帕金森病伴運(yùn)動(dòng)癥狀與血管周圍間隙擴(kuò)大相關(guān)性的研究進(jìn)展

呂坤雪,賈正興,崔耀月,王 婷,董林崧,陳紹華,魏秀芳

(1.牡丹江醫(yī)學(xué)院,2.牡丹江醫(yī)學(xué)院;附屬紅旗醫(yī)院核磁共振科,黑龍江 牡丹江 157011)

PD是一種慢性神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變,其病因尚未明確,但年齡、遺傳、環(huán)境因素(例如殺蟲劑、水污染物等)及行為因素(例如煙草、咖啡、運(yùn)動(dòng)或頭部創(chuàng)傷等)是導(dǎo)致PD的重要危險(xiǎn)因素[1]。廣泛的研究表明,PD的主要病理特征為路易體中錯(cuò)誤折疊的α-突觸核蛋白(α-synuclein,α-syn)沉積及黑質(zhì)中多巴胺能神經(jīng)元的異常丟失,其中α-syn的增加可能會(huì)進(jìn)一步導(dǎo)致多巴胺神經(jīng)元功能障礙和死亡[2]。PD在臨床方面主要表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)癥狀和非運(yùn)動(dòng)癥狀,運(yùn)動(dòng)癥狀通常表現(xiàn)為靜止性震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩、異常步態(tài)等,非運(yùn)動(dòng)癥狀主要包括抑郁、焦慮、認(rèn)知能力下降等。其運(yùn)動(dòng)癥狀的產(chǎn)生在很大程度上與黑質(zhì)中多巴胺能神經(jīng)元的喪失和基底節(jié)神經(jīng)活動(dòng)失調(diào)有關(guān),不同的運(yùn)動(dòng)癥狀對(duì)于病情發(fā)展、藥物治療的敏感程度及預(yù)后也均不相同[3-4]。近幾十年來(lái),外科治療手段如深部腦刺激等的產(chǎn)生及新興藥物的不斷涌現(xiàn),使PD患者的生活質(zhì)量得到了極大的提升,但目前的藥物只能緩解其癥狀,并不能阻止多巴胺能神經(jīng)元的死亡。如果在患者癥狀出現(xiàn)之前能進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)傾向評(píng)估,提前對(duì)患者使用治療手段進(jìn)行干預(yù),就能極大提高患者的生存質(zhì)量并減輕患者家庭負(fù)擔(dān)。

1 帕金森病診斷現(xiàn)狀

PD的正確診斷對(duì)于臨床的治療以及PD患者預(yù)后起著至關(guān)重要的作用,其診斷對(duì)于臨床醫(yī)生來(lái)說(shuō)仍是一個(gè)挑戰(zhàn)。PD的誤診率高達(dá)24%,最常見的誤診為特發(fā)性震顫、不同類型的帕金森綜合征等,主要原因是不同疾病在早期階段,其癥狀及體征有較大的相似性。目前對(duì)于PD的診斷較廣泛的應(yīng)用為臨床量表及影像工具,如經(jīng)顱超聲成像(transcranial ultrasound imaging,TCS)、磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)等,此外,有研究證實(shí)基因測(cè)試和其他輔助測(cè)試(如嗅覺(jué)測(cè)試、多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像等)也有助于臨床診斷[5]。

2 血管周圍間隙

2.1 血管周圍間隙概述PVS也稱為Virchow-Robin空間,是圍繞大腦穿孔血管的充滿液體的空腔。最近研究表明,PVS是血管旁細(xì)胞外液循環(huán)系統(tǒng)的重要組成部分,可促進(jìn)腦脊液的循環(huán)及代謝廢物的清除。PVS常見于半卵圓中心(centrum semiovale,CSO)、基底節(jié)(basal ganglia,BG)、中腦等區(qū)域[6],通常表現(xiàn)為圓形、卵圓形及線樣,其形態(tài)除與伴隨血管走行有關(guān)外,還與掃描方式切面相關(guān)。PVS直徑約為0.3 mm,由于受到MRI分辨率的限制,在常規(guī)MRI序列上肉眼難以觀察,只有在高場(chǎng)強(qiáng)MRI(如7.0 T)中才可以被看見,但是當(dāng)PVS直徑>0.66 mm時(shí),可以在常規(guī)MRI(3.0 T)序列上觀察到,故將在常規(guī)MRI上肉眼所能觀察到的PVS定義為EPVS?，F(xiàn)有研究顯示EPVS在衰老和高血壓患者中顯著增加,同時(shí)被認(rèn)為是腦小血管疾病和神經(jīng)炎癥的重要標(biāo)志物,并與多種神經(jīng)退行性及免疫性疾病關(guān)系密切[7]。如果可以通過(guò)評(píng)估PD患者不同腦區(qū)EPVS嚴(yán)重程度,并對(duì)PD患者的運(yùn)動(dòng)癥狀進(jìn)行評(píng)估及預(yù)測(cè),則有可能為臨床癥狀診斷提供可靠依據(jù)及新的治療思路。

2.2 血管周圍間隙擴(kuò)大的評(píng)估

2.2.1 評(píng)估血管周圍間隙擴(kuò)大的影像學(xué)工具 EPVS的檢出工具主要包括MRI及正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(positron emission tomography,PET)。其中MRI是評(píng)估PVS的重要影像學(xué)工具,在平掃序列影像主要表現(xiàn)為T1加權(quán)像及T2加權(quán)液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)像呈低信號(hào),T2加權(quán)像呈高信號(hào),彌散加權(quán)成像不受限,增強(qiáng)掃描無(wú)強(qiáng)化,邊緣清晰,無(wú)水腫帶。研究證實(shí),目前研究中最有效分辨EPVS的序列為T2WI,因EPVS呈高信號(hào)與周圍腦組織信號(hào)對(duì)比清晰,同時(shí)平掃序列應(yīng)用簡(jiǎn)便、節(jié)約時(shí)間,而被廣泛應(yīng)用于臨床實(shí)現(xiàn)。最近有學(xué)者將增強(qiáng)MRI及PET用于研究PVS的清除及引流功能,但到目前為止,增強(qiáng)MRI技術(shù)主要用于特發(fā)性正常壓力腦積水和特發(fā)性顱內(nèi)高壓患者,并因其注射造影劑的限制使其尚不能廣泛應(yīng)用,而由于PET掃描有限的分辨率使其目前無(wú)法可視化PVS周圍系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)[8]。

2.2.2 血管周圍間隙擴(kuò)大的主觀評(píng)估法 EPVS評(píng)估方法多樣,多數(shù)學(xué)者如Potter[9]等采用視覺(jué)評(píng)分法,選擇EPVS數(shù)量最多的切面,不同部位采用不同的評(píng)分方法。

BG與CSO區(qū)域評(píng)估方法相同:將大腦一側(cè)的BG與CSO的EPVS均按照數(shù)量進(jìn)行分級(jí):無(wú)EPVS為0級(jí),1～10個(gè)為1級(jí),11～20個(gè)為2級(jí),21～40個(gè)為3級(jí),>40個(gè)為4級(jí),對(duì)應(yīng)為1～4分。中腦區(qū)域:因中腦體積較小,故在此區(qū)域?qū)PVS數(shù)目分為2級(jí):無(wú)EPVS為0級(jí),見到EPVS為1級(jí),對(duì)應(yīng)為0～1分。

如果大腦雙方數(shù)目不對(duì)稱則使用較高的分?jǐn)?shù),此方法在臨床研究中使用方便,具有良好的可靠性和重復(fù)性并且無(wú)需專門的工作站或計(jì)算工具,不足之處是主觀性較強(qiáng),可能會(huì)導(dǎo)致結(jié)果存在差異,需要多次評(píng)估以減少誤差。

2.2.3 血管周圍間隙擴(kuò)大的半自動(dòng)與全自動(dòng)評(píng)估 隨著現(xiàn)代科技的不斷發(fā)展,EPVS的半自動(dòng)與自動(dòng)測(cè)量逐漸發(fā)展,研究顯示,Descombes等人[10]是第一個(gè)對(duì)EPVS進(jìn)行計(jì)算機(jī)輔助分割的人,他們的方法基于標(biāo)記框架,該框架將EPVS典型的管狀及其他形狀與其定位相結(jié)合。Boespflug[11]等開發(fā)了一種基于多模態(tài)MRI影像全自動(dòng)識(shí)別和分割PVS的方法(mMAPS),但掃描時(shí)耗費(fèi)時(shí)間較長(zhǎng),其他學(xué)者[12]也采用不同的模型算法使用機(jī)器學(xué)習(xí)來(lái)進(jìn)行自動(dòng)化計(jì)算EPVS,但都具有一定的局限性。自動(dòng)化測(cè)量進(jìn)一步提升了準(zhǔn)確率,但限制條件較多,不能普遍應(yīng)用于臨床研究,相信在不久的將來(lái),這項(xiàng)技術(shù)將會(huì)更加完善并推動(dòng)該領(lǐng)域的進(jìn)一步發(fā)展。

3 帕金森病與血管周圍間隙擴(kuò)大的相關(guān)性

3.1 帕金森病與血管周圍間隙擴(kuò)大相關(guān)的可能病理

3.1.1 α-突觸核蛋白 α-syn是一種豐富的神經(jīng)蛋白,通常聚集在前突觸神經(jīng)末梢中,但其正常功能作用尚未完全闡明,病理學(xué)及遺傳學(xué)研究將其與PD等退行性疾病聯(lián)系起來(lái),被視為PD的主要病理特征。PVS有助于清除腦內(nèi)代謝廢物,一些證據(jù)表明,PVS在阿爾茨海默病中參與淀粉樣蛋白-β的清除,其功能障礙進(jìn)一步加劇淀粉樣蛋白-β沉積,導(dǎo)致EPVS的產(chǎn)生[13]。同時(shí)在PD中,錯(cuò)誤折疊的α-syn沉積增加或PVS清除α-syn的功能障礙也會(huì)導(dǎo)致EPVS的產(chǎn)生,有證據(jù)表明PVS清除α-syn的功能障礙可能進(jìn)一步加重PD的病理過(guò)程[14]。此外,PVS增大與血管源性物質(zhì)(如纖維蛋白)的積累及血腦屏障功能障礙也有一定的相關(guān)性。這些發(fā)現(xiàn)表明,PVS的變化可能在病理上與異常的蛋白質(zhì)聚集有關(guān),PVS的擴(kuò)大在一定程度上代表了一定的病理意義。

3.1.2 類淋巴系統(tǒng) 類淋巴系統(tǒng)主要運(yùn)行解剖部位為PVS,在對(duì)腦脊液運(yùn)輸及代謝廢物交換方面起著至關(guān)重要的作用。研究證明,當(dāng)阻斷腦膜淋巴引流時(shí)會(huì)加劇α-syn的沉積,促進(jìn)EPVS的產(chǎn)生,同時(shí)PVS周圍的水通道蛋白-4(AQP4)在類淋巴系統(tǒng)清除廢物及代謝方面的作用也不容忽視。研究表明,當(dāng)AQP4損害時(shí)類淋巴系統(tǒng)的運(yùn)輸功能顯著下降[15],Wang[16]等人研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)腦膜淋巴系統(tǒng)破壞后導(dǎo)致清除功能障礙,進(jìn)而導(dǎo)致AQP4極性水平降低,當(dāng)AQP4極性水平降低后又加劇了清除率下降,進(jìn)一步加重了α-syn沉積,如此往復(fù)形成了惡性循環(huán)。

3.1.3 Tau蛋白 Tau蛋白是一種微管相關(guān)蛋白,被認(rèn)為是神經(jīng)退行性疾病的特征。研究表明,在PD患者腦脊液中Tau蛋白含量升高,且EPVS數(shù)量分級(jí)與Tau蛋白含量有相關(guān)的密切性。在Fang[17]等人研究中發(fā)現(xiàn),在PD患者的CSO與BG區(qū)域較低級(jí)別的EPVS預(yù)示著Tau蛋白與α-syn含量降低,同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)α-syn與Tau蛋白的發(fā)生發(fā)展相互作用,Tau蛋白可能損害軸突運(yùn)輸并導(dǎo)致α-syn在細(xì)胞體內(nèi)的進(jìn)一步聚集,但多項(xiàng)調(diào)查顯示Tau蛋白在PD病理機(jī)制的作用中存在相互矛盾的結(jié)果[18],故腦脊液Tau蛋白在PD的發(fā)病機(jī)制作用中需要進(jìn)一步研究。

3.2 血管周圍間隙擴(kuò)大與帕金森病運(yùn)動(dòng)癥狀的關(guān)系

3.2.1 肢體運(yùn)動(dòng)遲緩 運(yùn)動(dòng)遲緩主要表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)減慢和做連續(xù)運(yùn)動(dòng)時(shí)幅度減小,患者往往難以完成精細(xì)動(dòng)作(如系鞋帶、扣紐扣等)。不同區(qū)域的EPVS嚴(yán)重程度可能與PD不同運(yùn)動(dòng)癥狀關(guān)系密切,經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)與健康人對(duì)比PD患者在CSO、BG和中腦區(qū)域表現(xiàn)出更嚴(yán)重的EPVS負(fù)擔(dān)[19],同時(shí)EPVS與PD患者伴隨的運(yùn)動(dòng)障礙發(fā)生發(fā)展密切相關(guān),尤其是BG中的EPVS甚至可能會(huì)加重運(yùn)動(dòng)遲緩,并且BG的EPVS分級(jí)與姿勢(shì)不穩(wěn)評(píng)分呈顯著正相關(guān)[20],即BG-EPVS數(shù)目越多PD患者姿勢(shì)不穩(wěn)評(píng)分越嚴(yán)重。在目前的研究中,關(guān)于中腦區(qū)域的EPVS與PD運(yùn)動(dòng)障礙之間的關(guān)聯(lián)尚未有人涉獵,這可能與該部位體積較小、切面層厚或評(píng)估方法有關(guān),它們之間的關(guān)聯(lián)仍待研究。

3.2.2 步態(tài)異常 PD患者常在試圖行走或正在走路時(shí)可見步伐幅度減小甚至突然停止,被稱為“凍結(jié)步態(tài)(freezing of gait,FOG)”;同時(shí)身體前傾甚至側(cè)彎表現(xiàn),行走時(shí)多呈現(xiàn)小碎步,被稱為“慌張步態(tài)”。FOG是PD患者步態(tài)障礙晚期的一種獨(dú)特的臨床致殘現(xiàn)象,生理學(xué)與病理學(xué)研究表明,額葉皮質(zhì)區(qū)域、BG和中腦運(yùn)動(dòng)區(qū)域的紊亂可能是導(dǎo)致FOG的原因之一[21]。同時(shí)有研究表明FOG與PD的主要特征(震顫,運(yùn)動(dòng)遲緩或僵硬)無(wú)關(guān),但它與姿勢(shì)不穩(wěn)定和執(zhí)行功能受損相關(guān)。Lin[22]等人認(rèn)為PD患者CSO中EPVS的嚴(yán)重程度分級(jí)與FOG進(jìn)展相關(guān),即與低級(jí)別的CSO-EPVS組相比,高級(jí)別的CSO-EPVS組發(fā)生FOG的可能性更大。同時(shí)在CSO和BG中FOG患者EPVS數(shù)目顯著高于無(wú)FOG的患者,CSO與BG中EPVS計(jì)數(shù)和分級(jí)也均與PD患者的凍結(jié)步態(tài)量表評(píng)分呈正相關(guān)。目前有研究發(fā)現(xiàn),在BG中正常大小PVS常見于伴FOG的PD患者,并且是其生物標(biāo)志物[23]。

3.2.3 靜止性震顫 靜止性震顫主要表現(xiàn)為PD患者經(jīng)常有肢體不受控的抖動(dòng),多為靜止時(shí)或感到緊張時(shí)發(fā)生。Wan[24]等人的研究認(rèn)為,在CSO區(qū)域表現(xiàn)為靜止性震顫的PD患者EPVS評(píng)分要低于非震顫的PD患者,同時(shí)震顫評(píng)分與BG-PVS計(jì)數(shù)呈負(fù)相關(guān),這可能解釋了為什么震顫表現(xiàn)的PD患者預(yù)后更好。同時(shí)BG的EPVS評(píng)分與震顫評(píng)分密切相關(guān),但目前相關(guān)研究較少,具體關(guān)聯(lián)還需進(jìn)一步探究。研究表明,較高的EPVS負(fù)擔(dān)可能導(dǎo)致腦血管反應(yīng)性受損,血腦屏障功能障礙及血管周圍炎癥[25],PD和腦血管相關(guān)疾病之間的重疊綜合征可能產(chǎn)生混合運(yùn)動(dòng)表型,這可能解釋了其中一些帕金森病治療的有限性。

4 小結(jié)與展望

目前在常規(guī)MRI序列中,PD患者可以檢測(cè)出大量的EPVS,雖然EPVS的機(jī)制尚未完全闡明,但多數(shù)研究證明,腦內(nèi)不同區(qū)域的EPVS與PD患者伴隨運(yùn)動(dòng)癥狀及預(yù)后密切相關(guān)。目前,大多數(shù)學(xué)者將目光主要放在CSO及BG區(qū)域,對(duì)其他區(qū)域研究較少,并且在相同區(qū)域不同學(xué)者的研究結(jié)論具有差異,這可能與樣本量較小、研究人群差異、計(jì)數(shù)方法及使用MRI場(chǎng)強(qiáng)有關(guān)。未來(lái)的實(shí)驗(yàn)研究可以進(jìn)一步擴(kuò)大范圍,加大樣本量并進(jìn)一步排除影響因素以減少誤差。此外,如今對(duì)EPVS與PD患者運(yùn)動(dòng)障礙癥狀之間的相關(guān)性研究較粗略,對(duì)PD不同運(yùn)動(dòng)癥狀表現(xiàn)與不同區(qū)域EPVS嚴(yán)重程度之間的相關(guān)性研究較少,未來(lái)的研究可以多聚焦于此,不同區(qū)域EPVS與PD患者的相關(guān)性有待進(jìn)一步研究。