年齡>30歲、ALT水平正常HBV感染孕婦的抗病毒治療時(shí)機(jī)

盛秋菊 汪玉涵 丁洋

摘要：《慢性乙型肝炎防治指南 （2022版）》 擴(kuò)大了慢性乙型肝炎患者抗病毒治療適應(yīng)證。ALT水平正常的慢性HBV感染者， HBV DNA陽(yáng)性， 年齡>30歲， 指南建議開(kāi)始抗病毒治療。但對(duì)于年齡>30歲的孕婦， 是否立即啟動(dòng)抗病毒治療尚無(wú)統(tǒng)一觀點(diǎn)。有觀點(diǎn)認(rèn)為， ALT水平正常的孕婦多為免疫耐受期， 抗病毒治療效果不佳， 且孕期用藥可能影響母嬰安全。因此， 即使孕婦年齡>30歲， 也不主張?jiān)谠性缙陂_(kāi)始抗病毒治療； 也有觀點(diǎn)認(rèn)為， 孕期機(jī)體的免疫改變可能是HBV免疫清除的特殊時(shí)期， 若年齡>30歲， 即使ALT水平正常， 也應(yīng)該立即抗病毒治療， 孕婦可能獲得更好的病毒學(xué)甚至血清學(xué)應(yīng)答。本文將針對(duì)上述問(wèn)題， 從孕期抗病毒治療目的、 治療時(shí)機(jī)和停藥時(shí)機(jī)等方面展開(kāi)論述。

關(guān)鍵詞： 乙型肝炎病毒； 丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶； 治療學(xué)； 母嬰傳播

基金項(xiàng)目： 遼寧省科技廳應(yīng)用基礎(chǔ)研究計(jì)劃 （2022JH2/101500009）

Timing of antiviral therapy for pregnant women with HBV infection and normal alanine aminotransferase level

aged >30 years

SHENG Qiuju， ?WANG Yuhan， ?DING Yang. ? （Department of Infectious Diseases， ?Shengjing Hospital of China Medical University，

Shenyang 110022， ?China）

Corresponding author： ?Ding Yang， ?yding0903@sina.com ?（ORCID： ?0000-0003-0836-7790）

Abstract： Guidelines for the prevention and treatment of chronic hepatitis B （2022 edition） expanded the indications for antiviral therapy in patients with chronic hepatitis B. The guidelines recommend to initiate antiviral therapy for patients with chronic HBV infection who have a normal alanine aminotransferase （ALT） level， positive HBV DNA， and an age of >30 years. However， for pregnant women aged >30 years， no consensus has been reached on whether to start antiviral therapy immediately. Some experts believe that pregnant women with a normal ALT level are mostly in the immune-tolerant phase， and antiviral therapy tends to have an unsatisfactory therapeutic effect； in addition， medication during pregnancy may affect the safety of mothers and fetuses. Therefore， it is not recommended to start antiviral therapy immediately in early pregnancy even if the pregnant women are aged >30 years. Other experts believe that immune changes of the body during pregnancy may be a special period for HBV immune clearance， and if the patients are aged >30 years， antiviral therapy should be initiated immediately even if the patient has a normal ALT level； pregnant women may get better virologic and even serological response. With a focus on the above issues， this article elaborates on the purpose， treatment timing， and drug withdrawal timing of antiviral therapy during pregnancy.

Key words： Hepatitis B Virus； Alanine Transaminase； Therapeutics； Mother-to-Child TransmissionResearch funding： Applied Basic Research Program of Liaoning Science and Technology Department （2022JH2/101500009）

慢性乙型肝炎是由HBV感染引起的以肝臟受累為主的慢性傳染性疾病， 抗病毒治療是慢性乙型肝炎治療的關(guān)鍵措施［1］ ?？共《局委熗ㄟ^(guò)長(zhǎng)期抑制HBV復(fù)制， 不僅能夠減輕肝臟炎癥壞死和纖維化， 還可減少HBV傳播。母嬰傳播是HBV的主要傳播方式， 也是造成HBV慢性感染的主要原因。在我國(guó)， 孕產(chǎn)婦HBsAg陽(yáng)性率約為6. 3%［2］ 。因此， 慢性HBV感染孕婦的抗病毒治療不僅關(guān)系到孕婦自身的療效及安全， 還關(guān)系到嬰兒的安全、 HBV母嬰傳播的阻斷， 并且對(duì)于世界衛(wèi)生組織提出的 “2030年消除病毒性肝炎對(duì)公共衛(wèi)生的威脅” 這一目標(biāo)的實(shí)現(xiàn)也是至關(guān)重要的。

對(duì)于慢性HBV感染者， 既往臨床多將ALT水平升高作為肝臟炎癥的替代指標(biāo)， 也是啟動(dòng)抗病毒治療的依據(jù)。隨著越來(lái)越多的研究證據(jù)［3-4］ 表明， ALT水平并不能完全代表肝臟炎癥、 纖維化程度， 以及預(yù)測(cè)HBV相關(guān)肝硬化、肝細(xì)胞癌 （HCC） 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。因此， 是否應(yīng)該啟動(dòng)抗病毒治療并不只依靠ALT水平， 而需結(jié)合HBV DNA、 年齡、家族史、 無(wú)創(chuàng)或肝組織炎癥/纖維化判定結(jié)果、 HBV相關(guān)肝外表現(xiàn)進(jìn)行綜合決定［5-8］ 。因此， 我國(guó)最新版慢性乙型肝炎防治指南 （以下簡(jiǎn)稱 《指南》） ［1］ 擴(kuò)大了慢性HBV感染者的抗病毒治療適應(yīng)證。對(duì)于HBV DNA持續(xù)陽(yáng)性， ALT水平正常的慢性HBV感染者，《指南》 建議： 若符合有HBV相關(guān)肝硬化/HCC家族史、 年齡>30歲、 無(wú)創(chuàng)或肝組織學(xué)證據(jù)提示肝臟明顯炎癥 （G≥2） /纖維化 （F≥2）、有HBV相關(guān)肝外表現(xiàn)以上任意1條， 則應(yīng)長(zhǎng)期抗病毒治療。對(duì)于慢性HBV感染的孕婦，《指南》 建議： 妊娠期ALT水平正常的慢性HBV感染者， 如果HBV DNA定量>2×105 IU/mL， 建議于妊娠第 24～28 周開(kāi)始抗病毒干預(yù)［1， 9］ ； 同時(shí)建議免疫耐受期抗病毒治療的孕婦， 可于產(chǎn)后即刻或服用1～3個(gè)月后停藥。對(duì)于孕婦這一特殊人群， 尤其是年齡>30歲的慢性HBV感染孕婦， 應(yīng)立即啟動(dòng)抗病毒治療， 還是等待至妊娠24～28周再啟動(dòng)抗病毒治療是一個(gè)值得深入探討的問(wèn)題。

1 孕婦抗病毒治療目的決定抗病毒治療時(shí)機(jī)

慢性HBV感染孕婦中包括慢性乙型肝炎患者和慢性HBV攜帶者， 區(qū)別在于患者是否有HBV所致的肝臟炎癥發(fā)作。臨床多將ALT水平升高作為肝臟炎癥發(fā)作的替代指標(biāo)， 但妊娠期ALT水平升高的影響因素復(fù)雜， 并非僅有HBV感染單一因素。妊娠期間， 機(jī)體發(fā)生多種生理和激素相關(guān)變化， 各器官功能均受影響［10-11］ 。3%～5%的孕婦在妊娠期出現(xiàn)肝功能異常［12-13］ ， 原因可能是妊娠劇吐、 妊娠肝內(nèi)膽汁淤積、 溶血肝酶增高血小板減少綜合征、 妊娠急性脂肪肝、 代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝病、 妊娠期膳食補(bǔ)充劑導(dǎo)致的藥物性肝損傷等［14］ 。此外， 由于年齡是決定HBV感染 “免疫耐受期” 的重要因素， 而妊娠女性相對(duì)年齡不大 （多為25～35歲）， 因此多數(shù)妊娠期HBV感染者處于 “免疫耐受期” ［15］ 。有研究［16］ 報(bào)道， 妊娠期慢性HBV感染者病情相對(duì)穩(wěn)定， 肝炎發(fā)作或肝衰竭很少發(fā)生。未接受抗病毒治療的慢性HBV感染孕婦中，妊娠期肝功能異常率為34. 6%， 而分娩后則易出現(xiàn)肝炎活動(dòng)， ALT水平異常比例高至50%［17］ 。謝堯教授團(tuán)隊(duì)［18］研究顯示， 上述現(xiàn)象與妊娠期母體的激素和免疫變化密切相關(guān)， 妊娠期體內(nèi)的雌激素、 孕激素和人絨毛膜促性腺激素等通過(guò)誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞 （Treg） 或上調(diào)免疫抑制細(xì)胞因子參與免疫耐受， 其中輔助性T淋巴細(xì)胞2（Th2） 在Th1/Th2中占主導(dǎo)地位， Treg在Th17/Treg平衡中占主導(dǎo)地位， 均有利于母胎免疫耐受。因此， 慢性HBV感染者妊娠期若出現(xiàn)ALT水平輕度異常， 臨床醫(yī)生應(yīng)根據(jù)病史、 臨床癥狀和實(shí)驗(yàn)室檢查綜合分析。無(wú)論是2018年版 《感染乙型肝炎病毒的育齡女性臨床管理共識(shí)》 ［19］ ， 還是2021年版 《阻斷乙型肝炎病毒母嬰傳播臨床管理流程》（以下簡(jiǎn)稱 《流程》） ［20］ ， 均建議HBV DNA陽(yáng)性的慢性乙型肝炎孕婦， 排除其他因素后， ALT水平呈顯著異常 （>5×ULN）， 經(jīng)過(guò)充分溝通和知情同意， 應(yīng)立即開(kāi)始抗病毒治療； ALT≤5×ULN的慢性HBV感染孕婦， 可隨訪觀察等待至妊娠24～28周， 若HBV DNA仍≥2×105 IU/mL， 為降低母體HBV DNA， 阻斷HBV母嬰傳播，可給予替諾福韋酯 （TDF） 抗病毒治療。因此， 不同的疾病嚴(yán)重程度決定妊娠期抗病毒治療不同的目的， 不同的目的決定不同的治療時(shí)機(jī)：（1） 妊娠期慢性乙型肝炎患者肝臟炎癥發(fā)作， 抗病毒治療目的是盡快控制HBV激活引起的肝臟炎癥壞死， 減少重癥肝病的發(fā)生， 保證母體的安全。因此， 若判斷ALT水平升高是由慢性乙型肝炎發(fā)作導(dǎo)致， 則無(wú)需考慮年齡， 無(wú)需考慮孕周， 隨時(shí)立即開(kāi)始抗病毒治療。（2） 妊娠期慢性HBV攜帶者則通常HBV DNA載量高， 母嬰傳播風(fēng)險(xiǎn)高， 但無(wú)肝臟炎癥活動(dòng)， 抗病毒治療主要目的是降低HBV DNA， 減少HBV母嬰傳播。因此， 從妊娠中期24～28周啟動(dòng)抗病毒治療即可。疾病嚴(yán)重程度不同， 治療目的不同， 治療時(shí)機(jī)不同，停藥標(biāo)準(zhǔn)也不相同。除了ALT水平， 慢性HBV感染者的疾病嚴(yán)重程度判斷還依賴于HBsAg定量、 HBeAg狀態(tài)、HBV DNA載量［1］ 等指標(biāo)綜合分析。

2 HBeAg陽(yáng)性高病毒載量患者分層治療決策

如上所述， HBeAg陽(yáng)性高病毒載量孕婦， HBV DNA>2×105 IU/mL， 可于妊娠第24～28周啟動(dòng)TDF抗病毒治療， 降低HBV母嬰傳播［1］ 。但如果患者年齡>30歲， 妊娠前或妊娠早期檢測(cè)已明確HBV DNA高載量狀態(tài)， 是否需要在孕早期立即開(kāi)始抗病毒治療值得思考。盡管既往研究［21］ 報(bào)道年齡是肝臟疾病進(jìn)展和HCC發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素， 但對(duì)于孕婦這一特殊群體， 筆者認(rèn)為年齡不應(yīng)是決定開(kāi)始抗病毒治療的唯一依據(jù)。在HBeAg陽(yáng)性、 高病毒載量、 ALT水平正常的孕婦中， 真正的免疫耐受期患者 （即慢性HBV攜帶者） 一般年齡較小， HBV DNA定量水平通常較高 （>2×107 IU/mL）， 血清HBsAg水平通常較高 （>1×104 IU/mL）， 無(wú)創(chuàng)診斷肝臟炎癥/纖維化程度很低， 此類患者即使孕早期立即抗病毒治療， 以當(dāng)前的藥物也無(wú)法達(dá)到滿意的治療效果， 因此在孕24～28周啟動(dòng)抗病毒治療以預(yù)防HBV母嬰傳播即可。

在HBeAg陽(yáng)性、 ALT水平正常的孕婦中， 有一部分所謂 “不確定期” 或 “灰區(qū)” 的患者， 其特點(diǎn)是HBV DNA定量水平在2×105～2×107 IU/mL， 血清HBsAg水平在2×103～1×104 IU/mL， 還有一部分人群HBV DNA<2×105 IU/mL，盡管ALT水平正常， 但上述類型不屬于真正的免疫耐受期患者。該人群肝炎發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)增高， 應(yīng)在孕期增加隨訪頻率。尤其是2次隨訪HBV DNA、 HBeAg、 HBsAg出現(xiàn)明顯變化時(shí)， 肝炎發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)更高。對(duì)此， 可在充分溝通和知情同意情況下啟動(dòng)抗病毒治療， 也可在密切隨訪中發(fā)現(xiàn)ALT水平升高后再啟動(dòng)治療。需要注意的是， 部分患者在ALT水平正常時(shí)啟動(dòng)抗病毒治療后出現(xiàn)ALT水平持續(xù)升高的情況， 臨床上應(yīng)做好充分的解釋溝通。

3 HBeAg陰性或HBV DNA≤2×105

IU/mL患者抗病毒治療利弊

約85%未經(jīng)抗病毒治療的HBeAg陽(yáng)性孕婦HBV DNA水平>2×105 IU/mL［22］ ， 而HBeAg陰性孕婦HBV DNA水平則大多較低。若采用高靈敏試劑檢測(cè)孕婦HBV DNA持續(xù)陰性， 即 “非活動(dòng)性HBsAg攜帶狀態(tài)者”， 則無(wú)需在孕期接受抗病毒治療。若孕婦ALT水平正常， HBV DNA陽(yáng)性且≤2×105 IU/mL， 即 “不確定期” 或 “灰區(qū)” 人群， 不滿足妊娠中后期高病毒載量預(yù)防母嬰阻斷抗病毒治療指征時(shí)， 是否應(yīng)該妊娠期全程等待也是需要探討的問(wèn)題。

莊輝教授曾在《不確定期慢性乙型肝炎應(yīng)否治療？》 ［23］ 一文中提出： 如不接受抗病毒治療， 不確定期慢性乙型肝炎患者發(fā)生HCC風(fēng)險(xiǎn)顯著高于非活動(dòng)期患者，尤其是≥40歲患者， 因此， 應(yīng)考慮是否對(duì)不確定期慢性乙型肝炎患者抗病毒治療。竇曉光教授［24］ 提出： 擴(kuò)大慢性乙型肝炎治療應(yīng)從HBeAg陰性者開(kāi)始。原因在于：（1）HBeAg陰性慢性HBV感染者疾病進(jìn)展隱匿， 若不接受長(zhǎng)期抗HBV治療， 則肝硬化或HCC發(fā)生率高；（2） HBeAg陰性慢性HBV感染者HBV DNA低載量、 HBsAg低水平，無(wú)論是核苷 （酸） 類似物還是聚乙二醇干擾素α （PEG-IFN-α）， 治療效果更佳。對(duì)于ALT水平正常、 HBeAg陰性的慢性HBV感染者應(yīng)否治療， 筆者認(rèn)為擴(kuò)大治療在疾病控制、 治療效果及經(jīng)濟(jì)/成本效益比等方面均獲益［25］ 。然而， 疾病進(jìn)展和HCC風(fēng)險(xiǎn)證據(jù)均來(lái)源于長(zhǎng)期的隊(duì)列隨訪研究［6， 26］ ， 在妊娠短暫的10個(gè)月時(shí)間內(nèi)， 患者肝臟病理炎癥纖維化的進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)并不會(huì)太高。因此， 如果患者尚未完全接受孕期的核苷 （酸） 類似物治療， 可以在密切監(jiān)測(cè)ALT的情況下隨訪， 待分娩后再啟動(dòng)治療。但從另一個(gè)治療效果的角度考慮， 低病毒血癥患者妊娠期抗病毒治療后， 易獲得更好的病毒學(xué)應(yīng)答， HBV DNA陰轉(zhuǎn)將進(jìn)一步降低HBV母嬰傳播的風(fēng)險(xiǎn)。該類患者HBsAg水平較低， 分娩后序貫或轉(zhuǎn)換為PEG-IFN-α治療， 可能獲得更多的臨床治愈。因此， 可在與患者充分溝通獲得知情同意的情況下， 啟動(dòng)抗病毒治療。

4 HBeAg陽(yáng)性高病毒載量患者停藥時(shí)機(jī)避免 “一刀切”

《指南》 指出： 免疫耐受期口服TDF治療的孕婦， 可于產(chǎn)后即刻或服用1～3個(gè)月后停藥。停藥后肝炎發(fā)作的比例為17. 2%～62. 0%， 且大部分發(fā)生在停藥24周內(nèi)［27-28］ 。因此， 建議應(yīng)增加隨訪頻次， 產(chǎn)后1、 3、 7個(gè)月復(fù)查， 若肝炎活動(dòng)， ALT水平升高， 則立即啟動(dòng)抗病毒治療。

事實(shí)上， 在ALT水平正常、 HBV DNA高載量的患者中也有一部分并非真正處于耐受期。免疫耐受期患者抗病毒治療效果通常欠佳， 尤其是僅3個(gè)月左右的短期治療。筆者團(tuán)隊(duì)［29］ 研究數(shù)據(jù)顯示， 免疫耐受期孕婦應(yīng)用替比夫定治療1個(gè)月， HBV DNA平均下降3. 13 log IU/mL， 繼續(xù)治療2個(gè)月至分娩前， HBV DNA繼續(xù)下降1. 08 log IU/mL， 達(dá)到3. 98 log IU/mL左右。但其中也有少數(shù)患者僅通過(guò)這3個(gè)月的短暫治療即達(dá)到HBV DNA陰轉(zhuǎn)， 對(duì)于這類患者應(yīng)密切關(guān)注， 而不應(yīng)死板地 “一刀切” ——均在分娩時(shí)或分娩后1～3個(gè)月立即停藥。筆者研究團(tuán)隊(duì)給予HBV DNA陰轉(zhuǎn)者分娩后繼續(xù)治療不停藥， 按照該方案管理患者，停藥后肝炎發(fā)作比例僅為4. 18%?！读鞒獭?［20］ 中也提出停藥時(shí)機(jī)不應(yīng) “一刀切”， 若是以阻斷HBV母嬰傳播為目的， 分娩后應(yīng)檢測(cè)HBsAg和HBeAg定量， 如果兩者水平顯著下降， 提示抗病毒治療效果良好， 可繼續(xù)抗病毒治療； 如果兩者下降水平不明顯， 產(chǎn)后可立即停藥。

對(duì)于上述提及的其他 “不確定期” 或 “灰區(qū)” 者， 多數(shù)為慢性乙型肝炎患者， 若妊娠期已啟動(dòng)抗病毒治療， 則不建議在分娩后停藥， 應(yīng)與慢性乙型肝炎患者一致接受長(zhǎng)期治療。分娩后/哺乳期后可以根據(jù)HBeAg狀態(tài)和HBsAg水平調(diào)整治療方案為PEG-IFN-α， 以期獲得更好的臨床治愈。

總之， 盡管 《指南》 擴(kuò)大了慢性乙型肝炎抗病毒治療適應(yīng)證， 但年齡>30歲、 ALT水平正常的慢性HBV感染孕婦抗病毒治療時(shí)機(jī)需要結(jié)合HBsAg定量、 HBeAg狀態(tài)、 HBV DNA載量、 抗病毒治療效果綜合分析， 判斷出慢性HBV攜帶者和慢性乙型肝炎患者的不同疾病嚴(yán)重程度， 從而明確治療目的， 決定合適的啟動(dòng)治療及停藥時(shí)間。相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)制定仍需未來(lái)開(kāi)展更多臨床試驗(yàn)， 提供更為充分可靠的循證依據(jù)。

利益沖突聲明： 本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明： 盛秋菊負(fù)責(zé)撰寫(xiě)修改文章； 汪玉涵負(fù)責(zé)

查閱文獻(xiàn)； 丁洋負(fù)責(zé)擬定文章思路并最后定稿。

參考文獻(xiàn)：

[1] Chinese Society of Hepatology， Chinese Medical Association; Chi?nese Society of Infectious Diseases， Chinese Medical Association. Guidelines for the prevention and treatment of chronic hepatitis B （2022 version）[J]. Chin J Infect Dis， 2023， 41（1）： 3-28. DOI： 10.3760/cma.j.cn311365-20230220-00050.

中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)， 中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì). 慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）[J]. 中華傳染病雜志， 2023， 41（1）： 3-28. DOI： 10.3760/cma.j.cn311365-20230220-00050.

[2] CUI FQ， WOODRING J， CHAN PL， et al. Considerations of antiviral treatment to interrupt mother-to-child transmission of hepatitis B virus in China[J]. Int J Epidemiol， 2018， 47（5）： 1529-1537. DOI： 10.1093/ije/dyy077.

[3] DUAN MH， CHI XL， XIAO HM， et al. High-normal alanine aminotrans?ferase is an indicator for liver histopathology in HBeAg-negative chronic hepatitis B[J]. Hepatol Int， 2021， 15（2）： 318-327. DOI： 10.1007/s12072-021-10153-2.

[4] WU Z， MA AL， XIE Q， et al. Significant histological changes and sat?isfying antiviral efficacy in chronic hepatitis B virus infection patients with normal alanine aminotransferase. Antiviral therapy decision in chronic HBV patients with normal ALT[J]. Clin Res Hepatol Gastro?enterol， 2021， 45（2）： 101463. DOI： 10.1016/j.clinre.2020.05.011.

[5] KOFFAS A， PETERSEN J， KENNEDY PT. Reasons to consider early treatment in chronic hepatitis B patients[J]. Antiviral Res， 2020， 177： 104783. DOI： 10.1016/j.antiviral.2020.104783.

[6] CHOI GH， KIM GA， CHOI J， et al. High risk of clinical events in un?treated HBeAg-negative chronic hepatitis B patients with high viral load and no significant ALT elevation[J]. Aliment Pharmacol Ther， 2019， 50（2）： 215-226. DOI： 10.1111/apt.15311.

[7] CHAYANUPATKUL M， OMINO R， MITTAL S， et al. Hepatocellular car?cinoma in the absence of cirrhosis in patients with chronic hepatitis B virus infection[J]. J Hepatol， 2017， 66（2）： 355-362. DOI： 10.1016/j.jhep.2016.09.013.

[8] WANG F， MUBARIK S， ZHANG Y， et al. Long-term trends of liver can?cer incidence and mortality in China 1990-2017： A joinpoint and age-period-cohort analysis[J]. Int J Environ Res Public Health， 2019， 16（16）： 2878. DOI： 10.3390/ijerph16162878.

[9] KUMAR M， ABBAS Z， AZAMI M， et al. Asian Pacific association for the study of liver （APASL） guidelines： Hepatitis B virus in preg?nancy[J]. Hepatol Int， 2022， 16（2）： 211-253. DOI： 10.1007/s12072-021-10285-5.

[10] TRAN TT， AHN J， REAU NS. ACG clinical guideline： Liver disease and pregnancy[J]. Am J Gastroenterol， 2016， 111（2）： 176-194; quiz196. DOI： 10.1038/ajg.2015.430.

[11] WESTBROOK RH， DUSHEIKO G， WILLIAMSON C. Pregnancy and liver disease[J]. J Hepatol， 2016， 64（4）： 933-945. DOI： 10.1016/j.jhep.2015.11.030.

[12] ZHI YJ. Clinical analysis of 100 patients with abnormal liver function during pregnancy[J]. J Clin Pathol Res， 2022， 42（4）： 841-846. DOI： 10.3978/j.issn.2095-6959.2022.04.011.

支艷俊. 100例妊娠期肝功能異常患者的臨床分析[J]. 臨床與病理雜志， 2022， 42（4）： 841-846. DOI： 10.3978/j.issn.2095-6959.2022.04.011.

[13] GUARINO M， COSSIGA V， MORISCO F. The interpretation of liver function tests in pregnancy[J]. Best Pract Res Clin Gastroenterol， 2020， 44-45： 101667. DOI： 10.1016/j.bpg.2020.101667.

[14] DING Y， SHENG QJ， DOU XG. Early-stage clinical features， diagnosis and treatment progress of pregnancy-related liver disease[J]. Chin J Hepatol， 2021， 29（10）： 923-926. DOI： 10.3760/cma. j. cn501113-20210829-00436.

丁洋， 盛秋菊， 竇曉光. 妊娠相關(guān)肝病的臨床特點(diǎn)和早期診治進(jìn)展[J]. 中華肝臟病雜志， 2021， 29（10）： 923-926. DOI： 10.3760/cma.j.cn501113-20210829-00436.

[15] YI XR， YUAN YC， LI N， et al. A mouse model with age-dependent im?mune response and immune-tolerance for HBV infection[J]. Vac?cine， 2018， 36（6）： 794-801. DOI： 10.1016/j.vaccine.2017.12.071.

[16] JOSHI SS， WONG D， CASTILLO E， et al. Peripartum cytokine flares in a multiethnic cohort of chronic hepatitis B carriers does not corre?late with hepatitis B virus suppression or increased risk of liver dis?ease[J]. Am J Reprod Immunol， 2017， 78（4）： 10.1111/aji. 12707. DOI： 10.1111/aji.12707.

[17] TAN HH， LUI HF， CHOW WC. Chronic hepatitis B virus （HBV） infec?tion in pregnancy[J]. Hepatol Int， 2008， 2（3）： 370-375. DOI： 10.1007/s12072-008-9063-4.

[18] ZHANG L， JIANG TT， YANG Y， et al. Postpartum hepatitis and host immunity in pregnant women with chronic HBV infection[J]. Front Immunol， 2023， 13： 1112234. DOI： 10.3389/fimmu.2022.1112234.

[19] Chinese Society of Hepatology， Chinese Medical Association. Con?sensus on the management of hepatitis B virus infection in women of childbearing age[J]. J Clin Hepatol， 2018， 34（6）： 1176-1180. DOI： 10.3969/j.issn.1001-5256.2018.06.008.

中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì). 感染乙型肝炎病毒的育齡女性臨床管理共識(shí)[J]. 臨床肝膽病雜志， 2018， 34（6）： 1176-1180. DOI： 10.3969/j.issn.1001-5256.2018.06.008.

[20] Chinese Foundation for Hepatitis Prevention， Control; Chinese Soci?ety of Infectious Diseases， Chinese Medical Association; Chinese Society of Hepatology， Chinese Medical Association， et al. Manage?ment algorithm for prevention of mother-to-child transmission of hepatitis B virus（2021）[J]. J Clin Hepatol， 2021， 7（3）： 527-531.

中國(guó)肝炎防治基金會(huì)， 中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)， 中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì). 阻斷乙型肝炎病毒母嬰傳播臨床管理流程（2021年）[J]. 臨床肝膽病雜志， 2021， 37（3）： 527-531. DOI： 10.3969/j.issn.1001-5256.2021.03.007.

[21] LIN CL， KAO JH. Development of hepatocellular carcinoma in treated and untreated patients with chronic hepatitis B virus infection[J]. Clin Mol Hepatol， 2023， 29（3）： 605-622. DOI： 10.3350/cmh.2022.0342.

[22] World Health Organization. Prevention of mother-to-child transmis?sion of hepatitis B virus： Guidelines on antiviral prophylaxis in preg?nancy[R]. Geneva： World Health Organization， 2020.

[23] ZHUANG H. Should chronic hepatitis B in the indeterminate phase be treated？[J]. J Clin Hepatol， 2021， 37（9）： 2033-2036. DOI： 10.3969/j.issn.1001-5256.2021.09.007.

莊輝. 不確定期慢性乙型肝炎應(yīng)否治療？[J]. 臨床肝膽病雜志， 2021， 37（9）： 2033-2036. DOI： 10.3969/j.issn.1001-5256.2021.09.007.

[24] HAN C， DOU XG. Expanding the indications for antiviral therapy for chronic hepatitis B： Advantages and disadvantages[J]. J Clin Hepa?tol， 2023， 39（1）： 22-26. DOI： 10.3969/j.issn.1001-5256.2023.01.003.

韓超， 竇曉光. 擴(kuò)大慢性乙型肝炎抗病毒治療適應(yīng)證：利大于弊[J]. 臨床肝膽病雜志， 2023， 39（1）： 22-26. DOI： 10.3969/j. issn.1001-5256.2023.01.003.

[25] SHENG QJ， WANG N， ZHANG C， et al. HBeAg-negative patients with chronic hepatitis B virus infection and normal alanine amino?transferase： Wait or treat？[J]. J Clin Transl Hepatol， 2022， 10（5）： 972-978. DOI： 10.14218/JCTH.2021.00443.

[26] SPRADLING PR， XING J， RUPP LB， et al. Distribution of disease phase， treatment prescription and severe liver disease among 1598 patients with chronic hepatitis B in the chronic hepatitis cohort study， 2006-2013[J]. Aliment Pharmacol Ther， 2016， 44（10）： 1080-1089. DOI： 10.1111/apt.13802.

[27] CHANG CY， AZIZ N， POONGKUNRAN M， et al. Serum aminotransfer?ase flares in pregnant and postpartum women with current or prior treatment for chronic hepatitis B[J]. J Clin Gastroenterol， 2018， 52（3）： 255-261. DOI： 10.1097/MCG.0000000000000822.

[28] NGUYEN V， TAN PK， GREENUP AJ， et al. Anti-viral therapy for pre?vention of perinatal HBV transmission： Extending therapy beyond birth does not protect against post-partum flare[J]. Aliment Pharma?col Ther， 2014， 39（10）： 1225-1234. DOI： 10.1111/apt.12726.

[29] SHENG QJ， DING Y， LI BJ， et al. Telbivudine for prevention of perina?tal transmission in pregnant women infected with hepatitis B virus in immune-tolerant phase： A study of efficacy and safety of drug with?drawal[J]. Chin J Hepatol， 2016， 24（4）： 258-264. DOI： 10.3760/cma.j.issn.1007-3418.2016.04.004.

盛秋菊， 丁洋， 李佰君， 等. HBV感染免疫耐受期孕婦應(yīng)用替比夫定阻斷母嬰傳播有效性及停藥安全性的研究[J]. 中華肝臟病雜志， 2016， 24

（4）： 258-264. DOI： 10.3760/cma.j.issn.1007-3418.2016.04.004.

收稿日期：2024-02-29； 錄用日期：2024-04-07

本文編輯：邢翔宇