用PT/APTT指導(dǎo)血漿輸注的幾種特殊情況

樊鳳艷 馬越云

空軍軍醫(yī)大學(xué)附屬空軍特色醫(yī)學(xué)中心臨床檢驗(yàn)科，北京 100042

血漿是臨床輸血最常用的成分之一，一般認(rèn)為血漿的唯一用途是補(bǔ)充凝血因子。機(jī)體凝血因子缺乏時(shí)凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT）和/或活化部分凝血活酶時(shí)間（activated partial thromboplastin time，APTT）大于正常值的1.5倍常被認(rèn)為是輸注血漿的適應(yīng)證[1]。仔細(xì)探究疾病發(fā)病機(jī)制和凝血指標(biāo)的臨床意義，研讀各種規(guī)范、行標(biāo)、指南、共識(shí)就會(huì)發(fā)現(xiàn)其中有許多細(xì)節(jié)內(nèi)容常常被忽略，PT和/或APTT大于正常值的1.5倍時(shí)就建議輸注血漿的做法并不完全準(zhǔn)確。結(jié)合PT和APTT檢測(cè)的臨床應(yīng)用，我們分析了幾種特殊情況下血漿的輸注需求，梳理了PT和/或APTT延長(zhǎng)不需要輸注血漿，以及PT和/或APTT不延長(zhǎng)也需要輸注血漿的情況，希望能夠?yàn)閺V大醫(yī)務(wù)工作者選擇血漿輸注時(shí)提供借鑒。

1 PT和/或APTT延長(zhǎng)不需要輸注血漿的情況

1.1 維生素K缺乏導(dǎo)致的PT和/或APTT延長(zhǎng)

維生素K（vitamin K，VitK）依賴性凝血因子包括凝血酶原（FⅡ）、凝血因子Ⅶ（FⅦ）、凝血因子Ⅸ（FⅨ）、凝血因子Ⅹ（FⅩ）、蛋白C和蛋白S。凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ在肝臟中合成為無(wú)生物活性的前體，羧基化后具有生物活性。其氨基末端谷氨酸殘基轉(zhuǎn)化成γ-羧基谷氨酸殘基的酶促反應(yīng)過(guò)程需要VitK作為輔酶，VitK缺乏或VitK拮抗劑的應(yīng)用會(huì)導(dǎo)致凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ不能正常羧基化，處于無(wú)活性的狀態(tài)，因此會(huì)導(dǎo)致PT和APTT檢測(cè)結(jié)果延長(zhǎng)，尤其是PT延長(zhǎng)更為明顯[2]。

VitK1和VitK2是VitK家族中兩種重要的天然微量營(yíng)養(yǎng)素，分別存在于綠葉植物和藻類（VitK1）以及動(dòng)物和發(fā)酵食品（VitK2）中。VitK1通過(guò)飲食進(jìn)入人體，是機(jī)體VitK的主要來(lái)源。VitK2主要通過(guò)腸道細(xì)菌合成，也是人體VitK的重要來(lái)源。VitK1和VitK2均是脂溶性維生素，吸收部位在十二指腸和空腸，需要膽汁和胰液的參與，并結(jié)合入乳糜微粒經(jīng)腸道淋巴系統(tǒng)吸收。梗阻性黃疸、頭孢哌酮等抗生素應(yīng)用、吸收障礙、飲食障礙、新生兒等情況均會(huì)使機(jī)體VitK缺乏，導(dǎo)致獲得性VitK依賴性凝血因子異常，凝血檢測(cè)結(jié)果表現(xiàn)為PT和APTT同時(shí)延長(zhǎng)。因?yàn)镻T結(jié)果主要受FⅦ的影響，APTT結(jié)果主要受FⅧ、Ⅸ、Ⅺ、Ⅻ等多個(gè)因子影響，因而PT延長(zhǎng)的幅度更明顯。區(qū)別于肝功能異常導(dǎo)致的PT和APTT同時(shí)延長(zhǎng)的情況，獲得性VitK依賴性凝血因子異常通常不會(huì)伴有纖維蛋白原的減低，補(bǔ)充VitK能夠明顯起效。治療獲得性VitK缺乏導(dǎo)致的出血傾向或出血補(bǔ)充VitK更快速和有效，輸注血漿并不是首選，而且會(huì)增加不必要的輸血相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)。

常用的口服抗凝藥VitK拮抗劑抑制VitK環(huán)氧化物還原酶，阻斷將VitK環(huán)氧化物還原為具有活性VitK的過(guò)程，從而發(fā)揮抗凝作用，其在臨床使用中最常見(jiàn)的副作用是出血。2022年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)/美國(guó)中風(fēng)協(xié)會(huì)在自發(fā)性腦出血患者管理指南中給出最新建議：VitK拮抗劑（如華法林）治療患者發(fā)生危及生命的顱內(nèi)出血時(shí)建議給予凝血因子復(fù)合物濃縮物用于緊急逆轉(zhuǎn)抗凝治療，作用優(yōu)于血漿[3]。對(duì)于急性逆轉(zhuǎn)VitK拮抗劑治療相關(guān)的嚴(yán)重出血，美國(guó)胸科醫(yī)師協(xié)會(huì)指南也建議應(yīng)用4因子凝血酶原復(fù)合物（4-PCC）而不是血漿，建議同時(shí)緩慢靜脈輸注5～10 mgVitK比單純使用凝血因子逆轉(zhuǎn)效果更好[4]。

1.2 抗磷脂抗體導(dǎo)致APTT延長(zhǎng)

PT和APTT檢測(cè)試驗(yàn)需要分離血漿，在體外分別模擬體內(nèi)的外源性和內(nèi)源性凝血過(guò)程，作為一項(xiàng)功能檢測(cè)，影響因素較多。通常PT反映外源性凝血通路和共同通路凝血因子的功能，APTT反映內(nèi)源性凝血通路和共同通路凝血因子的功能。但體外通過(guò)在血漿內(nèi)加入凝血激活劑來(lái)檢測(cè)的PT和APTT的結(jié)果并不能總是很好地反映體內(nèi)的凝血情況。APTT檢測(cè)具體過(guò)程是在枸櫞酸鹽抗凝全血分離的血漿中加入足量的活化接觸因子激活劑和部分凝血活酶（磷脂），再加入適量的鈣離子，凝血酶生成后激活后續(xù)反應(yīng)過(guò)程。從加入鈣離子到血漿凝固所需的時(shí)間稱為APTT[5]?？沽字贵w是一組能與多種含有磷脂結(jié)構(gòu)的抗原物質(zhì)發(fā)生反應(yīng)的抗體。狼瘡抗凝物和抗磷脂抗體的存在使試劑中的磷脂不能充分發(fā)揮作用，影響了凝血酶的生成，導(dǎo)致APTT延長(zhǎng)[6]。為了在檢測(cè)APTT時(shí)減小狼瘡抗凝物和抗磷脂抗體的干擾，試劑生產(chǎn)廠家會(huì)加入抑制物，但不同廠家的試劑加入的抑制物和抑制效能不盡相同，因此不同品牌的檢測(cè)試劑APTT延長(zhǎng)的程度不一定相同。

低滴度抗磷脂抗體的陽(yáng)性率一般人群為1%～5%，感染性疾病、藥物、惡性腫瘤或病理狀態(tài)也可以出現(xiàn)抗磷脂抗體。中高滴度抗磷脂抗體持續(xù)陽(yáng)性常見(jiàn)于抗磷脂綜合征，多見(jiàn)于系統(tǒng)性紅斑狼瘡或類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等自身免疫病。臨床上以動(dòng)脈、靜脈血栓形成，病態(tài)妊娠（妊娠早期流產(chǎn)和中晚期死胎）和血小板減少等癥狀為表現(xiàn)[7]。狼瘡抗凝物和抗磷脂抗體導(dǎo)致APTT延長(zhǎng)并不能提示機(jī)體低凝狀態(tài)，不僅不需要輸血漿，本身還可能是血栓的風(fēng)險(xiǎn)因素[8]。尤其是外科患者術(shù)前發(fā)生抗磷脂抗體導(dǎo)致APTT延長(zhǎng)時(shí)，常會(huì)因?yàn)椴槐匾膿?dān)心出血風(fēng)險(xiǎn)高而延誤手術(shù)治療。這種情況即使輸血漿也不會(huì)使APTT明顯降低，反而增加發(fā)生輸血反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。

1.3 血管性血友病因子缺乏導(dǎo)致APTT延長(zhǎng)

血管性血友病因子（von willebrand factor，vWF）是存在于血漿與血小板中的一種多聚糖蛋白，在生理?xiàng)l件下于內(nèi)皮細(xì)胞和巨核細(xì)胞中合成，然后分別儲(chǔ)存在內(nèi)皮細(xì)胞Weibel Palade小體和血小板α顆粒中。它被肝臟和脾臟中的巨噬細(xì)胞清除。vWF在一期止血和二期止血中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，vWF功能的缺乏，無(wú)論是由于數(shù)量還是結(jié)構(gòu)缺陷都會(huì)導(dǎo)致出血。在一期止血過(guò)程中，vWF通過(guò)糖蛋白Ib受體結(jié)合細(xì)胞外基質(zhì)蛋白（例如膠原蛋白）和血小板。在二期止血過(guò)程中vWF作為FⅧ的載體，減少FⅧ被酶切降解的機(jī)會(huì)從而穩(wěn)定血漿中FⅧ的濃度。當(dāng)vWF基因發(fā)生缺失、突變、替換時(shí)，血漿vWF量減低或有質(zhì)的缺陷，不能完成止血功能時(shí)，即為血管性血友?。╲on Willebrand disease，vWD）[8]。臨床上vWD也可以繼發(fā)于心臟瓣膜病變、甲減、腫瘤等疾病。臨床上vWD患者會(huì)出現(xiàn)皮膚粘膜出血過(guò)多，包括經(jīng)血過(guò)多、鼻衄、容易瘀傷、小傷口和口腔長(zhǎng)時(shí)間出血、消化道出血，以及牙科、分娩和手術(shù)后的出血，最嚴(yán)重時(shí)會(huì)伴有肌肉骨骼出血[9]。多數(shù)vWD病例合并FⅧ活性的下降，表現(xiàn)為APTT輕度至中度延長(zhǎng)，PT、凝血酶時(shí)間和纖維蛋白原水平正常[10]。

vWD的替代治療應(yīng)首選血源性/重組vWF或血源性含vWF的FⅧ濃縮劑[6，11]，因治療條件限制無(wú)法獲得上述濃縮物時(shí)可以使用冷沉淀或新鮮冰凍血漿（fresh frozen plasma，F(xiàn)FP），但存在輸血相關(guān)疾病傳播風(fēng)險(xiǎn)。獲得性vWD的治療則以治療原發(fā)病為主。

1.4 凝血因子抑制物導(dǎo)致PT或APTT延長(zhǎng)

凝血因子抑制物有兩種，一種是血友病患者接受外源性凝血因子輸注后產(chǎn)生的抗凝血因子同種抗體，一般稱為血友病患者合并凝血因子抑制物；一種是非血友病患者產(chǎn)生的抗凝血因子的自身抗體，稱為獲得性凝血因子抑制物。凝血因子抑制物導(dǎo)致體內(nèi)相應(yīng)的凝血因子活性降低，可引起自身免疫性出血性疾病。根據(jù)活性降低的凝血因子不同，實(shí)驗(yàn)室凝血檢測(cè)結(jié)果可表現(xiàn)為PT和/或APTT延長(zhǎng)。近年來(lái)，無(wú)論是獲得性凝血因子抑制物還是血友病患者合并抑制物均有增多的趨勢(shì)。重型血友病A患者合并FⅧ抑制物發(fā)生率約可高達(dá)30%，非重型為3%～13%，血友病B患者合并FⅨ抑制物發(fā)生率較低，為1%～6%[12]。

獲得性凝血因子缺乏癥中單一凝血因子缺乏以FⅧ較為多見(jiàn)，還可見(jiàn)于因子Ⅴ、Ⅸ、Ⅱ、Ⅹ等，但十分罕見(jiàn)[13]。獲得性FⅧ缺乏又稱為獲得性血友病A（acquired hemophilia A，AHA），是一種由于血循環(huán)中出現(xiàn)抗FⅧ自身抗體導(dǎo)致FⅧ活性（FⅧ∶C）降低的獲得性出血性疾病。實(shí)驗(yàn)室凝血檢測(cè)可表現(xiàn)出孤立的APTT延長(zhǎng)。AHA的治療除了積極處理原發(fā)病還應(yīng)采取免疫抑制治療以清除FⅧ抑制物。由于FⅧ抑制物的存在，替代治療通常選擇旁路途徑止血藥物，包括基因重組活化凝血因子Ⅶ（rFⅦa）和活化凝血酶原復(fù)合物（aPCC）。在無(wú)法獲得rFⅦa或aPCC時(shí)，推薦使用國(guó)產(chǎn)凝血酶原復(fù)合物（PCC）止血。但由于PCC中含有的痕量FⅧ，可能會(huì)引起FⅧ抑制物水平升高。而且PCC的療效僅基于回顧性研究及登記研究數(shù)據(jù)，目前尚缺乏對(duì)照研究結(jié)果證據(jù)支持，只能根據(jù)患者的臨床癥狀變化進(jìn)行評(píng)估[14]。FⅧ濃縮劑和1-去氨基-8-D-精氨酸加壓素（DDAVP）僅在抑制物滴度≤5 BU/mL時(shí)根據(jù)患者情況慎重使用[12]。冷沉淀和血漿中由于含有凝血因子抑制物相對(duì)應(yīng)的成分，即使對(duì)于凝血因子抑制物滴度≤5 BU/mL患者指南中也并未推薦。

1.5 Ⅻ因子缺乏導(dǎo)致APTT延長(zhǎng)

凝血因子Ⅻ（FⅫ）是由肝臟合成的分子量為80 kD的一種單鏈糖蛋白。FⅫ基因異?；蚶^發(fā)于其他基礎(chǔ)疾病，可導(dǎo)致FⅫ活性降低。FⅫ缺乏多為遺傳性，是一種罕見(jiàn)的凝血因子缺陷癥，呈常染色體隱性遺傳，一般因術(shù)前凝血檢查發(fā)現(xiàn)APTT延長(zhǎng)而發(fā)現(xiàn)。在經(jīng)典的凝血瀑布理論中，F(xiàn)Ⅻ是內(nèi)源性凝血通路和接觸系統(tǒng)的起始分子，在膠原等激活因子以及血漿激肽釋放酶的共同作用下，F(xiàn)Ⅻ在負(fù)電荷表面被激活?；罨腇Ⅻ激活FⅪ，啟動(dòng)內(nèi)源性凝血通路。

幾十年來(lái)，F(xiàn)Ⅻ被認(rèn)為在體內(nèi)沒(méi)有凝血功能。FⅫ缺乏的患者只在實(shí)驗(yàn)室檢查時(shí)表現(xiàn)為APTT延長(zhǎng)，臨床上并無(wú)自發(fā)出血或輕微損傷后嚴(yán)重出血等臨床表現(xiàn)[15]。王曉梅報(bào)道了國(guó)內(nèi)6例FⅫ嚴(yán)重缺乏的患者，F(xiàn)Ⅻ活性均低于3.2%，APTT平均時(shí)間為（162.12±0.16）s，均無(wú)自發(fā)性出血癥狀，手術(shù)時(shí)也無(wú)出血癥狀[16]。臨床上FⅫ缺乏癥很少見(jiàn)，因?yàn)閷?duì)患者的影響很小而不需要特殊治療。

值得注意的是，在輸血科多使用普通血栓彈力圖（thromboelastrography，TEG）檢測(cè)結(jié)果中的R值指導(dǎo)臨床血漿輸注，普通TEG檢測(cè)的激活劑為高嶺土，激活的是內(nèi)源性凝血通路，通常FⅫ的缺乏會(huì)導(dǎo)致R值明顯延長(zhǎng)甚至測(cè)不出來(lái)[17]，容易導(dǎo)致血漿選擇的誤判。

2 PT和/或 APTT不延長(zhǎng)也需要輸注血漿的情況

2.1 血栓性血小板減少性紫癜

血栓性血小板減少性紫癜（thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP）是一種臨床急重癥，以廣泛微血管血栓形成和血小板減少為病理特征[18]。近年來(lái)隨著對(duì)TTP認(rèn)識(shí)的不斷增加，TTP的診斷在臨床越來(lái)越多見(jiàn)。根據(jù)人血管性血友病因子裂解蛋白酶13（ADAMTS13）缺乏機(jī)制，TTP進(jìn)一步分為兩類：遺傳性TTP（cTTP）和免疫性TTP（iTTP）。cTTP又稱為Upshaw-Schulman綜合征，定義為由ADAMTS13基因純合子或雙重雜合子突變導(dǎo)致的ADAMTS13活性嚴(yán)重缺乏，常在感染、炎癥或妊娠等促發(fā)因素下發(fā)病。iTTP系因患者體內(nèi)產(chǎn)生抗ADAMTS13自身抗體，抑制ADAMTS13活性或與ADAMTS13結(jié)合形成抗原-抗體復(fù)合物而加速ADAMTS13在體內(nèi)清除。iTTP多無(wú)明確原因（原發(fā)性iTTP），也可能繼發(fā)于感染、藥物、腫瘤、自身免疫性疾病、造血干細(xì)胞移植等（繼發(fā)性iTTP）[19]。TTP患者APTT、PT及纖維蛋白原檢測(cè)多正常，偶有纖維蛋白（原）降解產(chǎn)物輕度升高。

血漿置換和免疫抑制的組合一直是iTTP患者的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方法，積極的血漿置換應(yīng)延續(xù)至病情緩解。對(duì)確無(wú)血漿置換條件者可暫時(shí)輸注FFP，每日20～40 mL/kg。對(duì)于cTTP患者除血漿置換外，可以采用血漿輸注補(bǔ)充ADAMTS13以緩解病情；對(duì)繼發(fā)性TTP患者則需重點(diǎn)處理原發(fā)病[20]。近期美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已批準(zhǔn)唯一一款重組ADAMTS13上市，用于cTTP成人和兒科患者的替代療法。ADAMTS13產(chǎn)品的應(yīng)用必將會(huì)減少TTP治療的血漿使用。

2.2 抗凝血酶缺乏

抗凝血酶（antithrombin，AT）是由肝臟合成的絲氨酸蛋白酶抑制物，是人體內(nèi)最主要的抗凝物質(zhì)，約占抗凝系統(tǒng)總活性的70%。AT正常濃度為0.125～0.160 mg/mL（80%～120%） ，存在于血漿、血管內(nèi)皮和血管外間隙。AT通過(guò)與多種活化凝血因子結(jié)合發(fā)揮抗凝作用，主要靶向結(jié)合凝血酶（FⅡa）和活化因子Ⅹ（FⅩa），但也靶向結(jié)合FⅫa、FⅦa、FⅨa和FⅪa等凝血因子[21]。AT缺乏可分為遺傳性和獲得性。我國(guó)和亞洲其他地區(qū)AT缺陷是遺傳性易栓癥最為常見(jiàn)的發(fā)病機(jī)制。相比于遺傳性AT缺乏，獲得性AT缺乏更為常見(jiàn)，可見(jiàn)于肝功能障礙、早產(chǎn)兒、腎病綜合征、乳糜胸、炎癥性腸病、營(yíng)養(yǎng)不良、嚴(yán)重?zé)齻?、大手術(shù)、體外循環(huán)等情況。肝素治療、急性淋巴細(xì)胞白血病的天冬酰胺酶治療或膿毒癥DIC也可誘發(fā)獲得性AT缺乏[22]。

肝素實(shí)現(xiàn)抗凝作用的機(jī)制是通過(guò)與AT分子上的位點(diǎn)結(jié)合，誘導(dǎo)AT構(gòu)象變化，大大加速AT的抗凝作用（提高了1 000倍）[23]。肝素類藥物包括普通肝素（unfractionated heparin，UFH）和低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH），UFH分子量大，抑制凝血酶和Ⅹa的活性相當(dāng)；而LMWH分子量較低，主要抑制Ⅹa的活性[24]。由于肝素依賴AT來(lái)發(fā)揮抗凝作用，AT缺乏的患者通常表現(xiàn)出嚴(yán)重的肝素抵抗。肝素抵抗也是AT缺乏的一個(gè)潛在標(biāo)志，患者常因接受治療劑量的肝素而APTT仍在正常范圍被提示AT缺乏[25]。當(dāng)血漿AT活性＜80%時(shí)，肝素抗凝效果減低；當(dāng)AT活性＜30%時(shí)，肝素幾乎失去抗凝效果。血漿AT活性的降低在體外并不會(huì)影響PT和APTT的檢測(cè)結(jié)果。

肝素抵抗通?？梢酝ㄟ^(guò)AT制品治療有效控制。但不論是血漿源AT濃縮物還是通過(guò)轉(zhuǎn)基因技術(shù)獲得的重組AT均價(jià)格昂貴[26]，而且目前在我國(guó)均未上市。由于AT存在于人血漿中，在無(wú)抗凝血酶制品時(shí)，國(guó)內(nèi)外指南均建議輸注FFP治療AT缺乏性疾病[27-28]。一瓶10 mL的AT濃縮物含有500單位，相當(dāng)于500 mL的FFP[29]。但輸注FFP會(huì)帶來(lái)潛在的風(fēng)險(xiǎn)，包括循環(huán)超負(fù)荷、過(guò)敏反應(yīng)、輸血相關(guān)的急性肺損傷、輸血相關(guān)感染、溶血性輸血反應(yīng)和同種免疫等。FFP的用量文獻(xiàn)中報(bào)道不盡相同，缺乏確定的標(biāo)準(zhǔn)，一般劑量為500～1 000 mL[30]。

2.3 凝血因子ⅩⅢ缺乏

凝血因子ⅩⅢ（FⅩⅢ）是轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶家族的成員，是存在于血漿、血小板和單核細(xì)胞中的一種糖蛋白，被稱為“纖維蛋白穩(wěn)定因子”。FⅩⅢ在凝血級(jí)聯(lián)的最后一步發(fā)揮作用。FⅩⅢ正常情況下以酶原形式存在，凝血酶使FⅩⅢ活化為FⅩⅢa，F(xiàn)ⅩⅢa使不穩(wěn)定的可溶性的纖維蛋白單體復(fù)合物中的非共價(jià)氫鍵轉(zhuǎn)變?yōu)樾碌墓矁r(jià)鍵，形成交聯(lián)纖維蛋白，增加血凝塊的機(jī)械強(qiáng)度和穩(wěn)定性。同時(shí)FⅩⅢa可以催化纖維蛋白與α2-抗纖溶酶的交聯(lián)，保護(hù)血凝塊免受纖溶系統(tǒng)的降解。FⅩⅢ水平高于30% 被認(rèn)為是預(yù)防自發(fā)性出血所必需的[31]。

FⅩⅢ缺乏癥是一種罕見(jiàn)疾病，先天性缺陷和FⅩⅢ活性低于3%通常通過(guò)遲發(fā)性臍帶出血來(lái)識(shí)別，并與嚴(yán)重的終生出血傾向相關(guān)，約30%的患者出現(xiàn)顱內(nèi)出血[32]。獲得性FⅩⅢ缺陷比先天性缺陷更常見(jiàn)，可由自身免疫性疾病、FⅩⅢ消耗（例如手術(shù)、感染、炎癥性腸病、血栓形成）、合成減少（例如肝病、白血病、藥物相關(guān)）或血液稀釋引起。FⅩⅢa缺乏患者的血漿纖維蛋白凝塊不穩(wěn)定，從而出現(xiàn)嚴(yán)重的反復(fù)自發(fā)性出血，出血部位廣泛，常表現(xiàn)為皮膚粘膜瘀斑、軟組織及肌肉血腫、內(nèi)臟出血、術(shù)后延遲性出血甚至顱內(nèi)出血等。由于大多數(shù)情況下常規(guī)凝血檢測(cè)方法對(duì)FⅩⅢ不敏感，因此常規(guī)凝血檢測(cè)很難識(shí)別FⅩⅢ缺陷，PT、APTT、凝血酶時(shí)間、纖維蛋白原含量、血小板計(jì)數(shù)、血小板聚集功能等均在正常范圍[33]。大多數(shù)臨床實(shí)驗(yàn)室通過(guò)FⅩⅢ活性檢測(cè)和尿素溶解試驗(yàn)診斷FⅩⅢ缺乏癥[34]。

先天性FⅩⅢ缺乏癥可使用血漿來(lái)源的FⅩⅢ-A2B2（對(duì)于A或B亞基缺乏的患者）或重組FⅩⅢ-A2進(jìn)行治療（經(jīng)基因證實(shí)的A亞基缺乏的患者）?；加信c自身抗體產(chǎn)生相關(guān)的獲得性FⅩⅢ缺陷的患者采用免疫抑制劑聯(lián)合冷沉淀和/或FⅩⅢ濃縮物進(jìn)行治療。對(duì)于FⅩⅢ缺乏患者，在沒(méi)有FⅩⅢ濃縮物的情況下通常給予FFP、冷沉淀治療，一般都可以有效控制出血。對(duì)于FⅩⅢ抑制物導(dǎo)致的繼發(fā)性FⅩⅢ缺乏患者，還應(yīng)積極治療原發(fā)病，同時(shí)給予免疫抑制劑治療。國(guó)內(nèi)共識(shí)建議FFP預(yù)防出血的治療劑量為3～5 mL/kg；冷沉淀為1袋/10 kg，每3周1次。大手術(shù)的圍手術(shù)期替代治療輸注FFP，F(xiàn)ⅩⅢ目標(biāo)值為＞20%[35]。

3 思考與展望

3.1 血漿成分不合理應(yīng)用原因

臨床造成血漿成分不合理應(yīng)用原因主要有兩點(diǎn)，一是對(duì)于血漿輸注適應(yīng)證認(rèn)識(shí)的不足；二是血漿替代品的高昂費(fèi)用以及獲得困難。

血漿輸注的指征是治療或預(yù)防凝血因子缺乏導(dǎo)致的出血，PT和APTT常被用來(lái)作為凝血因子缺乏的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。但正如文中介紹的那樣，并不是所有PT和/或APTT延長(zhǎng)就是凝血因子缺乏，也并不是所有凝血因子缺乏都需要輸血漿，PT和APTT不延長(zhǎng)也有可能需要輸注血漿。我國(guó)衛(wèi)生行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)《全血和成分血使用》對(duì)于血漿的作用和輸注適應(yīng)證給出了比較全面的推薦[36]：血漿的作用是補(bǔ)充凝血因子，預(yù)防或治療凝血因子缺乏引起的出血或出血傾向；適應(yīng)證：無(wú)相應(yīng)凝血因子濃縮制劑應(yīng)用時(shí)，可用于多種原因?qū)е碌哪蜃尤狈?，也可用于大量輸血、大面積燒傷、創(chuàng)傷、血漿置換等。不適用于單純擴(kuò)充血容量和升高蛋白濃度，也不適用可通過(guò)其他方式（如維生素K、冷沉淀凝血因子、凝血因子濃縮制劑等）治療的凝血障礙。標(biāo)準(zhǔn)在明確了適應(yīng)證的前提下提出了血漿輸注宜參考凝血功能檢測(cè)結(jié)果及臨床出血情況，PT大于正常范圍均值的1.5倍和/或APTT大于正常范圍上限的1.5倍，或INR大于1.7時(shí)可考慮輸注血漿。在日常工作中1.5倍的數(shù)值容易應(yīng)用，如何根據(jù)PT和APTT結(jié)果分析患者是否有出血風(fēng)險(xiǎn)以及出血風(fēng)險(xiǎn)是否為凝血因子缺乏導(dǎo)致對(duì)于更多的醫(yī)務(wù)工作者是個(gè)挑戰(zhàn)。

由健康人血漿分離提純或由重組技術(shù)制備的多種血漿衍生制品目前在臨床取得了很好的治療效果，如人血白蛋白、免疫球蛋白、纖維蛋白原、FⅦ、FⅧ、vWF復(fù)合物、FⅨ、凝血酶原復(fù)合物、FⅪ、FⅩⅢ、AT、ADAMTS13等制品。我國(guó)血漿衍生制品的研發(fā)和生產(chǎn)能力與發(fā)達(dá)國(guó)家仍然存在差距，這些制品目前仍然存在價(jià)格昂貴、供應(yīng)量少、部分產(chǎn)品未國(guó)產(chǎn)化、國(guó)內(nèi)未上市等情況，雖然已明確輸注血漿效果有限且要承擔(dān)輸血反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，但因?yàn)檠獫{衍生制品的不易獲得性，在不得已情況下仍要選擇。

3.2 展望

在廣大輸血工作者的不懈努力下，國(guó)內(nèi)有關(guān)血液成分選擇的規(guī)范、標(biāo)準(zhǔn)、指南和共識(shí)不斷出臺(tái)，為輸血的臨床工作提供了指導(dǎo)。除了上文提到的衛(wèi)生行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)《全血和成分血使用》，《臨床輸血技術(shù)規(guī)范》[1]、衛(wèi)生行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)《內(nèi)科輸血》[38]和《圍手術(shù)期患者血液管理指南》[28]也均對(duì)血漿的輸注給予了說(shuō)明，強(qiáng)調(diào)具有出血或出血傾向，并且是在凝血因子缺乏導(dǎo)致的前提下，應(yīng)用PT和/或APTT大于正常值的1.5倍作為輸注血漿的指征。指導(dǎo)規(guī)范的出臺(tái)為輸血日常工作提供了具體的指導(dǎo)，這將使指導(dǎo)臨床用血工作更加規(guī)范。

輸血科具有參與特殊輸血治療病例的會(huì)診、為臨床合理用血提供咨詢的職責(zé)，輸血科醫(yī)師通常需要根據(jù)患者病情對(duì)臨床用血給予指導(dǎo)。輸血科醫(yī)師除了熟練掌握血液成分的特性和適應(yīng)證，還應(yīng)該掌握體內(nèi)凝血機(jī)制，熟悉凝血相關(guān)檢測(cè)項(xiàng)目的原理、意義和影響因素，能夠通過(guò)患者檢驗(yàn)結(jié)果正確分析其背后的臨床意義，指導(dǎo)血液成分的使用。近年來(lái)血栓與止血檢驗(yàn)項(xiàng)目的原理和臨床意義越來(lái)越為輸血同仁們所重視，相關(guān)的講座培訓(xùn)常規(guī)進(jìn)入了輸血領(lǐng)域，這將會(huì)增強(qiáng)輸血科醫(yī)師指導(dǎo)臨床用血的能力。

對(duì)于血漿全成分或多成分減少的疾病，如大出血、大面積燒傷、嚴(yán)重肝病等情況，輸注血漿仍然具有不可替代性，但對(duì)于特定成分缺乏的疾病輸注血漿則是增加了循環(huán)超負(fù)荷、免疫反應(yīng)、輸血傳播疾病等風(fēng)險(xiǎn)，而且由于輸注量的限制往往效果有限[39]。血漿成分雖然復(fù)雜，但相比于其他血液成分，血漿的替代相對(duì)來(lái)說(shuō)較為容易。隨著研究的深入和制造技術(shù)的發(fā)展，標(biāo)注了活性成分含量的通用型病毒滅活血漿不僅會(huì)拓寬血漿的適應(yīng)證，還會(huì)使血漿的選擇更加容易。而且我們相信未來(lái)更為安全、有效、價(jià)格低廉的工程蛋白必將會(huì)取代大部分血漿制劑的應(yīng)用。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突