛋白、白蛋白、血肌酐、尿酸、尿素氮、腎小球濾過率估計值、總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇等。

1.2.3 統(tǒng)計學方法

使用SPSS 25.0及R 4.2.2軟件進行統(tǒng)計分析。服從正態(tài)分布的定量資料采用均數(shù)±標準差（x±s）描述，組間比較采用t檢驗，非正態(tài)分布的定量資料采用中位數(shù)（四分位數(shù)）[M（P₂₅，P₇₅）]描述，組間比較采用非參數(shù)Wilcoxon檢驗；定性資料采用例數(shù)、百分比（%）描述，組間比較采用χ²檢驗。采用Logistic回歸分析影響因素，構建風險預測模型，使用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線下面積（area under the curve，AUC）及計算一致性指數(shù)（C?index）對模型的預測能力進行評估。運用R 4.2.2對數(shù)據(jù)進行Bootstrap重復抽樣（取樣次數(shù)1 000次）進行模型內部驗證并繪制校準曲線。

2 ?結果

2.1 高尿酸血癥兒童青少年一般資料及影響因素的單因素分析

建模組8 689例兒童青少年中，高尿酸血癥2 098例（24.15%），非高尿酸血癥6 591例（75.85%）；男5 191例（59.74%），女3 498例（40.26%）。驗證組1 168例中，高尿酸血癥403例（34.50%），非高尿酸血癥765例（65.50%）；男702例（60.10%），女466例（39.90%）。單因素分析結果顯示，兩組年齡、性別、體質指數(shù)、尿素氮、腎小球濾過率估計值、三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、紅細胞計數(shù)、白細胞計數(shù)、血紅蛋白、血小板計數(shù)、白蛋白、無機磷、單核細胞絕對值、中性粒細胞絕對值、堿性磷酸酶、載脂蛋白A、同型半胱氨酸、總膽紅素、超敏感C反應蛋白、肌酐差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），詳見表1。

2.2 兒童青少年高尿酸血癥影響因素的多因素分析

將單因素分析中有統(tǒng)計學意義（P<0.05）的因素作為自變量，以是否發(fā)生高尿酸血癥作為因變量，進行Logistic回歸多因素分析。結果顯示，性別、年齡、體質指數(shù)、尿素氮、肌酐、腎小球濾過率估計值、高密度脂蛋白、三酰甘油是兒童青少年發(fā)生高尿酸血癥的獨立危險因素，詳見表2、表3。

2.3 兒童青少年高尿酸血癥風險預測模型評價

以Logit（P）為檢驗變量，是否發(fā)生高尿酸血癥為狀態(tài)變量，繪制模型的ROC曲線，結果顯示，AUC為0.876[95%CI（0.868，0.885）]，敏感度為0.809，特異度為0.796，C?index為0.877，表明模型具有良好的區(qū)分度，提示模型的預測能力較強，預測準確度較高。約登指數(shù)為0.611，提示該模型根據(jù)最佳截斷值（0.611）為依據(jù)，當臨界值>0.611時提示兒童青少年存在高尿酸血癥的發(fā)生風險。詳見圖1。

2.4 兒童青少年高尿酸血癥風險預測模型內部驗證

2.4.1 Bootstrap法

運用Bootstrap重復抽樣1 000次進行內部驗證并繪制校準曲線圖，顯示校準曲線圖圍繞理想曲線波動，幾乎與理想曲線重合，提示模型預測性能良好，具有較好的可重復性，詳見圖2。平均絕對誤差（mean absolute error，MAE）表明預測值與實際值的吻合程度，取值范圍為[0，+∞）；誤差越大，MAE取值越大，該模型的MAE為0.008，表明模型的預測誤差小，吻合程度較高。

2.4.2 模型驗證

對1 168例兒童青少年進行模型的內部驗證，403例實際發(fā)生高尿酸血癥，模型預測251例發(fā)生高尿酸血癥，誤判152例；實際765例非發(fā)生高尿酸血癥，模型預測665例發(fā)生高尿酸血癥，誤判100例。內部驗證AUC為0.838[95%CI（0.814，0.861）]，靈敏度為0.742，特異度為0.800，模型總正確率為77.8%。表明模型預測能力良好，可實施性較強。詳見圖3。

3 ?討論

3.1 兒童青少年高尿酸血癥風險預測模型具有重要臨床意義

我國居民的飲食結構從傳統(tǒng)的以碳水化合物和蔬菜為主的飲食模式轉變?yōu)橐愿缓S富嘌呤的肉類、海鮮類食物種類為主的飲食模式^[6]，使我國高尿酸血癥的發(fā)病率逐年升高并呈現(xiàn)低齡化。2009—2019年我國兒童青少年高尿酸血癥的總體患病率為23.3%^[7]，高于我國成人高尿酸血癥患病率^[2]，現(xiàn)已成為繼糖尿病后第二大代謝性疾病。高尿酸血癥的發(fā)生、發(fā)展與多種因素密切相關，早期識別各種危險因素對于兒童青少年高尿酸血癥的預防具有重要意義。兒童青少年高尿酸血癥風險預測模型的構建有助于將醫(yī)護人員的關注重點從兒童青少年高尿酸血癥的診療轉移到患病前的早期干預，加強高風險人群的一級、二級預防，以降低兒童青少年高尿酸血癥的發(fā)生率及相關并發(fā)疾病的發(fā)生風險，提升我國兒童青少年的健康水平。

3.2 兒童青少年高尿酸血癥相關危險因素

本研究中兒童青少年高尿酸血癥發(fā)生率為24.15%，多因素分析結果顯示：性別、年齡、體質指數(shù)、尿素氮、肌酐、三酰甘油是兒童青少年發(fā)生高尿酸血癥的獨立危險因素，腎小球濾過率估計值、高密度脂蛋白膽固醇是其保護因素。

3.2.1 性別

本研究結果顯示，男性較女性更易發(fā)生高尿酸血癥。與陳京蓉等^[4?5]研究結果一致?？赡芘c雄激素促進腎小管尿酸鹽分泌后重吸收，并降低了磷脂膜對尿酸結晶的易感性^[8]；而雌激素利于尿酸鹽的排泄及降低血清尿酸水平^[9]有關。

3.2.2 年齡

本研究結果顯示，年齡13～17歲的青少年更易發(fā)生高尿酸血癥。肌肉組織被認為是體內嘌呤產(chǎn)生的最主要來源^[10]，進入青春期后青少年的肌肉質量較兒童更大，隨著年齡不斷增長，性激素水平上升和肌肉質量增加，青少年體內的嘌呤來源增多，而腎臟對尿酸的排泄速率下降導致其較兒童更易發(fā)生高尿酸血癥。

3.2.3 腎功能下降

本研究結果顯示，肌酐、尿素氮水平升高而腎小球濾過率估計值水平下降更易發(fā)生高尿酸血癥。一項調查結果顯示，在校正年齡、性別、高血壓病史等因素后，腎小球濾過率估計值<60 mL/min的個體發(fā)生高尿酸血癥的可能性是腎小球濾過率估計值>90 mL/min的10倍^[11]。高尿酸血癥發(fā)生的原因可概括為尿酸生成過多和排泄不足2個方面，其中排泄不足是高尿酸血癥發(fā)生的主要原因^[12]，人體70%左右的尿酸通過腎臟的濾過、吸收、分泌、分泌后重吸收等步驟排出體外^[13]。肌酐、尿素氮升高及腎小球濾過率下降表明腎臟功能受損，影響了腎臟尿酸重吸收轉運蛋白和分泌轉運蛋白的功能表達^[14?15]，使血清尿酸的重吸收減少，分泌增多，導致血清尿酸排泄不足。

3.2.4 血脂異常

本研究結果顯示，三酰甘油水平升高，高密度脂蛋白膽固醇水平下降更易發(fā)生高尿酸血癥。三酰甘油水平升高增加了動脈血管粥樣硬化及堵塞的風險，高密度脂蛋白膽固醇水平下降減弱了對膽固醇的轉運能力，增加了膽固醇在血管壁的沉積，導致血管管壁狹窄、硬化或形成斑塊，影響腎小球的入球小動脈和出球小動脈的功能狀態(tài)，降低腎臟對血清尿酸的清除速率^[16]。

3.2.5 體質指數(shù)

本研究結果顯示，體質指數(shù)高的兒童青少年更易發(fā)生高尿酸血癥。研究顯示，體質指數(shù)與高尿酸血癥的患病風險呈線性正相關^[17]，體質指數(shù)升高導致內臟脂肪堆積、血清游離脂肪酸增加，脂肪代謝產(chǎn)生的酮酸增多，而酮酸具有抑制腎小管對血清尿酸的排泄作用^[18]，同時體質指數(shù)較高的兒童青少年血清中miR?27a mRNA高表達、PPAR?γ?mRNA低表達，兩者與胰島素抵抗密切相關^[19]，胰島素刺激腎小管對氫離子（H⁺）排泄的同時增加了對血清尿酸的重吸收^[20]，從而增加了高尿酸血癥的發(fā)病風險。

Logistic回歸分析是預測疾病發(fā)生風險的重要方法之一，該方法可對二分類或多分類變量進行判別，通過計算不同自變量情況下患病的概率，實現(xiàn)對疾病發(fā)生風險的預測^[21]，目前采用Logistic回歸分析建立預測模型已廣泛運用于靜脈血栓、缺血性腦卒中、認知功能障礙等多種疾病，并具有良好的預測效能。本研究基于兒童青少年發(fā)生高尿酸血癥的獨立危險因素構建預測模型，結果顯示，該模型的靈敏度為0.809，特異度為0.796，C?index為0.877，經(jīng)過內部驗證，該模型預測兒童青少年發(fā)生高尿酸血癥的總體準確度為77.8%，提示該模型具有良好的預測效能。

4 ?小結

本研究通過回顧性分析兒童青少年的臨床資料構建了兒童青少年高尿酸血癥的風險預測模型并經(jīng)過內部驗證，結果顯示，該預測模型具有良好的預測效能及外部移植性，為早期識別兒童青少年高尿酸血癥的危險因素提供參考。本研究為回顧性研究橫斷面研究，僅收集單次臨床資料，未來可開展前瞻性縱向研究，探討兒童青少年尿酸水平的動態(tài)影響因素及產(chǎn)生的危害。

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（收稿日期：2023-02-21；修回日期：2024-05-20）

（本文編輯?曹妍）