化濁散結(jié)除痹方及其聯(lián)合別嘌醇治療慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎療效觀察

郭潔梅，張英杰，肖 艷，陳 鵬，蘇友新*

（1.福建中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，福建 福州 350122；2.福建中醫(yī)藥大學(xué)康復(fù)醫(yī)學(xué)院，福建 福州 350122；3.中醫(yī)骨傷及運動康復(fù)教育部重點實驗室，福建 福州 350122）

痛風(fēng)是嘌呤代謝紊亂引起尿酸生成增多和/或尿酸排泄減少所致的代謝性疾?。?］，高尿酸血癥是其發(fā)病基礎(chǔ)。我國高尿酸血癥及痛風(fēng)的患病人數(shù)已分別達1.8 億、2 556 萬［2］，已成為不可忽視的公共健康問題?，F(xiàn)在臨床常將痛風(fēng)的病程可分為臨床前期（無癥狀高尿酸血癥期）及臨床期（痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)作期、發(fā)作間期、慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎期、痛風(fēng)性腎病期）［3］。大部分患者多次急性發(fā)作后即轉(zhuǎn)入慢性關(guān)節(jié)炎期，即慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎（CGA），以持續(xù)高尿酸血癥、痛風(fēng)反復(fù)發(fā)作、痛風(fēng)結(jié)節(jié)腫或痛風(fēng)石形成導(dǎo)致關(guān)節(jié)腫脹、疼痛、關(guān)節(jié)屈伸不利等慢性炎癥癥狀持續(xù)不能緩解為主要臨床特點，病程漫長且易反復(fù)，遷延難愈，嚴重影響患者生命健康及生活質(zhì)量，急需開展及時有效的治療。目前治療CGA以降尿酸為主，缺乏對慢性炎癥癥狀的針對性治療，而且降尿酸治療易引起血尿酸（UA）水平短時間內(nèi)大幅度波動，導(dǎo)致痛風(fēng)急性發(fā)作。課題組長期致力于痛風(fēng)的中醫(yī)藥防治相關(guān)研究，針對CGA 的發(fā)病及證候特點提出“脾虛夾濕濁痰瘀熱互結(jié)”的病機認識，并總結(jié)凝練出“化濁散結(jié)除痹方”，在CGA 的臨床治療上取得了滿意療效，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1西醫(yī)診斷標準 CGA 診斷標準參照及中華醫(yī)學(xué)會風(fēng)濕病學(xué)分會《原發(fā)性痛風(fēng)診斷和治療指南》［4］判定。

1.2中醫(yī)辨證標準 依照《痛風(fēng)和高尿酸血癥病證結(jié)合診療指南》［5］、中華中醫(yī)藥學(xué)會《痛風(fēng)脾虛濕阻證診斷標準》（T/CACM 011—2018）［6］制定CGA “脾虛夾濕濁痰瘀熱互結(jié)”的診斷標準。主癥：① 關(guān)節(jié)酸痛纏綿；② 局部關(guān)節(jié)腫脹、屈伸不利，或見“塊瘰”硬結(jié)，或見變形，或曾經(jīng)出現(xiàn)局部關(guān)節(jié)紅腫熱痛，但刻下處于緩解期（必備）；③ 納少甚或納呆；④ 肢體酸楚困重，身倦乏力；⑤ 舌苔膩。次癥：① 面色淡黃或萎黃；② 形體偏胖；③ 大便偏溏或黏滯；④ 胸、脘脹悶，食后為甚；⑤ 舌質(zhì)紫暗或伴有齒痕；⑥ 脈濡或滑或細。符合主癥3 項，或主癥2 項次癥2 項，即可診斷。

1.3納入標準 ① 符合上述中、西醫(yī)診斷標準；② 男性；③ 年齡18～65 歲；④ 病程≥3 年；⑤ 1 年內(nèi)CGA 急性發(fā)作發(fā)作頻次≥3 次；⑥ 近2 周內(nèi)未見急性痛風(fēng)發(fā)作；⑦ 自愿參加研究并簽署知情同意書。

1.5剔除或脫落標準 ① 治療過程中出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)；② 依從性低、拒絕接受相應(yīng)治療；③ 主動要求退出；④ 未按規(guī)定用藥，或資料不全等影響療效或安全性判斷。

1.6一般資料 選取2021 年7 月—2023 年3 月于福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬第三人民醫(yī)院及福建中醫(yī)藥大學(xué)國醫(yī)堂就診的169 例男性CGA 患者，按照隨機數(shù)字表法分為西藥組56 例，中藥組56 例，聯(lián)合組57 例。試驗過程中西藥組退出6 例，中藥組退出4 例，聯(lián)合組退出7 例，最終實際完成觀察152 例。本研究通過福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬第三人民醫(yī)院倫理委員會審批（審批號：2022KS-86-1）。3 組年齡、病程、關(guān)節(jié)結(jié)節(jié)腫數(shù)（肉眼觀測最大徑＞10 mm）、UA、Cr 水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 3 組一般資料比較［（±s）/例（%）］

表1 3 組一般資料比較［（±s）/例（%）］

?

2 方 法

2.1治療方法

2.1.1西藥組 給予別嘌醇片（合肥久聯(lián)制藥有限公司，批號：20210905，規(guī)格0.1 g/片）口服治療，0.1 g/次，1 次/d，療程8 周。

2.1.2中藥組 給予化濁散結(jié)除痹方治療，藥物由蒼術(shù)、土茯苓、黃柏、薏苡仁、腫節(jié)風(fēng)、萆薢、金錢草、貓爪草、馬鞭草、川牛膝以1∶3∶1∶3∶3∶2∶3∶3∶2∶2 比例組成，上述中藥飲片均由福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬第三人民醫(yī)院藥房統(tǒng)一配制，水煎服，每日1 劑，早晚分服。療程8 周。

2.1.3聯(lián)合組 同時服用別嘌醇片、化濁散結(jié)除痹方，服藥時間間隔0.5 h 以上，藥物組成、用法同上囑。

3 組患者在研究期間多飲水（每天保證小便量＞2 000 mL）、避免高嘌呤飲食。若治療期間出現(xiàn)急性痛風(fēng)發(fā)作，別嘌醇暫停用藥，中藥不停藥，并采用秋水仙堿片（廣東彼迪藥業(yè)有限公司，批號：20210317，規(guī)格0.5 mg/片）1 mg 治療。若秋水仙堿治療2 h 后疼痛不緩解，加服雙氯芬酸鈉腸溶片（德國Temmler 公司，批號：1490420101，規(guī)格75 mg/片）75 mg 口服，每日1 次，直至急性發(fā)作緩解后，恢復(fù)別嘌醇治療。

對于幼兒園的園長來說，要具備高度的民主法治意識，認識到幼兒園管理的重要性，營造出民主化的管理氛圍。通過使用法律手段來保護幼兒園中的合法權(quán)益不受侵害。在發(fā)展中要從掌握現(xiàn)代化管理理念上入手，主動為幼兒園活動提供服務(wù)，同時還要綜合運用現(xiàn)代化的教育資源，在調(diào)動多方因素的同時來保證各個環(huán)節(jié)管理工作的有效性。幼兒園園長只有保證工作思路的準確性，才能制定出完善的管理機制，才能做好科學(xué)化的管理[1]。

2.2觀察指標

2.2.1血UA、肌酐（Cr）、血沉（ESR）水平 治療前與治療4、8 周后第2 天空腹抽取靜脈血，由福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬第三醫(yī)院檢驗科采用全自動生化儀進行檢測。

2.2.2中醫(yī)證候評分 參照文獻［6］制定中醫(yī)證候評分表，對治療前后中醫(yī)主癥、次癥和無、輕、中、重分別記以0、1、2、3 分。中醫(yī)證候評分累計分值越高表明病情越重，同時還對關(guān)節(jié)腫脹、關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)屈伸不利進行單項評分。

2.2.3痛風(fēng)發(fā)作次數(shù) 統(tǒng)計從治療開始至結(jié)束期間的急性痛風(fēng)發(fā)作次數(shù)。

2.2.4臨床療效 參照《中醫(yī)內(nèi)科癥證診斷療效標準》的診斷依據(jù)、證候分類、療效評定［7］制定。① 顯效：治療結(jié)束后，癥狀消失同時血尿酸水平恢復(fù)正常；② 有效：治療結(jié)束后，癥狀緩解，血尿酸水平明顯下降；③ 無效：癥狀及血尿酸水平無明顯改善或加重。

總有效率/%＝（顯效＋有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%

2.2.5不良反應(yīng) 觀察記錄3 組治療過程中所出現(xiàn)的不良反應(yīng)，如惡心、嘔吐、皮疹、肝功能異常等。

2.3統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 25.0 軟件進行數(shù)據(jù)處理。計量資料符合正態(tài)分布以（±s）表示，組內(nèi)比較采用配對樣本t檢驗，組間比較采用單因素方差分析；計量資料不符合正態(tài)分布以［M（P25，P75）］表示，采用秩和檢驗。計數(shù)資料用（例，%）表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

3 結(jié) 果

3.13 組治療前及治療4、8 周后血UA、Cr、ESR 水平比較 見表2。

表2 3 組治療前和治療4 周、8 周后UA、Cr、ESR 水平比較（±s）

表2 3 組治療前和治療4 周、8 周后UA、Cr、ESR 水平比較（±s）

注：與治療前比較，1） P＜0.05；與西藥組同時間點比較，2） P＜0.05；與中藥組同時間點比較，3） P＜0.05。

?

3.23組治療前后中醫(yī)證候總分、單項評分比較 見表3。

表3 3 組治療前后中醫(yī)證候評分、單項癥狀評分比較［（±s）/M（P25，P75）］分

表3 3 組治療前后中醫(yī)證候評分、單項癥狀評分比較［（±s）/M（P25，P75）］分

注：與治療前比較，1） P＜0.05；與西藥組同時間點比較，2） P＜0.05。

?

3.33 組治療期間痛風(fēng)發(fā)作次數(shù)比較 見表4。西藥組比較，中藥組及聯(lián)合組治療期間痛風(fēng)發(fā)作次數(shù)顯著減少（P＜0.05）；與中藥組比較，聯(lián)合組治療期間痛風(fēng)發(fā)作次數(shù)顯著減少（P＜0.05）。

表4 3 組治療期間痛風(fēng)發(fā)作次數(shù)［M（P25，P75）］ 次

3.43組療效比較 3組療效比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表5。

表5 3 組療效比較（例，%）

3.53 組不良反應(yīng)發(fā)生情況 3 組治療過程中均未出現(xiàn)惡心、嘔吐、皮疹、肝功能異常等不適癥狀。

4 討 論

研究發(fā)現(xiàn)，UA 水平與痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)作率呈正比，UA 水平越高、持續(xù)時間越長，越易導(dǎo)致痛風(fēng)反復(fù)發(fā)作，間歇期逐漸縮短，疼痛加劇，受累關(guān)節(jié)增多，痛風(fēng)石形成［8-9］。因此持續(xù)穩(wěn)定控制UA 水平是CGA 防治工作的重點。CGA 患者因尿酸鹽在關(guān)節(jié)等部位的聚集沉積，導(dǎo)致慢性異物性肉芽腫性炎癥，出現(xiàn)患處關(guān)節(jié)腫脹、慢性疼痛、痛風(fēng)慢性結(jié)節(jié)腫或痛風(fēng)石形成，正常關(guān)節(jié)活動功能受限等CGA 的特征性表現(xiàn)，影響其日常生活。當前治療CGA 多以降尿酸為主，并輔以秋水仙堿或非甾體抗炎藥等以預(yù)防或治療痛風(fēng)急性發(fā)作［10］，但未能解決CGA患者慢性關(guān)節(jié)炎癥癥狀。別嘌醇是一種黃嘌呤氧化酶抑制劑，是目前臨床降尿酸的一線治療選擇，可抑制黃嘌呤氧化酶活性，減少尿酸合成，從而降低UA 水平［10］。本研究中別嘌醇治療在較短時間內(nèi)有效降低了慢性痛風(fēng)患者UA、Cr、ESR 水平，Cr與ESR 水平的降低可能是由于UA 水平降低所導(dǎo)致，體現(xiàn)了降低UA 對治療CGA 的積極作用，但對CGA 的慢性關(guān)節(jié)炎癥的癥狀并未能起到明顯的治療作用。且因治療期間患者UA 水平快速降低，體內(nèi)尿酸鹽沉積溶解，誘發(fā)了痛風(fēng)的急性發(fā)作，故西藥組和聯(lián)合組治療期間患者的痛風(fēng)發(fā)作次數(shù)高于中藥組。而患者出現(xiàn)溶晶痛癥狀后，為避免尿酸波動進一步加重患者急性痛風(fēng)病情，常停用降酸藥優(yōu)先采取抗炎治療，反復(fù)發(fā)作停藥影響了西藥降尿酸治療的持續(xù)性。

課題組長期致力于痛風(fēng)的中醫(yī)藥防治相關(guān)研究，提出了痛風(fēng)“內(nèi)濕致痹”理論［11］，并在此理論指導(dǎo)下創(chuàng)立了效驗方痛風(fēng)寧，在治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎方面成效頗著［12-13］，已圍繞該方開展系列機制研究［14-17］。隨著臨床研究深入，課題組發(fā)現(xiàn)CGA 出現(xiàn)的持續(xù)關(guān)節(jié)腫脹（結(jié)節(jié)腫、痛風(fēng)石形成）、疼痛反復(fù)、關(guān)節(jié)屈伸不利等中醫(yī)證候特點，均有別于高尿酸血癥及急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，故總結(jié)提出了CGA “脾虛夾濕濁痰瘀熱互結(jié)”的核心病機認識，并在痛風(fēng)寧的基礎(chǔ)上化裁加減，總結(jié)出“化濁散結(jié)除痹方”，本方由蒼術(shù)、土茯苓、黃柏、薏苡仁、腫節(jié)風(fēng)、萆薢、金錢草、貓爪草等藥物組成，全方標本兼顧、寒溫并用、扶正祛邪，共奏健脾利濕化濁、清熱祛痰活血之功，更針對CGA 的臨床病機特點。本研究中，化濁散結(jié)除痹方改善了患者UA、Cr、ESR 水平，有效緩解CGA患者關(guān)節(jié)腫脹、關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)屈伸不利等中醫(yī)證候表現(xiàn)，且降尿酸療效平穩(wěn)，顯著減少了治療期間的痛風(fēng)發(fā)作，證實該方健脾利濕化濁、清熱祛痰活血具有功效，體現(xiàn)中醫(yī)藥治療多靶點、整體調(diào)節(jié)的優(yōu)勢。但降尿酸的能力稍弱于別嘌醇，難以在短期使CGA 患者UA 水平達標（＜360 μmol/L）［10］。本研究中化濁散結(jié)除痹方聯(lián)合別嘌醇治療則體現(xiàn)較好的協(xié)同作用，在第4 周尿酸水平下降優(yōu)于單用中藥，從而發(fā)揮快速降尿酸的優(yōu)勢，且還可有效減少治療期間的痛風(fēng)發(fā)作。

最新研究提示，血尿酸持續(xù)高水平促使體內(nèi)產(chǎn)生持續(xù)性的低度炎癥，可能是CGA 反復(fù)急性發(fā)作，慢性滑膜炎癥、骨侵蝕、痛風(fēng)結(jié)節(jié)腫或痛風(fēng)石形成的重要原因［18-19］；低度炎癥狀態(tài)下炎癥因子的釋放會進一步提高黃嘌呤氧化酶的活性，引起尿酸水平的升高［20］。化濁散結(jié)除痹方是否通過對低度炎癥的調(diào)控作用而治療CGA，有待進一步開展研究。

本次研究仍存在一些局限性：① 試驗周期較短，未能觀察化濁散結(jié)除痹方降尿酸穩(wěn)定性、長期療效及治療痛風(fēng)結(jié)節(jié)腫療效；② 缺乏對CGA 患者低度炎癥指標的全面觀測；③ 未能采取尿酸達標后減服西藥的階梯性撤減治療方案，以進一步評價本方及聯(lián)合療法的療效等。今后需進一步擴大研究樣本量，增加臨床試驗及觀察周期，對本方治療CGA 的療效與機制進行深入研究。

綜上，化濁散結(jié)除痹方化濁散結(jié)除痹方聯(lián)合別嘌醇治療可顯著降低CGA 患者血尿酸、肌酐、血沉水平，改善中醫(yī)證候，減少治療期間痛風(fēng)發(fā)作次數(shù)?；瘽嵘⒔Y(jié)除痹方及其化濁散結(jié)除痹方聯(lián)合別嘌醇治療在改善患者關(guān)節(jié)腫脹、關(guān)節(jié)疼痛、屈伸不利等中醫(yī)證候表現(xiàn)，減少治療期間痛風(fēng)發(fā)作次數(shù)方面，效果優(yōu)于單純應(yīng)用別嘌醇，值得推廣應(yīng)用。