卡瑞利珠單抗致嚴重口腔黏膜炎合并骨骼肌損傷1 例

陳忠光，李京燁，盧秀花*

臨沂市中心醫(yī)院，1 臨床藥學(xué)科，2 腫瘤科，臨沂 276400

卡瑞利珠單抗（camrelizumab，Cam）是一種人類免疫球蛋白G4（immune globulin G4 ，IgG4）的抗程序性死亡受體1（programmed death-1，PD-1）單克隆抗體，是由我國自主研發(fā)并具有完全自主知識產(chǎn)權(quán)的免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICI）［1］。目前卡瑞利珠單抗說明書中批準的適應(yīng)癥有6 個：①用于治療至少接受過二線系統(tǒng)化療的復(fù)發(fā)性或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤。②用于治療既往接受過索拉非尼和（或）含奧沙利鉑系統(tǒng)化療的晚期肝細胞癌。③與培美曲塞和卡鉑聯(lián)用于表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因突變陰性和間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）陰性的、不可手術(shù)切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的一線治療。④用于治療既往接受過一線治療后疾病進展或不可耐受的局部晚期或轉(zhuǎn)移性食管鱗癌。⑤用于治療既往接受過二線及二線以上化療后疾病進展或不可耐受的晚期鼻咽癌。⑥與順鉑和吉西他濱聯(lián)用于局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的一線治療。卡瑞利珠單抗具有選擇性高、親和力強的特點，可靶向CD4+、CD8+T 細胞、B 細胞、自然殺傷細胞及樹突狀細胞等，在增強人體自身免疫功能的同時，也會引發(fā)免疫相關(guān)不良事件（immune-related adverse events，irAEs）［2］。卡瑞利珠單抗常見的不良反應(yīng)為皮膚的反應(yīng)性毛細血管增生癥、免疫相關(guān)性肺炎、免疫相關(guān)性心肌炎等［3］，目前尚未見關(guān)于單用卡瑞利珠單抗致嚴重口腔黏膜炎的相關(guān)報道。本文就1 例甲狀腺癌患者應(yīng)用單藥卡瑞利珠單抗引起嚴重口腔黏膜炎合并骨骼肌損傷的病例進行描述，以期為臨床安全合理用藥提供參考。

1 病例資料

患者1 例，女性，85 歲，甲狀腺癌術(shù)后4 個月，卡瑞利珠單抗治療第3周期治療后的第15天，因“頸、肩、背部及四肢肌肉疼痛，口腔黏膜炎伴明顯疼痛”于2022 年10 月17 日被收治于某院腫瘤科?，F(xiàn)病史：患者于5 月24 日因“發(fā)現(xiàn)頸前區(qū)腫物30 余年”入住該院普外科，胸部計算機斷層掃描（computed tomography，CT）示：①雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)灶，提示轉(zhuǎn)移瘤。②雙肺陳舊性病變。③縱隔淋巴結(jié)腫大。④心影增大，冠狀動脈鈣化。⑤甲狀腺左葉占位，提示惡性病變可能。⑥甲狀腺右葉改變。⑦肝臟多發(fā)低密度灶，考慮囊腫可能。排除禁忌后，于5 月26 日在全麻下行“單側(cè)甲狀腺切除伴甲狀腺峽部切除術(shù)，單側(cè)甲狀腺次全切除術(shù)，喉返神經(jīng)探查術(shù)”。6 月1日，術(shù)后病理顯示：甲狀腺（左側(cè)、峽部）惡性腫瘤，大部分呈甲狀腺濾泡性癌，局灶高級別轉(zhuǎn)化（去分化）為未分化癌，總體形態(tài)學(xué)符合甲狀腺間變性癌，可見脈管內(nèi)瘤栓，可見神經(jīng)及包膜侵犯。患者術(shù)后出現(xiàn)聲音嘶啞，未行相關(guān)抗腫瘤治療。

患者分別于8 月16 日、9 月13 日于該院腫瘤科完善檢查后給予注射用卡瑞利珠單抗（蘇州盛迪亞生物醫(yī)藥，國藥準字S20190027，規(guī)格200mg/瓶，批號20220524F）200mg/次，每21 天為一個周期，免疫治療。9 月29 日，患者因“頸、肩、背部及四肢疼痛”收入腫瘤科，化驗示血肌紅蛋白（myoglobin，MYO）369.4ng/ml，肌酸激酶同工酶（creatine kinase isoenzymes，CK-MB）9.12μg/ml，谷草轉(zhuǎn)氨酶（aspartate transaminase，AST）58U/L，心肌肌鈣蛋白T（cardiac troponin T，cTnT）＜0.1ng/ml；行肌電圖檢查示非肌源性損害。追溯患者9 月13 日查血MYO＜20ng/ml，cTnT＜0.1ng/ml，AST 16U/L，CK-MB 9.12μg/ml，考慮患者是應(yīng)用注射用卡瑞利珠單抗引發(fā)了骨骼肌炎，給予鹽酸曲馬多片（石藥集團歐意藥業(yè)有限公司，國藥準字H10960106，規(guī)格50mg）100mg，q8h，止痛治療?；颊哂?0 月2 日入院行注射用卡瑞利珠單抗200mg 第3 周期免疫治療，出院后隨訪患者。患者仍訴頸、肩、背部及四肢疼痛。

2 治療過程

10 月17 日，入院當(dāng)日查體：體溫36.5℃，脈搏75 次/min，呼吸18 次/min，血壓103/85mmHg。身體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）19.01kg/m2，營養(yǎng)風(fēng)險篩查評分（2002）4 分。神志清楚，步入病房，查體合作，面部潮紅，口腔黏膜紅腫，舌、上顎及兩側(cè)頰黏膜潰瘍，部分潰瘍?nèi)诤喜橛袧B血，有白色黏液樣假膜附著，難以進食。皮膚黏膜無黃染、淺表淋巴結(jié)未觸及，心、肺聽診未見異常，腹部無壓痛、反跳痛，肝脾未觸及，Murphy 征陰性，無移動性濁音，腎區(qū)無叩痛，四肢無浮腫。實驗室檢查：血MYO 388.5ng/ml，cTnT＜0.1ng/ml，CK-MB 5.81μg/ml，肌電圖檢查結(jié)果顯示非肌源性損害。靜脈滴注復(fù)方氨基酸注射液（18AA-Ⅱ）［辰欣藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20057117，規(guī)格500ml：42.5g（總氨基酸）］500ml，qd；靜脈滴注脂肪乳注射液（C14～24）（廣州百特僑光醫(yī)療用品有限公司，國藥準字H20033163，規(guī)格100ml：30g大豆油：1.2g 卵磷脂）200ml，qd；靜脈滴注葡萄糖氯化鉀注射液（四川科倫藥業(yè)有限公司，國藥準字H20030914，規(guī)格250ml：氯化鉀0.5g 與葡萄糖12.5g）250ml，bid；并口服給予羥考酮緩釋片（合肥立方制藥股份有限公司，國藥準字H20233352，規(guī)格10mg）10mg，q12h。口腔白色黏液樣假膜送檢，未檢出白色念珠菌?；颊呒韧委熯^程中無食物、藥物過敏史，無口腔黏膜損傷，經(jīng)腫瘤科、心內(nèi)科、口腔科醫(yī)師聯(lián)合臨床藥師會診，確診為免疫相關(guān)性口腔黏膜炎、骨骼肌損傷，永久性停用注射用卡瑞利珠單抗。給予醋酸氯己定溶液（北京麥迪海藥業(yè)有限責(zé)任公司，國藥準字H11022190，規(guī)格0.05%）10ml，含漱，q4h；開喉劍噴霧劑（貴州三力制藥股份有限公司，國藥準字Z20026493，規(guī)格：每1ml 相當(dāng)于飲片0.876g，含薄荷腦1mg）每次數(shù)噴，tid；多維元素片（21）（江西南昌濟生制藥有限責(zé)任公司，國藥準字H20003790，規(guī)格：復(fù)方）2 片，qd；氯化鈉注射液（山東齊都藥業(yè)有限公司，國藥準字H37020764，規(guī)格500ml∶4.5g）100ml、鹽酸利多卡因注射液（北京益民藥業(yè)有限公司，國藥準字H11020322，規(guī)格2ml∶40mg）0.2g及醋酸地塞米松注射液（成都天臺山制藥有限公司，國藥準字H51020513，規(guī)格0.5ml∶2.5mg）5mg，含漱（每次10ml），繼續(xù)給予羥考酮緩釋片止痛及腸外營養(yǎng)支持治療，并給予氫化可的松注射液（湖北天圣藥業(yè)有限公司，國藥準字H42020423，規(guī)格5ml∶25mg）0.1g、氯化鈉注射液100ml 靜脈滴注抗炎治療，續(xù)前補充液體治療。

10 月22 日，查看患者口腔、咽部、上顎及兩側(cè)頰部黏膜損傷紅腫明顯減輕，表面無滲血，可進食少量流質(zhì)飲食，頸、肩、背部及四肢肌肉疼痛感減輕。數(shù)字疼痛評分1～3 分，醫(yī)生調(diào)整治療方案為醋酸氯已定溶液10ml，含漱，q8h；多維元素片（21）2 片，qd；氯化鈉注射液100ml+醋酸地塞米松注射液5mg+碳酸氫鈉注射液（江蘇正大豐海制藥有限公司，國藥淮字H32026207，規(guī)格250ml∶12.5g）250ml，含漱（每次10ml）。

10 月28 日查體：患者咽部、兩側(cè)頰黏膜、上顎黏膜損傷基本痊愈，頸、肩、背部疲乏，四肢肌肉無明顯疼痛，患者要求出院。出院帶藥：口服歸脾合劑（魯南厚普制藥有限公司，國藥準字Z37020303，規(guī)格：每支裝10ml）10ml，tid；口服醋酸潑尼松片（國藥集團榮生制藥有限公司，國藥準字H41020636，規(guī)格5mg）15mg，qd。

2 周后隨訪，患者自行停用醋酸潑尼松片，正常飲食。隨訪至2023 年4 月，患者未再應(yīng)用注射用卡瑞利珠單抗治療，未再出現(xiàn)頸、肩、背部肌肉疼痛，未再出現(xiàn)口腔黏膜炎。

3 用藥分析

本病例患者甲狀腺癌術(shù)后應(yīng)用注射用卡瑞利珠單抗200mg/次，每21 天為一個周期抗腫瘤治療，共用藥3 個周期。在第2 周期用藥后的第17 天，患者訴頸、肩、背部及四肢肌肉疼痛，查血MYO 369.4ng/ml；第1 次用藥前血MYO＜20ng/ml，未行治療。期間隨訪，患者持續(xù)頸、肩、背部及四肢肌肉疼痛。第3 次用藥后的第15 天，患者因頸、肩、背部及四肢肌肉痛及口腔黏膜炎入院，查血MYO 388.5ng/ml，患者面部紅腫，嚴重口腔黏膜炎，伴有明顯疼痛，難以進食。檢測cTnT 正常，非肌源性損害，未檢出白色念珠菌。診斷為免疫相關(guān)性骨骼肌損傷及免疫相關(guān)性口腔黏膜炎。

根據(jù)《藥品不良反應(yīng)術(shù)語指南》［4］，對該患者出現(xiàn)的免疫相關(guān)性骨骼肌損傷及免疫相關(guān)性口腔黏膜炎與卡瑞利珠單抗進行關(guān)聯(lián)性分析，具體如下：①上述2 種藥品不良反應(yīng)均在患者使用卡瑞利珠單抗后出現(xiàn)，具有時間相關(guān)性。②在萬方數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)、PubMed 等數(shù)據(jù)庫檢索建庫至2023 年2 月的文獻資料。李琳等［5］的研究發(fā)現(xiàn)，1 例76 歲男性小細胞肺癌患者，在應(yīng)用卡瑞利珠單抗聯(lián)合依托泊苷及卡鉑治療后出現(xiàn)了免疫相關(guān)性骨骼肌損傷。張?zhí)旎ǖ龋?］的研究發(fā)現(xiàn)，1 例49 歲食管鱗癌患者在應(yīng)用卡瑞利珠單抗聯(lián)合紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）及順鉑治療后發(fā)生了嚴重口腔黏膜炎。黃燦等［7］的研究報道了2 例患者出現(xiàn)口腔黏膜炎，且在藥品說明書中已列出其可致口腔黏膜炎的不良反應(yīng)，符合該藥的已知不良反應(yīng)類型。③本病例患者再次使用注射用卡瑞利珠單抗后，血MYO 升高，并出現(xiàn)嚴重口腔黏膜炎。④停用卡瑞利珠單抗后，給予激素對癥支持治療，患者藥品不良反應(yīng)明顯好轉(zhuǎn)。⑤該患者的骨骼肌損傷及口腔黏膜炎與甲狀腺癌疾病本身進展有明顯差異。根據(jù)諾氏不良反應(yīng)評估表［8］，本病例患者的骨骼肌損傷與卡瑞利珠單抗的關(guān)聯(lián)性評價為9 分，為“肯定相關(guān)”；口腔黏膜炎與卡瑞利珠單抗的關(guān)聯(lián)性評價為7 分，為“很可能有關(guān)”。

4 討論

藥品說明書中記載卡瑞利珠單抗主要用于治療霍奇金淋巴瘤、食管癌、鼻咽癌、NSCLC 等疾病。該患者患甲狀腺癌，屬超說明書用藥，在臨床應(yīng)用時，應(yīng)做好相關(guān)知情同意書的簽署。患者年齡85 歲，藥品說明書中明確指出，大于65 歲患者應(yīng)用數(shù)據(jù)有限，因此提示在臨床實踐中應(yīng)嚴格管理超說明書用藥，若患者發(fā)生不良事件，需及時鑒別并給予處理。本病例患者的骨骼肌損傷與口腔黏膜炎的損傷與卡瑞利珠單抗具有明顯相關(guān)性，且已有相關(guān)報道［5-7］，因此考慮為卡瑞利珠單抗引起的irAEs。截至目前，免疫相關(guān)性骨骼肌損傷的機制尚不明確，主要臨床表現(xiàn)為肌痛。有文獻報道［9］，使用ICI治療后，肌炎/肌痛發(fā)生率為1.40%（7/496）。而免疫相關(guān)性口腔黏膜炎較罕見，發(fā)病機制亦不清楚，其臨床表現(xiàn)的口腔黏膜炎癥較為彌散、范圍大且界限不清，紅腫明顯，伴有疼痛［6］。根據(jù)《中國臨床腫瘤學(xué)會CSCO 免疫檢查點抑制劑相關(guān)的毒性管理指南》（2019 版）［10］和《免疫檢查點抑制劑相關(guān)毒性防治與管理建議》［11］，一旦發(fā)生irAEs，應(yīng)完善實驗室檢查及影像學(xué)檢查，必要時給予糖皮質(zhì)激素沖擊治療?？谇火つぱ资悄[瘤患者常見并發(fā)癥之一，常由抗腫瘤藥物引起。本病例患者經(jīng)多學(xué)科會診確診為免疫相關(guān)性口腔黏膜炎合并骨骼肌損傷后立即給予相應(yīng)治療，患者口腔黏膜炎癥狀明顯好轉(zhuǎn)，肌痛癥狀明顯好轉(zhuǎn)。提示臨床在發(fā)現(xiàn)口腔黏膜炎合并骨骼肌損傷患者后，應(yīng)注意鑒別是否有外傷史，仔細詢問患者用藥史，鑒別是否為相關(guān)藥物（如他汀類藥物）引起的骨骼肌損傷。

綜上所述，臨床應(yīng)用卡瑞利珠單抗期間，需注意觀察患者口腔黏膜情況，并注意檢測患者血MYO，若患者出現(xiàn)異常，應(yīng)及時鑒別，并根據(jù)irAEs 發(fā)生的嚴重程度給予相應(yīng)治療或者停藥。