帕瑞昔布聯(lián)合舒芬太尼在腹腔鏡腎癌根治術(shù)后的鎮(zhèn)痛效應(yīng)及對免疫功能的影響

谷峪 尤校雷 徐輝 李明謙 劉煒

研究證明,腹腔鏡根治性腎切除術(shù)在腫瘤控制方面與開腹根治性腎切除術(shù)相當(dāng),且具有切口小、創(chuàng)傷小、術(shù)后恢復(fù)快等優(yōu)勢[1]。雖然其相較于傳統(tǒng)手術(shù)優(yōu)勢明顯,但與傳統(tǒng)手術(shù)相似,其術(shù)后疼痛以及手術(shù)引起的免疫功能受損,仍是臨床上需要注意的問題[2]?；诎⑵愃幬锏幕颊哽o脈自控鎮(zhèn)痛(PCIA)被廣泛用于術(shù)后疼痛緩解,其中芬太尼和舒芬太尼在麻醉中最為常見[3]。由于芬太尼無上限作用,因此無論疼痛有多嚴(yán)重,增加藥物劑量均可增強(qiáng)止痛作用。但是,增加劑量也會增加不良反應(yīng)的風(fēng)險,如惡心、嘔吐和呼吸抑制[4]。舒芬太尼對μ-阿片受體的親和力較高,具有親脂性,更容易通過血腦屏障,起效更快;因此它在臨床應(yīng)用的阿片類藥物中表現(xiàn)出更有效的鎮(zhèn)痛作用。帕瑞昔布鈉是一種COX-2抑制劑,可通過靜脈或肌內(nèi)注射給藥,研究表明帕瑞昔布在圍手術(shù)期和術(shù)后階段,尤其是在即將進(jìn)行腹部手術(shù)的患者中效果確切[5]?；诖?本研究探討帕瑞昔布聯(lián)合舒芬太尼在腹腔鏡腎癌根治術(shù)后鎮(zhèn)痛效應(yīng)及其對免疫功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年2月至2019年6月在我院腫瘤科接受腹腔鏡腎切除術(shù)腎癌患者64例,按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和研究組,每組32例。對照組中,男17例,女15例;年齡26～75歲,平均(55.72±8.54)歲;美國麻醉師協(xié)會(ASA)分級:Ⅰ級21例,Ⅱ級11例;手術(shù)時間(230.58±21.16)min。研究組中,男18例,女14例;年齡25～74歲,平均(55.64±8.47)歲;ASA分級:Ⅰ級19例(59.38%),Ⅱ級13例(40.63%);手術(shù)時間(228.46±20.93)min。2組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)?；颊呷虢M前被告知研究計劃,并獲得患者及其家屬的知情同意。本研究符合《赫爾辛基宣言》倫理學(xué)要求并經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn):①腎癌臨床病理確診,擬行腹腔鏡根治性腎切除術(shù);②ASA分級為Ⅰ級或Ⅱ級;③患者依從性較好;④患者知情。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn):①腫瘤侵犯腎靜脈、下腔靜脈或靜脈瘤栓的患者;②其他既往腎臟或腹部手術(shù)史;③嚴(yán)重肝腎功能或其他器官功能障礙;④因焦慮、抑郁等精神疾病或者器質(zhì)性精神障礙者;⑤對研究中的鎮(zhèn)痛麻醉藥物過敏的患者。

1.3 方法

1.3.1 麻醉方法:患者術(shù)前禁食8 h,使用飛利浦M8001多功能監(jiān)護(hù)儀監(jiān)測患者血壓(BP)、心率(HR)、血氧飽和度(SpO2)、心電圖(ECG)等,同時給予5 L/min氧氣。麻醉誘導(dǎo):靜脈注射0.06 mg/kg咪達(dá)唑侖、0.2 mg/kg依托咪酯、5 μg/kg芬太尼、0.15 mg/kg順式阿曲庫銨,120 s后氣管插管,行呼吸末二氧化碳濃度監(jiān)測。麻醉維持:靜脈泵入5～10 mg·kg-1·h-1丙泊酚、0.2～0.5 μg·kg-1·min-1瑞芬太尼,必要時加用阿曲庫銨維持肌肉松弛,術(shù)畢前10 min停止輸入麻醉藥物,術(shù)后短時間內(nèi)靜脈注射托烷司瓊,防止患者出現(xiàn)惡心嘔吐。

1.3.2 鎮(zhèn)痛方法:研究組在麻醉誘導(dǎo)前30 min靜脈注射40 mg帕瑞昔布鈉(稀釋至5 ml),對照組靜脈注射5 ml 0.9%氯化鈉溶液。術(shù)畢清醒后立即使用自控鎮(zhèn)痛泵(PCIA),藥液配制:2組均為2 μg/kg舒芬太尼,用0.9%氯化鈉溶液稀釋至100 mL。設(shè)置背景輸入量為0.5 mL/h,單次量為2 mL,鎖定時間為10 min。

1.4 觀察指標(biāo) (1)比較2組患者術(shù)后鎮(zhèn)痛前(T0)及術(shù)后鎮(zhèn)痛6 h(T1)、12 h(T2)、24 h(T3)及48 h(T4)的視覺模擬(VAS)評分和數(shù)字疼痛評分(NRS)。VAS評分量表(其中 0表示無疼痛,≤4表示輕度疼痛;評分5～6表示中度疼痛;評分≥7表示重度疼痛;10表示嚴(yán)重疼痛);NRS數(shù)字評分量表(其中0表示無疼痛,10表示嚴(yán)重疼痛)分?jǐn)?shù)越高,疼痛越劇烈。(2)監(jiān)護(hù)儀測定2組T0和T4時血流動力學(xué)指標(biāo)[心率(HR)、平均動脈壓(MAP)]。(3)免疫功能相關(guān)指標(biāo):術(shù)后鎮(zhèn)痛前和鎮(zhèn)痛48 h后,2組均抽取空腹靜脈血5 mL,免疫熒光流式細(xì)胞術(shù)測定CD3+T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞的百分比,計算CD4+/CD8+細(xì)胞的比值。(4)術(shù)后不良反應(yīng):患者術(shù)后隨訪7 d,觀察低血壓、惡心嘔吐、低蛋白血癥等不良反應(yīng)的發(fā)生情況,計算不良反應(yīng)發(fā)生率。

2 結(jié)果

2.1 2組患者血流動力學(xué)指標(biāo)水平比較 T0時2組MAP、HR比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。T4時MAP、HR顯著降低,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),且研究組顯著低于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組血患者流動力學(xué)指標(biāo)水平比較 n=32,

2.2 2組患者干預(yù)前后VAS評分比較 2組干預(yù)前后VAS評分的主效應(yīng)和測量時間點,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),表明對照組與研究組VAS評分均隨時間點出現(xiàn)顯著變化。2組VAS評分的交互效應(yīng)差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),表明2組VAS評分隨時間變化,且2組變化趨勢不同;簡單效應(yīng)結(jié)果顯示,對照組僅T4與T3之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),而研究組T4與T3、T2比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組患者VAS評分比較 n=32,分,

2.3 2組患者干預(yù)前后NRS評分比較 2組患者治療前后NRS評分的主效應(yīng)和測量時間點,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);2組NRS評分的交互效應(yīng)差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),簡單效應(yīng)結(jié)果顯示,對照組僅T4與T3、T2、T1之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),而研究組僅T3與T2差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后期研究組的NRS評分波動高于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者NRS評分比較 n=32,分,

2.4 2組患者干預(yù)前后T 淋巴細(xì)胞亞群比較 T0時,T 淋巴細(xì)胞亞群指標(biāo)對比顯示,2組患者CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。T4時CD3+、CD4+、CD8+顯著降低(P<0.05),CD4+/CD8+顯著增高(P<0.05);且研究組改善情況顯著優(yōu)于對照組(P<0.05)。見表4、5。

表4 2組患者T淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD4+比較 n=32,

表5 2組患者T淋巴細(xì)胞亞群CD8+、CD4+/CD8+比較 n=32,

2.5 2組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較 用藥后48 h內(nèi),對照組出現(xiàn)惡心嘔吐6例,嗜睡2例;研究組惡心嘔吐5例,嗜睡2例。對照組不良反應(yīng)發(fā)生率為25.00%、研究組為21.88%,2組患者總不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表6。

表6 2組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較 n=32,例(%)

3 討論

腎細(xì)胞癌,又稱腎癌,是一種起源于腎實質(zhì)泌尿小管上皮系統(tǒng)的惡性腫瘤。手術(shù)是早期和中期腎癌患者的首選,包括保留腎單位手術(shù)和根治性腎切除術(shù)。術(shù)后鎮(zhèn)痛與患者的早期康復(fù)密切相關(guān),是普通外科手術(shù)中需要面臨的首要問題。腹腔鏡手術(shù)正成為臨床上腎癌的常見治療方法;但術(shù)中由于內(nèi)臟牽拉、出血缺血、組織壓迫等原因仍會引起術(shù)后疼痛并會由此帶來機(jī)體免疫紊亂[6]。疼痛控制不當(dāng)會對患者生活質(zhì)量,機(jī)體功能恢復(fù)產(chǎn)生負(fù)面影響。因此術(shù)后疼痛的有效控制和管理、術(shù)后機(jī)體免疫功能的改善以及術(shù)后惡心、嘔吐等不良反應(yīng)的有效控制,無論是對患者自身而言還是對醫(yī)師都是首要考慮的因素[7]。

PCIA是最常用的術(shù)后鎮(zhèn)痛模式,可作為急性、慢性、術(shù)后和分娩疼痛的一種選擇,特別是對于不能耐受口服鎮(zhèn)痛藥物的患者。舒芬太尼(阿片類鎮(zhèn)痛藥)是芬太尼的衍生物,是一種選擇性μ1受體激動劑,對κ-阿片受體幾乎沒有影響,而κ-阿片受體已被證實是參與內(nèi)臟疼痛的主要阿片類受體。因此,舒芬太尼在臨床應(yīng)用的阿片類藥物中表現(xiàn)出最有效的鎮(zhèn)痛作用。此外,舒芬太尼麻醉起效快,對μ-阿片受體的親和力較高,效力比芬太尼高5～10倍,親脂性是芬太尼的2倍,更容易通過細(xì)胞膜和血腦屏障。因此,其起效更快,較小的劑量即可達(dá)到鎮(zhèn)痛效果,且鎮(zhèn)痛持續(xù)時間約是芬太尼的2倍?；谑娣姨崧樽砥鹦а杆?持續(xù)時間短、鎮(zhèn)痛效果強(qiáng),并且與嗎啡、芬太尼相比,呼吸抑制弱、術(shù)后恢復(fù)快、血液穩(wěn)定性好,對應(yīng)激反應(yīng)影響小等優(yōu)點,已成為PCIA的理想選擇,被廣泛用于誘導(dǎo)和維持麻醉以及術(shù)后鎮(zhèn)痛[8-9]。非甾體抗炎藥(NSAIDs)已被證明具有類似于阿片類藥物的抗炎和鎮(zhèn)痛作用。在手術(shù)過程中和術(shù)后,可以維持恒定的前列腺素抑制水平。非選擇性NSAIDs類藥物可抑制COX-1和COX-2,通過對COX-2的特異性抑制發(fā)揮抗炎作用,而對COX-1的抑制則可會導(dǎo)致胃腸道不良反應(yīng),故導(dǎo)致NSAIDs類藥物臨床應(yīng)用受限[10]。帕瑞昔布鈉是一種可以通過靜脈內(nèi)或肌肉內(nèi)給藥的COX-2抑制劑,與口服藥物相比具有起效快、鎮(zhèn)痛作用持久等潛在優(yōu)勢[11]。研究表明,帕瑞昔布與舒芬太尼等阿片類藥聯(lián)合使用,可進(jìn)一步提高鎮(zhèn)痛效果并降低不良反應(yīng)[12]。本研究結(jié)果表明,研究組T2～T4時VAS評分、NRS評分均顯著低于T2～T4時對照組患者,表明帕瑞昔布聯(lián)合舒芬太尼鎮(zhèn)痛效果更為顯著。

手術(shù)創(chuàng)傷會引起宿主的多種生理和免疫變化,正常免疫功能的維持有賴于各種免疫細(xì)胞之間的相互配合或相互制約。研究證實,術(shù)中麻醉劑的選擇對術(shù)后免疫功能具有至關(guān)重要的作用,部分吸入和靜脈麻醉劑抑制細(xì)胞免疫,尤其是T淋巴細(xì)胞。此外,術(shù)后鎮(zhèn)痛也可抑制腫瘤患者T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞的功能,抑制患者的免疫功能[13-14]。T細(xì)胞是淋巴細(xì)胞的主要成分,發(fā)揮殺傷靶細(xì)胞、輔助或抑制B細(xì)胞產(chǎn)生抗體、響應(yīng)特異性抗原和有絲分裂原、產(chǎn)生細(xì)胞因子等多種生物學(xué)功能。因此,它在抑制腫瘤的發(fā)生發(fā)展方面發(fā)揮著重要作用。CD3+T細(xì)胞代表總T細(xì)胞,包括CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞,是機(jī)體整體細(xì)胞免疫狀態(tài)的直觀反映。其中CD4+T細(xì)胞,又稱輔助性T細(xì)胞,具有輔助體液免疫和細(xì)胞免疫的功能;CD8+T細(xì)胞,也稱為細(xì)胞毒性T細(xì)胞,具有殺傷靶細(xì)胞的功能。CD3+、CD8+、CD4+/CD8+是評價機(jī)體免疫功能的常用指標(biāo)。本結(jié)果表明,2組患者術(shù)后上述指標(biāo)均下降,證實手術(shù)對免疫功能的影響。此外,研究組上述指標(biāo)均高于對照組,提示帕瑞昔布聯(lián)合舒芬太尼自控鎮(zhèn)痛可提高機(jī)體免疫功能,有助于患者預(yù)后改善。

綜上所述,帕瑞昔布聯(lián)合舒芬太尼術(shù)后鎮(zhèn)痛用于腹腔鏡腎癌根治術(shù)患者,能達(dá)到良好的術(shù)后鎮(zhèn)痛效果,患者免疫功能狀態(tài)獲得有效調(diào)節(jié),同時不良反應(yīng)發(fā)生率較低,對患者術(shù)后恢復(fù)有積極意義。