邊緣結(jié)構(gòu)模型在醫(yī)學研究中的應(yīng)用現(xiàn)狀及對護理研究的啟示

崔蕓薈 王宇 馬平萍 郭鑫鑫 楊巧芳

Application status of marginal structure model in medical research and implications for nursing research

CUI Yunhui， WANG Yu， MA Pingping， GUO Xinxin， YANG Qiaofang

School of Nursing and Health， Zhengzhou University， Henan 450001 China

Corresponding Author? YANG Qiaofang， E?mail： eaam68@163.com

Keywords??? marginal structure model； timing confounders； nursing research； review

摘要? 對邊緣結(jié)構(gòu)模型的概念、統(tǒng)計思想、模型特點以及在醫(yī)學研究中的應(yīng)用現(xiàn)狀進行綜述，為護理研究中處理時依性混雜因素并對縱向數(shù)據(jù)進行因果推斷提供思路。

關(guān)鍵詞? 邊緣結(jié)構(gòu)模型；時依性混雜因素；護理研究；綜述

doi：10.12102/j.issn.1009-6493.2024.09.018

醫(yī)學研究中常需對不同時間點的變量進行測量，觀察研究變量隨時間變化的趨勢以及對其發(fā)生發(fā)展進行因果推斷^[1]。但在真實情境中，縱向數(shù)據(jù)常包含各種隨時間變化的混雜因素。這些因素會影響對變量因果關(guān)系的推斷，而傳統(tǒng)的分析方法在處理時依性混雜因素上存在缺陷。為此，邊緣結(jié)構(gòu)模型開始被逐步應(yīng)用于醫(yī)學研究隨訪期的數(shù)據(jù)處理^[2]。目前，邊緣結(jié)構(gòu)模型已經(jīng)在慢性疾病管理^[3]、藥物作用觀察^[4]、心理社會追蹤^[5]等方面得到應(yīng)用，但護理研究中相關(guān)的報道較少?，F(xiàn)對邊緣結(jié)構(gòu)模型的概念、統(tǒng)計思想、模型特點、在醫(yī)學中的相關(guān)應(yīng)用進行綜述，以期為護理研究提供借鑒和參考。

1? 邊緣結(jié)構(gòu)模型概述

1.1 概念

邊緣結(jié)構(gòu)模型是由Robins等^[6]提出，是一種主要用于觀察性研究的因果關(guān)聯(lián)推斷方法，對存在時依性混雜因素與時依性暴露變量的數(shù)據(jù)進行分析。時依性混雜因素會隨著時間的變化而變化，其不僅影響暴露變量，也會影響結(jié)局變量^[7]。時依性混雜因素主要有3個特點：隨時間變化而變化；會影響后續(xù)結(jié)局；受之前暴露或處理影響，同時影響之后的暴露或處理^[8]。由于這些特點，需要使用特定的統(tǒng)計學方法幫助校正依性混雜因素對研究結(jié)果的影響，做出準確的因果推斷。

1.2 統(tǒng)計思想

邊緣結(jié)構(gòu)模型基于反事實框架思想，即認為每個個體接受了暴露或處理的所有水平，由此可得出個體在相對應(yīng)的水平上，暴露或處理的效應(yīng)是結(jié)局發(fā)生的概率分布間的差異^[9]。通過逆概率權(quán)重的方法對觀察對象進行加權(quán)，使混雜因素與處理因素互相獨立，構(gòu)建一個近似隨機對照試驗的虛擬人群，消除混雜因素的影響，從而能夠無偏估計暴露變量與結(jié)局變量之間的關(guān)聯(lián)^[10]。虛擬人群需要滿足：暴露或處理不受所測量混雜因素的影響；虛擬人群和實際人群中的暴露或處理因素與結(jié)局之間的關(guān)系保持一致^[11]。

1.3 模型特點

1.3.1 應(yīng)用優(yōu)勢

在縱向數(shù)據(jù)中，評估暴露因素與結(jié)局關(guān)系較為復(fù)雜，由于觀察或隨訪中缺乏隨機化，除了需要在基線時控制選擇偏倚外，重復(fù)測量的變量數(shù)據(jù)會隨著時間的變化而變化，從而影響真實的因果推斷。因此，在縱向研究中，可使用邊緣結(jié)構(gòu)模型通過逆概率加權(quán)的方法控制混雜因素所帶來的偏倚。此外，根據(jù)協(xié)變量是否會受到過去暴露或處理的影響，可分為有中介效應(yīng)的時依性變量和無中介效應(yīng)的時依性變量，同理，無中介效應(yīng)的時依性混雜因素是指只受上一階段混雜因素的影響，而有中介效應(yīng)的時依性混雜因素是指其不僅受上一階段暴露或處理的影響，也會受上一階段混雜因素的影響^[12]。邊緣結(jié)構(gòu)模型的優(yōu)勢在于對于時依性變量的處理以及直接或間接因果效應(yīng)的估計較為理想，是目前時依性混雜因素處理的主要方法。

1.3.2 注意事項

需要注意的是，在應(yīng)用模型時常混淆逆概率加權(quán)與邊緣結(jié)構(gòu)模型的關(guān)系，兩者并不等同。邊緣結(jié)構(gòu)模型顯示了對因果估計的預(yù)先假設(shè)，而逆概率加權(quán)是對觀測到因素分布的限制，因此在使用時應(yīng)注意規(guī)范使用^[13]。此外，當疾病較為罕見或者所觀察的結(jié)局所需時間較長，隨機對照研究往往無法應(yīng)用，時間間隔長時也會不可避免地出現(xiàn)其他混雜因素，這時可考慮采用邊緣結(jié)構(gòu)模型作為替代方案^[14]。但在進行模型擬合時盡管對已知的混雜因素盡可能地考慮全面，但并不能完全解釋所有的潛在混雜因素，有條件的情況下仍需進一步采用隨機對照試驗驗證其因果效應(yīng)。

2? 邊緣結(jié)構(gòu)模型在醫(yī)學中應(yīng)用的研究進展

2.1 藥物治療效果比較

邊緣結(jié)構(gòu)模型最早應(yīng)用于藥物治療療效的觀察，通過對藥物治療進行跟蹤，可對藥物的效果做出因果推斷。一項關(guān)于炎癥各種生物標志物水平與新型冠狀病毒感染（COVID?19）住院病人預(yù)后的多中心研究顯示，邊緣結(jié)構(gòu)模型能夠在考慮血壓和血清血肌酐等時依性混雜因素的影響下，探討血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑藥物對復(fù)合結(jié)局（死亡、機械通氣等）的影響^[15]。此外，邊緣結(jié)構(gòu)模型也能應(yīng)用于不同藥物效果比較的研究中，在比較阿片類藥物與非甾體抗炎藥使用時間與對慢性腎功能不全病人的危害程度時，邊緣結(jié)構(gòu)模型能夠控制時依性變量，得出阿片類藥物使用與慢性腎功能不全病人不良事件發(fā)生相關(guān)性更強的結(jié)論^[16]。除了能對藥物療效做出比較和預(yù)測外，有學者指出邊緣結(jié)構(gòu)模型對藥物治療效果的研究與隨機對照研究設(shè)計的結(jié)果可進行類比，甚至能夠成為隨機對照研究設(shè)計的有效替代方案^[17]。對藥物治療療效觀察的研究發(fā)現(xiàn)，邊緣結(jié)構(gòu)模型對于藥物療效縱向數(shù)據(jù)中的時依性混雜因素能夠很好地進行均衡，能夠直接獲取藥物和觀察結(jié)局之間的聯(lián)系，做出準確的因果推斷。

2.2 疾病影響因素

2.2.1 生活方式

邊緣結(jié)構(gòu)模型在觀察疾病影響因素方面有顯著優(yōu)勢。有學者為調(diào)查膳食血糖負荷和兒童血脂譜之間的關(guān)聯(lián)，將肥胖作為中介變量，對630名兒童隨訪2年，并使用邊緣結(jié)構(gòu)模型提取數(shù)據(jù)信息，得出肥胖能夠介導(dǎo)膳食血糖負荷與血脂譜的關(guān)聯(lián)^[18]。與此研究相似，一項研究探討阻力運動對心血管疾病風險的直接和間接影響，基于邊緣結(jié)構(gòu)模型分析阻力運動與心血管疾病風險之間的中介變量發(fā)現(xiàn)，總膽固醇是對心血管結(jié)局影響最大的潛在危險因素^[19]。另有研究表明，體力活動通過脂肪含量影響老年人維生素D水平，這在EpiFloripa衰老隊列研究^[20]中到了證實。由此可見，邊緣結(jié)構(gòu)模型可以通過直接或間接因果推斷探討生活方式對疾病的影響，在危險因素的識別和控制方面為疾病的分析提供了新的方案。

2.2.2 負性情緒

疾病的發(fā)生發(fā)展不僅與飲食、運動這類生活方式有關(guān)，也與負性情緒的影響有關(guān)。有學者在COVID?19流行期間對2 262名年齡在55歲以上的中老年人隨訪了9個月，使用量表對研究對象的心理健康進行評分，通過邊緣結(jié)構(gòu)模型擬合孤獨或焦慮癥狀與認知功能，最終發(fā)現(xiàn)COVID?19流行期間中老年人負面情緒對認知功能具有長期消極影響^[21]。邊緣結(jié)構(gòu)模型不僅可以通過縱向研究觀察負性情緒的影響，也可以通過病例對照研究對負性情緒進行探討。一項關(guān)于抑郁癥和各種精神疾病對自殺影響的研究顯示，患有抑郁癥和精神疾病的男性自殺率明顯增加，邊緣結(jié)構(gòu)模型能夠協(xié)助分析自殺風險的原因^[22]。另外，疾病進展常導(dǎo)致社會心理功能惡化，可通過模型探討疾病對負性情緒的影響過程。例如骨關(guān)節(jié)炎伴有疼痛癥狀，通過邊際模型控制疾病發(fā)展期間時依性混雜因素的影響，總結(jié)出疾病嚴重程度與抑郁癥狀發(fā)作之間的關(guān)聯(lián)^[23]。對于負性情緒相關(guān)研究，邊緣結(jié)構(gòu)模型雖可以探討心理與疾病的因果關(guān)系，但其僅是一個統(tǒng)計模型，對于心理狀態(tài)的評估往往由填寫問卷自我報告的方式獲得，其準確性有待進一步考量，真實應(yīng)用效果需審慎商榷。

2.3 疾病進程

邊緣結(jié)構(gòu)模型可以處理多次重復(fù)測量的數(shù)據(jù)信息，為跟進疾病的后續(xù)發(fā)展提供可能。肥胖和哮喘是兒童期最常見的慢性病，有學者將肥胖和哮喘作為時依性暴露因素，通過邊緣結(jié)構(gòu)模型探討隨后青春期哮喘和肥胖的發(fā)生，發(fā)現(xiàn)兩者間具有顯著關(guān)聯(lián)^[24]。另有研究采用邊緣結(jié)構(gòu)模型控制先兆子癇和女性晚年腦卒中發(fā)病共同隨時間變化的危險因素，發(fā)現(xiàn)有先兆子癇病史的女性晚年腦卒中發(fā)病風險高于沒有先兆子癇病史的女性^[25]。此外，有學者將把白內(nèi)障切除術(shù)作為主要暴露因素，從電子病歷中提取有關(guān)白內(nèi)障或青光眼診斷和手術(shù)的病例，對研究對象定期進行隨訪，使用邊緣結(jié)構(gòu)模型對隨訪數(shù)據(jù)進行分析，從而確定白內(nèi)障切除術(shù)與老年人癡呆風險降低顯著相關(guān)^[26]。對于疾病的跟蹤研究邊緣結(jié)構(gòu)模型已顯示出多期隨訪數(shù)據(jù)處理的巨大潛力，但隨訪時間點較多時，時依性協(xié)變量在不同時間點的均衡性是一個需要注意的問題，因此在使用時需控制時依性協(xié)變量的均衡分布，確保因果推斷的準確性。

2.4 揭示社會因素與健康關(guān)聯(lián)

邊緣結(jié)構(gòu)模型可對社會學因素引起的健康問題進行良好的解釋和預(yù)測。有學者利用邊緣結(jié)構(gòu)模型分析了社會隔離對死亡風險的影響，同時考慮到了時依性混雜因素和兩者間可能的中介途徑，更準確推斷了社會隔離與死亡風險間的聯(lián)系^[27]。除社會隔離外，社會支持也是影響健康的重要社會學因素。有學者將妊娠期間的社會支持分為不同水平，基于邊緣結(jié)構(gòu)模型探討社會支持水平對圍生期或產(chǎn)后抑郁狀態(tài)的影響，最終發(fā)現(xiàn)妊娠期較低的社會支持水平與其抑郁狀態(tài)密切相關(guān)，強調(diào)了足夠的社會支持對妊娠期心理健康的重要性^[28]。另外，社會經(jīng)濟對個體健康管理的影響也不容忽視。有研究使用邊緣結(jié)構(gòu)模型估計不同時期的社會經(jīng)濟地位與認知水平的關(guān)系，得出高社會經(jīng)濟地位對認知水平具有保護作用的結(jié)論^[29]。邊緣結(jié)構(gòu)模型在有關(guān)社會因素與健康關(guān)系的研究中能夠有效做出因果推斷，豐富了相關(guān)研究方法，也提示社會心理因素在健康方面的作用應(yīng)該被重視。

3? 對護理研究的啟示

3.1 縱向研究中的時序因果推斷

護理研究中常探討暴露因素與結(jié)局之間的關(guān)系，但時依性混雜因素常被忽略，勢必會影響暴露因素與結(jié)局之間的因果推斷。一項研究借助艾滋?。ˋIDS）綜合防治信息系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫和中醫(yī)中藥治療人免疫缺陷病毒（HIV）/AIDS項目數(shù)據(jù)庫中記錄的數(shù)據(jù)信息，探討中醫(yī)藥治療對AIDS病人死亡的影響，并將Cox比例風險回歸模型和邊緣結(jié)構(gòu)Cox模型進行分析比較，雖然兩個模型的結(jié)果基本相同，但邊緣結(jié)構(gòu)模型控制時依性混雜因素后得出影響死亡因素風險度的置信區(qū)間更小，研究結(jié)果更穩(wěn)定，且模型擬合優(yōu)良性也較好^[30]，這顯示了邊緣結(jié)構(gòu)模型在處理時依性混雜因素方面有著獨特的優(yōu)勢。此外，邊緣結(jié)構(gòu)模型在跟進社會心理健康的影響進程和分析健康行為改變方面能起到良好的解釋和預(yù)測作用，克服了以往其他因果效應(yīng)模型不能追蹤隨時間變化的因素效應(yīng)的諸多局限。從特定角度進行因果追蹤，具有更高的預(yù)測和推斷性能，為縱向研究中的時序因果推斷提供了新的策略。

3.2 中介機制

邊緣結(jié)構(gòu)模型是一個因果效應(yīng)模型，能夠在控制時依性混雜的前提下對暴露因素和結(jié)局做出因果推斷。一項探究助聽器使用與認知能力的研究顯示，控制高血壓、糖尿病、飲酒等時間依賴性混雜因素后，使用助聽器有助于減輕與聽力喪失有關(guān)認知功能下降^[31]。除了能夠估計直接的因果效應(yīng)之外，也可以進行中介效應(yīng)分析。有學者基于中國健康與養(yǎng)老追蹤調(diào)查數(shù)據(jù)，采用邊緣結(jié)構(gòu)模型分析我國中老年人社會隔離對死亡風險的影響和抑郁癥狀、認知障礙在兩者間的中介效應(yīng)^[27]。而護理相關(guān)研究在中介效應(yīng)分析時，會受后處理混雜變量的影響，它既是中介變量和結(jié)局變量的混雜變量，同時受前期處理變量的影響，用傳統(tǒng)因果方法估計的直接和間接效應(yīng)會存在偏倚，因此可以借助邊緣結(jié)構(gòu)模型進行處理。總的來說，邊緣結(jié)構(gòu)模型不僅可以解決護理研究中后處理混雜變量帶來的混雜偏倚問題，也可以在估計中介效應(yīng)的同時兼顧暴露變量和中介變量的交互效應(yīng)。

4? 小結(jié)

邊緣結(jié)構(gòu)模型是為解決存在時依性混雜因素所導(dǎo)致的偏倚而提出的模型，在縱向觀察性數(shù)據(jù)處理方面有顯著優(yōu)勢，因此近年來該模型被應(yīng)用于多個領(lǐng)域，尤其在醫(yī)學研究方面發(fā)展更為迅速。邊緣結(jié)構(gòu)模型雖然彌補了常規(guī)縱向數(shù)據(jù)統(tǒng)計方法不能處理時依性混雜因素上的局限，但同樣需要在正確假設(shè)的前提下，全面考慮測量混雜因素。目前，邊緣結(jié)構(gòu)模型在醫(yī)學研究的應(yīng)用逐漸發(fā)展和完善，在藥物療效比較、慢性病影響因素分析和社會因素追蹤等方面已取得較好的模型擬合，但在護理應(yīng)用方面尚處在起步階段，亟需應(yīng)用邊緣結(jié)構(gòu)模型探索護理研究中的因果機制。

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（收稿日期：2023-04-09；修回日期：2024-04-08）

（本文編輯 崔曉芳）