加味小薊飲子聯(lián)合透明質(zhì)酸鈉治療宮頸癌放療后急性放射性膀胱炎療效觀察

張偉平，陳慧軍，黃章鋮，許慶輝，鄭偉杰，余 梓，翁劍飛

（福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二人民醫(yī)院，福建 福州 350003）

放射性膀胱炎是常見的宮頸癌放療后并發(fā)癥，以尿頻、尿急、尿痛及頑固性血尿?yàn)橹饕R床表現(xiàn)。放療開始3個月內(nèi)發(fā)生的急性放射性膀胱損傷稱為急性放射性膀胱炎（acute radiation cystitis，ARC），多見于照射中或照射后4～6 周內(nèi)，發(fā)生率約40%［1］?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療ARC 主要以抗炎、止血、抗膽堿能藥物內(nèi)服及膀胱藥物灌注等對癥支持手段為主，但難以取得較滿意的療效［2-3］。尋找一種具有良好療效的治療手段成為一個重要的研究著眼點(diǎn)。

現(xiàn)代醫(yī)家根據(jù)其致病因素特點(diǎn)和臨床表現(xiàn)將ARC 歸屬淋證中“血淋”范疇［4-5］。小薊飲子出自南宋名醫(yī)嚴(yán)用和的《濟(jì)生方》，為治療血淋代表方。此前課題組采用小薊飲子內(nèi)服聯(lián)合透明質(zhì)酸鈉膀胱灌注治療對宮頸癌放療后ARC 患者進(jìn)行治療取得一定療效［6］，但后續(xù)長期臨床運(yùn)用中發(fā)現(xiàn)仍存在治療后復(fù)發(fā)的問題。

課題組通過深入了解ARC 病因病機(jī)，在原方小薊飲子的基礎(chǔ)上進(jìn)行加減，擬加味小薊飲子治療本病。本研究通過納入宮頸癌放療后ARC 患者60 例，比較加味小薊飲子內(nèi)服聯(lián)合透明質(zhì)酸鈉膀胱灌注和單純使用透明質(zhì)酸鈉膀胱灌注對宮頸癌放療后ARC 患者相關(guān)指標(biāo)改善程度，探討加味小薊飲子治療宮頸癌放療后ARC 的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1診斷和分級標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)《中華人民共和國國家職業(yè)衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)》［7］中的ARC 診斷標(biāo)準(zhǔn)擬定。① 劑量閾值：分次照射膀胱累積劑量＞30 Gy；一次照射和等效一次照射膀胱劑量＞12 Gy。② 臨床表現(xiàn)：照射中或照射后4～6 周，出血與感染性膀胱炎癥狀相似的臨床表現(xiàn)，如尿頻、尿急、尿痛，有時(shí)出現(xiàn)血尿。尿常規(guī)檢查紅細(xì)胞數(shù)增多，白細(xì)胞也可能增加，蛋白（+），無脫落癌細(xì)胞。③ 膀胱鏡檢查：黏膜充血、水腫及毛細(xì)血管擴(kuò)張。

1.1.2分級標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)美國腫瘤放射治療協(xié)作組織/歐洲癌癥研究與治療組織（RTOG/EPRTC）急性放射損傷分級標(biāo)準(zhǔn)［8］。① 1 級：排尿或夜尿頻率為治療前2倍以上，排尿困難，尿急；② 2 級：排尿或夜尿每小時(shí)少于1次，排尿困難，尿急，膀胱痙攣；③ 3 級：尿頻伴尿急和夜尿，每小時(shí)1次或更頻繁、排尿困難，盆腔痛，膀胱痙攣，肉眼血尿伴或不伴血塊；④ 4 級：需輸血的血尿或膀胱梗阻，非繼發(fā)于尿道血塊、潰瘍或壞死。

1.2中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照“十四五”教材《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》［9］血淋臨床表現(xiàn)進(jìn)行制定：小便熱澀刺痛，尿色深紅，或夾有血塊，疼痛滿急加劇，心煩，舌尖紅，苔黃，脈滑數(shù)。

1.3納入標(biāo)準(zhǔn) ① 入組前已有病理學(xué)明確證實(shí)為宮頸癌，預(yù)計(jì)生存期≥6 個月；② 放療前尿常規(guī)正常，無尿血表現(xiàn)；③ 年齡26～70 歲；④ 依從性良好，同意并簽署知情同意書。

1.4排除標(biāo)準(zhǔn) ① 繼發(fā)惡性腫瘤所致膀胱出血；② 凝血功能障礙或存在嚴(yán)重肝腎功能損傷；③ ARC分級標(biāo)準(zhǔn)為4 級；④ 對此研究藥物過敏。

1.5脫落標(biāo)準(zhǔn) ① 失訪或試驗(yàn)過程中受試者自愿要求退出；② 因病情進(jìn)展需接受經(jīng)尿道電凝止血術(shù)、介入栓塞術(shù)、高壓氧治療或需輸血；③ 未按規(guī)定流程治療致無法判斷療效。

1.6一般資料 按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選2020 年9 月—2023 年9 月于福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二人民醫(yī)院收治的宮頸癌放療后ARC 患者60 例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組，每組30 例。觀察組采用加味小薊飲子內(nèi)服聯(lián)合透明質(zhì)酸鈉膀胱灌注治療，對照組采用單純透明質(zhì)酸鈉膀胱灌注治療。試驗(yàn)已通過福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二人民醫(yī)院倫理委員會審批（審批號：SPHFJP-K2019042-02）。研究進(jìn)行過程中對照組3 例患者失訪，1 例因病情加重接受經(jīng)尿道電凝止血術(shù)處理，觀察組2 例患者失訪，均作為脫落病例剔除統(tǒng)計(jì)范疇，最終納入ARC患者包含對照組26 例、觀察組28 例。2 組在年齡、腫瘤分期、腫瘤病理分型、病情分級方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 2 組一般資料比較

2 治療方法

2.1對照組 采用透明質(zhì)酸鈉膀胱灌注，具體操作如下：膀胱排盡尿液后，經(jīng)一次性導(dǎo)尿管注入透明質(zhì)酸鈉凝膠（欣可聆，杭州協(xié)合醫(yī)療用品有限公司，國械注準(zhǔn)20173644735）20 mL＋生理鹽水20 mL＋鹽酸利多卡因注射液（浦月，上海浦津林州制藥有限公司，H41022244）20 mL，保留灌注30 min，期間改變體位，使膀胱壁盡量接觸藥液浸潤，每周1 次，連續(xù)3 周。

2.2觀察組 在透明質(zhì)酸鈉膀胱灌注基礎(chǔ)上每日早晚各口服加味小薊飲子200 mL。透明質(zhì)酸鈉膀胱灌注同對照組。湯劑統(tǒng)一由福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二人民醫(yī)院煎藥房代煎，每劑煎2 袋，每袋200 mL。內(nèi)服藥物組成如下：小薊10 g，丹皮9 g，赤芍12 g，竹葉10 g，通草6 g，當(dāng)歸9 g，生地黃12 g，黃芪20 g，人參6 g，龍骨30 g，牡蠣30 g，甘草6 g。10 d 為1 個療程，共口服2 個療程，療程間間隔1 d。2 組中如出現(xiàn)感染水平突然加重，對癥給予左氧氟沙星靜滴抗炎治療，療程不超過5 d。

2.3療效判定標(biāo)準(zhǔn)

2.3.1臨床療效 2 組治療前后均行膀胱鏡檢查及尿常規(guī)檢驗(yàn)以判斷療效。膀胱鏡檢查為采用膀胱鏡自內(nèi)部觀察膀胱黏膜治療前后改變，直觀判斷患者膀胱黏膜充血改善程度。① 治愈：尿色清亮，無肉眼血尿，尿常規(guī)紅細(xì)胞-～+，膀胱鏡下膀胱黏膜基本完整，無出血點(diǎn)、潰瘍壞死面。② 緩解：治療后血尿程度較治療前減輕，尿常規(guī)紅細(xì)胞減少+～++，膀胱鏡下膀胱黏膜充血點(diǎn)減少及潰瘍縮小。③ 無效：治療后血尿程度無變化，尿常規(guī)紅細(xì)胞無減少，膀胱鏡下膀胱黏膜充血、出血點(diǎn)及潰瘍無明顯變化。

總有效率/%＝（治愈＋緩解）/總例數(shù)×100%

2.3.2中醫(yī)證候積分 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》［10］，選取主癥尿頻急、尿道灼痛、尿血，次癥心煩、舌尖紅、苔黃、脈滑數(shù)。根據(jù)癥狀輕重，主癥按無、輕、中、重，分別計(jì)0、2、4、6 分，次癥分別計(jì)0、1、2、3 分，計(jì)算證候積分。

2.4檢測指標(biāo)

2.4.1尿紅細(xì)胞數(shù)量檢測 治療前后行尿常規(guī)比較2 組紅細(xì)胞數(shù)量變化情況，對2 組尿血改善程度進(jìn)行評價(jià)。顯微鏡1 個高倍視野內(nèi)，每10 個計(jì)為+，20 個計(jì)為++，30 個及以上計(jì)為+++。

2.4.2膀胱區(qū)疼痛和功能評價(jià) ① 疼痛情況評估：采用疼痛視覺模擬評分法（visual analogue scale，VAS）［11］評價(jià)患者膀胱區(qū)疼痛情況，治療前后要求患者在刻有0～10 數(shù)字的游標(biāo)卡尺上標(biāo)注自己的疼痛程度，由0～10 代表完全無痛到劇痛。② 膀胱功能評價(jià)：采用膀胱過度活動癥患者自我評價(jià)量表（over active bladder symptom score，OABSS）［12］評價(jià)膀胱功能情況，該問卷包含膀胱過度活動癥4 個相關(guān)癥狀。白天排尿次數(shù)（每日≤7 次、8～15 次、＞15 次，分別計(jì)0、1、2 分）、夜間排尿次數(shù)（每日0 次、1次、2 次、≥3 次，分別計(jì)0、1、2、3 分）、尿急（近期平均每周0 次、＜1 次、≥1 次、每日1 次、每日2～4 次、每日≥5 次，分別計(jì)0、1、2、3、4、5 分）、急迫性尿失禁（賦分同尿急），根據(jù)發(fā)生頻次進(jìn)行賦分。

2.4.3安全性指標(biāo) 治療前后通過檢測肝腎功能以評價(jià)藥物的安全性。

2.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 26.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)量資料符合正態(tài)分布以（±s）表示，組內(nèi)比較采用配對樣本t檢驗(yàn)，組間比較采用單因素方差分析；計(jì)量資料不符合正態(tài)分布以［M（P25，P75）］表示，采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用［例（%）］表示，采用χ2檢驗(yàn)。等級資料采用秩和檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié) 果

3.12 組臨床療效比較 見表2。

表2 2 組臨床療效比較［例（%）］

3.22 組治療前后尿常規(guī)紅細(xì)胞數(shù)量比較 治療前2 組尿常規(guī)紅細(xì)胞數(shù)量比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后2 組尿常規(guī)紅細(xì)胞數(shù)量與治療前相比均降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（對照組Z＝-2.970，P＜0.05；觀察組Z＝-4.635，P＜0.05）；且觀察組治療后的尿常規(guī)紅細(xì)胞數(shù)量低于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 2 組治療前后尿常規(guī)紅細(xì)胞數(shù)量比較 個

3.32 組治療前后膀胱鏡檢查結(jié)果比較 膀胱鏡檢查顯示，2 組治療前患者膀胱黏膜存在彌漫性充血水腫，伴血管擴(kuò)張、迂曲，鏡下散在出血點(diǎn)。選取2 組治愈患者進(jìn)行鏡下觀察，膀胱鏡下顯示治療后2 組充血明顯減輕，對照組膀胱黏膜較治療前明顯改善，觀察組膀胱黏膜光滑完整。見圖1。

圖1 2 組患者膀胱鏡結(jié)果圖

3.42 組治療前后中醫(yī)證候積分比較 見表4。

表4 2 組治療前后中醫(yī)證候積分比較（±s） 分

表4 2 組治療前后中醫(yī)證候積分比較（±s） 分

注：與治療前比較，1） P＜0.05；與對照組比較，2） P＜0.05。

?

3.52 組治療前后膀胱區(qū)疼痛VAS 評分比較 見表5。

表5 2 組治療前后膀胱區(qū)疼痛VAS 評分比較（±s） 分

表5 2 組治療前后膀胱區(qū)疼痛VAS 評分比較（±s） 分

注：與治療前比較，1） P＜0.05；與對照組比較，2） P＜0.05。

?

3.62 組治療前后OABSS 評分比較 見表6。

表6 2 組治療前后OABSS 評分比較［M（P25，P75）］ 分

3.7安全性評價(jià) 2 組治療前肝腎功能處于正常水平，2 組治療前后組內(nèi)肝腎功能比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表7。

表7 2 組治療前后肝腎功能比較（±s）

表7 2 組治療前后肝腎功能比較（±s）

?

4 討 論

ARC 屬中醫(yī)學(xué)“血淋”范疇，射線為外來熱毒之邪，熱傷血脈致尿血，離經(jīng)之血而成瘀，熱瘀互結(jié)，阻于膀胱，膀胱氣化不利，濕邪內(nèi)生，濕熱瘀滯于下焦而發(fā)本?。?3］。課題組前期運(yùn)用小薊飲子治療ARC 取得較好效果［6］，但臨床仍偶見復(fù)發(fā)。經(jīng)文獻(xiàn)梳理［4］，依據(jù)吳又可“主客交”理論、吳以嶺院士“絡(luò)病”學(xué)說及梅國強(qiáng)國醫(yī)大師“寧絡(luò)”等指導(dǎo)思想［14-16］，認(rèn)為該病屬絡(luò)病范疇，射線火毒直傷絡(luò)脈致熱毒瘀滯，同時(shí)火毒耗傷津氣，絡(luò)脈空虛所致［17］。絡(luò)脈可分為氣絡(luò)和血絡(luò)，前者有固衛(wèi)之用，助機(jī)體防內(nèi)外邪氣侵襲，后者主管體內(nèi)血液正常循環(huán)輸布，有濡養(yǎng)之能。布于膀胱表里及周圍之絡(luò)脈稱“脬絡(luò)”。外來火毒之邪侵襲膀胱致脬絡(luò)受損，氣絡(luò)傷則膀胱氣化功能失司，水道失調(diào)，出現(xiàn)尿頻、尿急、尿失禁等癥；血絡(luò)傷，脈管破損而迫血妄行，離經(jīng)之血瘀阻而尿血、尿痛。氣絡(luò)受損，固攝、防御之能減弱，衛(wèi)外無力，尿濁入侵，侵蝕脈管，加重血絡(luò)損傷；血絡(luò)受損后氣絡(luò)失濡養(yǎng)，反向削弱氣絡(luò)功能，二者互為因果。因此“熱灼絡(luò)傷，氣血失和”為ARC主要病機(jī)，其證屬瘀熱內(nèi)阻，絡(luò)脈空虛，治療本病宜清熱涼血，解毒化瘀，益氣寧絡(luò)。加味小薊飲子由小薊飲子減去滑石、蒲黃、藕節(jié)、山梔子，加牡丹皮、赤芍、黃芪、人參、龍骨、牡蠣而成。小薊具涼血止血、化瘀解毒之功，是本方君藥。熱毒傷絡(luò)而出血屬“血分”證，遵葉氏“到血直須涼血散血”之說，以丹皮、赤芍助小薊清絡(luò)中熱毒，起涼血散瘀之功；當(dāng)歸引血?dú)w經(jīng)，養(yǎng)血化瘀；生地黃甘潤養(yǎng)陰；竹葉、通草清熱通淋，且能導(dǎo)熱下行；黃芪益氣護(hù)絡(luò)，人參補(bǔ)氣榮絡(luò)，此二者養(yǎng)氣絡(luò)以守正；另遵張氏“補(bǔ)絡(luò)補(bǔ)管湯”重用龍骨、牡蠣修補(bǔ)脈絡(luò)之義，起收斂固絡(luò)之效［18］，有助于根源上恢復(fù)血絡(luò)功能的平衡與穩(wěn)定，使脈中血循復(fù)常，免其離經(jīng)之弊。本方治療ARC，標(biāo)本兼治、氣血絡(luò)同調(diào)、補(bǔ)而不滯、止血不留瘀，彰顯中醫(yī)治療ARC 的獨(dú)特理念和方法。

ARC 引起的頑固性血尿主要是由于射線損傷膀胱尿路上皮和微血管所致。膀胱上皮屏障受損后，尿液滲入膀胱壁誘發(fā)炎癥反應(yīng)，造成膀胱黏膜下微血管受損［2］。本研究結(jié)果顯示，加味小薊飲子內(nèi)服聯(lián)合透明質(zhì)酸鈉膀胱灌注治療ARC 療效優(yōu)于單純使用透明質(zhì)酸鈉膀胱灌注。觀察組治療后尿常規(guī)紅細(xì)胞數(shù)量、中醫(yī)證候積分、急迫性尿失禁、疼痛感程度較對照組均明顯降低，說明加味小薊飲子可能通過修復(fù)膀胱尿路上皮屏障，緩解排尿刺激和排尿疼痛感，并在此基礎(chǔ)上能明顯改善因ARC 血管受損所致的血尿癥狀。觀察組中患者治愈后膀胱鏡下觀察發(fā)現(xiàn)膀胱黏膜光滑完整，未見充血點(diǎn)，說明加味小薊飲子在ARC 膀胱黏膜屏障及微血管修復(fù)方面具有良好的效果。目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)手段難以完全恢復(fù)射線破壞后的膀胱尿路上皮屏障完整性，仍有40%患者復(fù)發(fā)血尿［19-20］。而加味小薊飲子在此方面存在一定優(yōu)勢，符合中醫(yī)“治病求本”理念。且觀察組未見明顯肝腎功能受損，說明加味小薊飲子不會對患者造成明顯的藥毒性損害。

綜上所述，基于絡(luò)病理論治療ARC 采用加味小薊飲子可顯著改善患者臨床癥狀、提升生活質(zhì)量，可能是通過修復(fù)尿路上皮及膀胱黏膜下血管損傷實(shí)現(xiàn)臨床療效，但其具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究。