丁酸鹽在炎癥性腸病中的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制研究進(jìn)展

崔馨月 石璠 鄭麗紅 王海強(qiáng)

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease,IBD)是一組與腸道慢性炎癥相關(guān)的異質(zhì)性疾病[1],常表現(xiàn)為腹痛、腹瀉、血便、體重減輕等,在過(guò)去的10年里在全球范圍內(nèi)變得越來(lái)越普遍[2]。目前IBD的治療宗旨是誘導(dǎo)病情緩解,常用藥物包括皮質(zhì)類(lèi)固醇、免疫調(diào)節(jié)劑和生物制劑[3],然而這些藥物都有顯著的不良反應(yīng),因此需要確定新的IBD治療靶點(diǎn),尋找安全有效的IBD治療方法[4]。IBD發(fā)病涉及腸道微生物群失調(diào)和腸道免疫功能紊,二者都有一個(gè)重要的共同信號(hào)因子:短鏈脂肪酸(short-chain fatty acids,SCFAs)。丁酸鹽是短鏈脂肪酸中研究最多的一種,為上皮細(xì)胞的主要燃料來(lái)源,能夠調(diào)節(jié)腸道穩(wěn)態(tài)并保持上皮的完整性[4],具有顯著的抗炎功能,可以與免疫系統(tǒng)相互作用,調(diào)節(jié)腸道免疫細(xì)胞庫(kù)中幾乎所有類(lèi)型的免疫細(xì)胞的發(fā)育和功能[5],調(diào)節(jié)免疫功能并且防止過(guò)度免疫反應(yīng)發(fā)生[6]。已有研究證明丁酸鹽在實(shí)驗(yàn)中治療結(jié)腸炎具有有益效果[7]。本文就丁酸鹽在調(diào)節(jié)免疫功能方面改善IBD作用機(jī)制的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述,旨在為IBD的臨床治療提供新的選擇。

1 腸道丁酸鹽的來(lái)源和吸收

1.1 腸道丁酸鹽的來(lái)源和分布 丁酸鹽是微生物群產(chǎn)生的一種關(guān)鍵代謝物,由大腸腔內(nèi)的非消化性碳水化合物如纖維素、菊粉和抗性淀粉分解產(chǎn)生[8]。消耗的膳食纖維的數(shù)量和類(lèi)型以及丁酸鹽產(chǎn)生菌的存在決定丁酸鹽的產(chǎn)生。丁酸鹽產(chǎn)生菌大多屬于厚壁菌門(mén)中的毛螺菌科(Lachnospiraceae)和瘤胃菌科(Ruminococcaceae),一些擬桿菌門(mén)成員也可能產(chǎn)生丁酸鹽[9],如臭桿菌屬Odoribacter 丁酸單胞菌屬Butyricimonas 卟啉單胞菌屬(Porphyromonas) 另枝菌屬(Alistipes)[10]。丁酸鹽占人體糞便中SCFAs總量的15%～23%,濃度為10～25 mmol/L,在大多數(shù)膳食纖維發(fā)酵發(fā)生的近端結(jié)腸中含量更高[9]。

1.2 腸道丁酸鹽的吸收和信號(hào)傳導(dǎo) 丁酸鹽是一種弱酸(pKa=4.8),主要在生理性結(jié)腸pH值(5.0～6.5)下以解離形式存在[11]。丁酸鹽通過(guò)擴(kuò)散或主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白通過(guò)結(jié)腸細(xì)胞的細(xì)胞膜[12],這些轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白包括由SLC16A1基因編碼的H+耦聯(lián)的單羧酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-1(monocarboxylate transporter 1,MCT1),和由SLC5A8基因編碼的Na+耦聯(lián)的單羧酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-1(sodium-coupled monocarboxylate transporter 1,SMCT1)。MCT1是一種低親和力的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,在小腸中弱表達(dá)而在近端結(jié)腸中強(qiáng)表達(dá),近端結(jié)腸丁酸鹽濃度更高,pH值更低[11]。SMCT1在遠(yuǎn)端回腸和結(jié)腸表達(dá),運(yùn)輸包括乳酸鹽和丙酮酸鹽等各種單羧酸鹽。SMCT1對(duì)丁酸鹽具有很高的親和力(50 μmol/L),在丁酸鹽濃度低的遠(yuǎn)端結(jié)腸發(fā)揮作用[13]。

丁酸鹽通過(guò)3個(gè)G蛋白耦聯(lián)受體(G protein-coupled receptor,GPCR)[GPR43、GPR41和GPR109A]發(fā)出信號(hào)[14],在消化道,GPR41和GPR43在腸內(nèi)分泌細(xì)胞、上皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞以及腸道神經(jīng)元中表達(dá)。較低水平的GPR41和GPR43也存在于包括單核細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞在內(nèi)的免疫細(xì)胞中[15]。GPR43和GPR41被乙酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽激活。丁酸鹽與GPR41結(jié)合優(yōu)先于與GPR43結(jié)合。GPR109A被丁酸鹽、β-羥基丁酸和高劑量的煙酸激活。3個(gè)GPCR都與Gi/o耦聯(lián),因此在激活其他信號(hào)通路的同時(shí)抑制了cAMP(環(huán)磷酸腺苷)依賴(lài)性通路。結(jié)腸細(xì)胞和免疫細(xì)胞中這些受體的激活會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞因子水平和各種信號(hào)通路的變化,促進(jìn)抗炎反應(yīng)[16]。

2 丁酸鹽調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞

2.1 中性粒細(xì)胞 中性粒細(xì)胞遷移是炎癥的標(biāo)志[17]。中性粒細(xì)胞胞外陷阱(neutrophil extracellular traps,NETs)會(huì)損害腸道屏障功能,誘發(fā)腸道損傷和血栓形成傾向[18]。丁酸鹽能顯著抑制脂多糖(Lipopolysaccharide,LPS)誘導(dǎo)的IBD患者中性粒細(xì)胞產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子、趨化因子和鈣衛(wèi)蛋白,減少髓過(guò)氧化物酶(myeloperoxidase,MPO)、活性氧(reactive oxygen species,ROS)的釋放和NETs的形成,并且抑制中性粒細(xì)胞遷移。丁酸鹽對(duì)IBD中性粒細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)作用涉及白細(xì)胞活化、調(diào)節(jié)先天免疫反應(yīng)和對(duì)氧化應(yīng)激的反應(yīng)?？诜∷猁}能夠抑制如促炎性介質(zhì)和NETs的形成等中性粒細(xì)胞相關(guān)的免疫反應(yīng)從而改善葡聚糖硫酸鈉鹽(dextran sulphate sodium,DSS)誘導(dǎo)的小鼠結(jié)腸炎的黏膜炎癥。丁酸鹽調(diào)節(jié)中性粒細(xì)胞的功能、限制促炎潛力,改善IBD的黏膜炎癥[17],這為丁酸鹽在治療IBD方面提供了新的治療途徑。

而中性粒細(xì)胞在誘導(dǎo)腸道炎癥中具有兩面性,中性粒細(xì)胞能維持黏膜平衡狀態(tài)、促進(jìn)結(jié)腸炎組織修復(fù),而過(guò)度積聚和促炎介質(zhì)的釋放又會(huì)加劇結(jié)腸炎[17]。中性粒細(xì)胞耗盡的小鼠在受到三硝基苯磺酸(trinitro-benzene sulfonic acid,TNBS)損傷后腸道炎癥加重[19]。相反,中性粒細(xì)胞過(guò)度的募集和積累伴隨著延遲溶解導(dǎo)致持續(xù)的炎癥激活和黏膜損傷[20]。有研究證實(shí)丁酸鹽在炎癥誘導(dǎo)的上皮屏障功能喪失中具有有害作用[21]。中性粒細(xì)胞被急性募集到炎癥黏膜中有助于改善炎癥,而慢性浸潤(rùn)則會(huì)加劇腸道黏膜炎癥。在腸道炎癥急性期丁酸鹽可作為輔助藥物以限制免疫細(xì)胞的進(jìn)一步募集和激活,而在慢性期應(yīng)用丁酸鹽可能會(huì)阻礙上皮細(xì)胞的增殖和修復(fù)。因此需要辯證的看待丁酸鹽的作用[17]。

2.2 巨噬細(xì)胞 在組織損傷過(guò)程中,介導(dǎo)促炎反應(yīng)的M1巨噬細(xì)胞被募集并迅速適應(yīng)為在組織修復(fù)過(guò)程中起作用的M2巨噬細(xì)胞[22]。丁酸鹽增加氧化磷酸化(oxidative phosphorylation,OXPHOS)水平和脂質(zhì)代謝來(lái)調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞功能,從而促進(jìn)巨噬細(xì)胞的替代激活[23],丁酸鹽可以直接作為代謝底物本身,通過(guò)G蛋白耦聯(lián)受體信號(hào)傳導(dǎo)或通過(guò)抑制組蛋白脫乙酰酶來(lái)塑造腸巨噬細(xì)胞的代謝特征,從而抑制炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生[12]。丁酸鹽有效抑制M1巨噬細(xì)胞極化和白細(xì)胞介素-18(interleukin-18,IL-18)、IL-1β等炎性細(xì)胞因子的分泌[24]。丁酸鹽增加CD206和精氨酸酶-1(arginase-1,Arg1)的表達(dá)(M2巨噬細(xì)胞相關(guān)基因)從而促進(jìn)M2巨噬細(xì)胞極化。丁酸鹽還以巨噬細(xì)胞依賴(lài)的方式增加結(jié)腸隱窩中黏蛋白的產(chǎn)生,提高分泌黏蛋白的杯狀細(xì)胞的比例。巨噬細(xì)胞衍生的WNT蛋白能夠促進(jìn)損傷后局部組織再生,丁酸鹽誘導(dǎo)M2巨噬細(xì)胞中WNT蛋白的產(chǎn)生,激活細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(extracelluar signal-regulated kinase 1 and 2,ERK)1/2 依賴(lài)性杯狀細(xì)胞的生成和黏液屏障的恢復(fù)[25]。因此丁酸鹽促進(jìn)受損組織中產(chǎn)生促愈合巨噬細(xì)胞可能是一種獨(dú)特且有潛力的治療炎癥或腸屏障損傷相關(guān)疾病的方法。

2.3 適應(yīng)性免疫細(xì)胞 調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cell,Treg)和輔助性T細(xì)胞17(T helper cell 17,Th17)的失衡可能導(dǎo)致IBD的發(fā)病[26]。過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ(peroxisome proliferator-activated receptor γ,PPARγ)在脂質(zhì)和葡萄糖代謝中起作用并介導(dǎo)抗炎活性,其能促進(jìn)脂肪組織中Treg細(xì)胞的增殖和功能,介導(dǎo)Th17細(xì)胞轉(zhuǎn)化為T(mén)reg細(xì)胞[27]。Treg細(xì)胞以氧化磷酸化(OXPHOS)為主要能量來(lái)源,而Th17細(xì)胞以糖酵解和谷氨酰胺解來(lái)維持其增殖、分化和功能[28]。PPARγ表達(dá)減少影響線粒體生物能量學(xué),如減少細(xì)胞的耗氧率(oxygen consumption rate,OCR)和促進(jìn)糖酵解。雷帕霉素復(fù)合體的機(jī)制靶點(diǎn)1(mammalian target of rapamycin complex 1,mTORC1)通過(guò)上調(diào)缺氧誘導(dǎo)因子-1α(hypoxia-inducible factor-1α,HIF-1α)的表達(dá)來(lái)增強(qiáng)糖酵解。HIF-1α直接激活維甲酸相關(guān)孤兒受體γt(retinoic acid-related orphan receptor gamma t,RORγt)并增強(qiáng)Th17細(xì)胞分化,但通過(guò)結(jié)合叉頭狀轉(zhuǎn)錄因子P3(forkhead box protein P3,FOXP3)蛋白并靶向其降解來(lái)抑制Treg細(xì)胞分化[29]。當(dāng)mTORC1活性被抑制時(shí),HIF-1α表達(dá)下調(diào),PPARγ表達(dá)上調(diào),阻斷糖酵解,從而抑制Th17細(xì)胞分化并促進(jìn)FOXP3+Treg細(xì)胞分化,從而減少炎性反應(yīng)[30]。丁酸鹽能夠激活PPARγ促進(jìn)T細(xì)胞代謝從糖酵解轉(zhuǎn)變?yōu)镺XPHOS,從而促進(jìn)Treg細(xì)胞分化并抑制Th17細(xì)胞的分化[31]。此外,研究發(fā)現(xiàn)丁酸鹽激活沉默信息調(diào)節(jié)因子1(silent information regulator 1,SIRT1)/mTOR調(diào)節(jié)Th17/Treg平衡,從而減輕DSS和艱難梭菌引起的結(jié)腸炎[32]。因此丁酸鹽可能以恢復(fù)代謝重編程,調(diào)節(jié)Treg/Th17平衡成為治療IBD的靶點(diǎn)。

3 丁酸鹽的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制

3.1 丁酸鹽是組蛋白脫乙酰酶(HDAC)抑制劑 組蛋白脫乙酰酶(histone deacetylase,HDAC)分為18種異構(gòu)體和4組,是可以從組蛋白和非組蛋白中去除乙?；拿讣易?從而改變轉(zhuǎn)錄活性。HDAC與腸道炎癥之間存在顯著關(guān)聯(lián)[33]。丁酸鹽可以作為HDAC抑制劑發(fā)揮抗炎作用,用丁酸鹽處理原始T細(xì)胞可以增強(qiáng)FOXP3的乙酰化,從而上調(diào)Treg細(xì)胞的分化[34]。HDAC泛抑制劑ITF2357可以下調(diào)原始T細(xì)胞中IL-6R并減少I(mǎi)L-6誘導(dǎo)的/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3(signal transducer and activator of transcription 3,STAT3)磷酸化,直接抑制ROR-γT并減少I(mǎi)L-17和Th17的產(chǎn)生。因此,IL-6/STAT3/IL-17信號(hào)通路對(duì)于通過(guò)抑制HDAC實(shí)現(xiàn)抗炎作用很重要[35]。HDAC是調(diào)節(jié)IBD中Th17/Treg細(xì)胞分化的靶點(diǎn)。丁酸鹽以抑制HDAC1、阻斷IL-6/STAT3/IL-17通路和激活FOXP3來(lái)維持Th17/Treg平衡,從而發(fā)揮抗炎作用。因此丁酸鹽-HDAC1-T細(xì)胞軸是治療炎癥性腸病的潛在靶點(diǎn)。增殖和活化的Th17細(xì)胞會(huì)減少脂質(zhì)氧化并快速增加糖酵解作為其能量來(lái)源[36]。c-Myc是一種細(xì)胞代謝調(diào)節(jié)因子,其維持T細(xì)胞中乳酸脫氫酶A(lactate dehydrogenase ,LDHA)和谷氨酰胺酶(glutaminase,GLS)的水平,從而調(diào)節(jié)糖酵解程序以及谷氨酰胺攝取和分解代謝[37]。丁酸鹽抑制HDAC3降低T細(xì)胞中的下游c-Myc和c-Myc相關(guān)代謝酶(LDHA和GLS)的水平,從而抑制Th17細(xì)胞分化。丁酸鹽可以為治療炎癥性疾病中減少Th17細(xì)胞提供新的選擇[38]。此外,HDAC3對(duì)于巨噬細(xì)胞的活化很重要。用LPS刺激HDAC3缺陷型巨噬細(xì)胞后表現(xiàn)出炎性細(xì)胞因子表達(dá)水平降低。丁酸鹽預(yù)處理能夠增強(qiáng)組蛋白H3乙?；?減少巨噬細(xì)胞中炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生[39]。因此丁酸鹽可以通過(guò)作為HDAC抑制劑在IBD中發(fā)揮抗炎作用。

3.2 丁酸鹽下調(diào)免疫炎癥相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子NF-κB、阻止其核轉(zhuǎn)位 核因子κB(nuclear transcription factor-κB,NF-κB)是炎癥的主要調(diào)節(jié)因子,以p50和p65的異二聚體的主要形式存在,其被緊密結(jié)合的抑制劑蛋白κB(inhibitor of NF-κB,IκB)家族的抑制蛋白螯合在細(xì)胞質(zhì)中,當(dāng)其被炎癥誘導(dǎo)物刺激后,IκB被磷酸化、泛素化和降解,NF-κB轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核,與特定的啟動(dòng)子元件結(jié)合觸發(fā)下游靶基因(炎性介質(zhì)、細(xì)胞因子)的轉(zhuǎn)錄。丁酸鹽抑制NF-κB從細(xì)胞質(zhì)向細(xì)胞核的遷移,通過(guò)抑制NF-κB活化和IκBα降解來(lái)降低促炎細(xì)胞因子的表達(dá)[40]。調(diào)節(jié)NF-κB能夠維持腸道穩(wěn)態(tài),在IBD患者的炎癥黏膜以及DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎中,NF-κB活性上調(diào)。抑制NF-κB是治療IBD的一種治療策略。丁酸鹽可以抑制NF-κB的激活[41]。通過(guò)與IκBα等抑制性分子結(jié)合來(lái)調(diào)節(jié)NF-κB。其抑制了IκBα的降解和磷酸化,降低了NF-κB的DNA結(jié)合活性[39]。研究表明丁酸鈉能夠通過(guò)激活GPR109A、抑制蛋白激酶B(protein kinase B,AKT)和NF-κB p65的磷酸化從而改善TNBS誘導(dǎo)的炎性反應(yīng)[42]。因此丁酸鹽對(duì)于NF-κB的抑制可以為治療IBD提供新的選擇。

3.3 丁酸鹽降低一氧化氮(NO)生成 NO是一種可以調(diào)節(jié)多種生理功能的小分子神經(jīng)遞質(zhì)和免疫調(diào)節(jié)劑,根據(jù)其劑量和環(huán)境的不同發(fā)揮促炎或抗炎的作用[43]。誘導(dǎo)型NO合酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS)可以通過(guò)免疫細(xì)胞激活誘導(dǎo)微摩爾水平的NO,從而引發(fā)慢性炎癥性疾病[44]。脂蛋白是金黃色葡萄球菌引起IBD的主要毒力因子,導(dǎo)致NO等炎性介質(zhì)過(guò)多產(chǎn)生。有研究證明丁酸鹽抑制金黃色葡萄球菌脂蛋白(S.aureuslipoprotein,Sa.LPP)誘導(dǎo)的RAW264.7細(xì)胞和骨髓源性巨噬細(xì)胞中NO的產(chǎn)生,抑制Sa.LPP誘導(dǎo)的iNOS表達(dá),抑制對(duì)于誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞中iNOS轉(zhuǎn)錄至關(guān)重要的Sa.LPP誘導(dǎo)的NF-κB激活、干擾素-β(interferon-β,IFN-β)表達(dá)和STAT1磷酸化[45]。此外組蛋白脫乙酰酶(HDAC)抑制劑也可以減少Sa.LPP誘導(dǎo)的NO產(chǎn)生。先前的研究已經(jīng)證明了PPARγ激動(dòng)劑可以減少干擾素γ或LPS誘導(dǎo)的NO產(chǎn)生[46]和iNOS[47]表達(dá)。此外,丁酸鈉作為組蛋白脫乙酰酶抑制劑可以增強(qiáng)其啟動(dòng)子上的H3K9Ac修飾來(lái)上調(diào)PPARα的表達(dá)。丁酸鈉誘導(dǎo)PPARα激活后刺激脂肪酸β氧化,并通過(guò)蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用抑制NF-κB介導(dǎo)的炎癥途徑[48]。最近的研究表明PPARα激動(dòng)劑以蛋白酶體途徑增強(qiáng)iNOS蛋白降解,從而減少巨噬細(xì)胞中LPS誘導(dǎo)的iNOS表達(dá)和NO產(chǎn)生[49]。因此丁酸鹽可能以減少NO產(chǎn)生作為靶點(diǎn)來(lái)緩解和治療IBD。

3.4 GPCR途徑 GPR109A是一種在先天免疫細(xì)胞和脂肪組織中高度表達(dá)的G蛋白耦聯(lián)受體,其可被丁酸鹽激活。固有淋巴細(xì)胞(innate lymphoid cells,ILCs)是能夠誘導(dǎo)、調(diào)節(jié)和消退炎性反應(yīng)的一個(gè)免疫細(xì)胞家族,ILCs受到微環(huán)境中的微生物和細(xì)胞因子刺激快速產(chǎn)生促炎和調(diào)節(jié)細(xì)胞因子。其中ILC3促進(jìn)和調(diào)節(jié)腸道炎癥,在IL-23和IL-1β刺激下表達(dá)轉(zhuǎn)錄因子RORγt并產(chǎn)生IL-17和IL-22。研究發(fā)現(xiàn)與IL-22相比,ILC3在GPR109A-/-Rag1-/-小鼠中顯著增加了IL-17的產(chǎn)生。確定GPR109A抑制樹(shù)突狀細(xì)胞(dendritic cell,DC)產(chǎn)生IL-23從而抑制ILC3介導(dǎo)的結(jié)腸炎癥[50]。此外,丁酸鹽激活GPR109A后促進(jìn)Treg細(xì)胞的分化,提高產(chǎn)生IL-10的Th2細(xì)胞和血漿IL-10水平,進(jìn)而抑制促炎性IL-17[51],還能夠增加腸上皮細(xì)胞中IL-18的分泌[52]。SCFAs對(duì)腸上皮細(xì)胞上GPR41的激活導(dǎo)致快速炎性反應(yīng)[53],丁酸鹽對(duì)其的刺激可阻止NO、IL-6和IL-12的釋放[12],并且可以促進(jìn)CD4+T細(xì)胞和ILCs中IL-22的產(chǎn)生[54]。GPR43受體通過(guò)β-制動(dòng)蛋白2(β-arrestin2)信號(hào)通路降低NF-kB水平,減少NF-kB2個(gè)亞基p65和p50進(jìn)入細(xì)胞核的量,抑制促炎細(xì)胞因子(IL-1β和IL-6)的轉(zhuǎn)錄[55]。并且丁酸鹽在激活GPR43后會(huì)減少CD4+T細(xì)胞增殖并限制促炎細(xì)胞因子(例如IL-17和L-22)的分泌[56]。而另一項(xiàng)研究表明在各種慢性結(jié)腸炎小鼠模型中,GPR43 KO小鼠對(duì)結(jié)腸炎癥更具抵抗力[57]。這些矛盾產(chǎn)生的原因尚不清楚,可能與腸道微生物群的差異和SCFAs生產(chǎn)水平的不同有關(guān)[58]。除此之外,免疫細(xì)胞和上皮細(xì)胞中的GPR109A、GPR41和GPR43激活可以刺激NLRP3炎癥小體復(fù)合物[59]。丁酸鹽可以抑制LPS誘導(dǎo)的Caco-2細(xì)胞中的自噬和NLRP3炎癥小體激活[60]。因此丁酸鹽作為GPR109A、GPR41、GPR43激動(dòng)劑有望作為緩解和治療IBD的潛在靶點(diǎn)。

3.5 丁酸鹽誘導(dǎo)宿主防御肽表達(dá) 宿主防御肽(host defense peptides,HDPs),也稱(chēng)為抗微生物肽(Antimicrobial peptides,AMPs),能夠保護(hù)宿主免受病原體感染、共生細(xì)菌抗原易位以及調(diào)節(jié)健康微生物群的組成[61]。SCFAs通過(guò)與GPR43的相互作用、c-Jun N-末端激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK)和絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)激酶(mitogen-activated extracellular signal-regulated kinase,MEK)/細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal-regulated protein kinase,ERK)途徑的激活以及細(xì)胞生長(zhǎng)途徑刺激腸上皮細(xì)胞(intestinal epithelial cell,IEC)合成HDPs。丁酸鹽通過(guò)抑制HDAC促進(jìn)單核細(xì)胞到巨噬細(xì)胞的發(fā)育,刺激巨噬細(xì)胞中HDPs的合成,增加巨噬細(xì)胞釋放的HDPs的數(shù)量。研究表明,丁酸鈉在西式飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠體內(nèi)增強(qiáng)潘氏細(xì)胞的抗菌功能,誘導(dǎo)潘氏細(xì)胞分泌α-防御素來(lái)減輕腸道屏障功能障礙,并強(qiáng)調(diào)了HDAC抑制和STAT3信號(hào)在介導(dǎo)菊粉及其發(fā)酵產(chǎn)物對(duì)α-防御素的轉(zhuǎn)錄調(diào)控和誘導(dǎo)中發(fā)揮作用[62]。丁酸鈉在牛乳腺上皮細(xì)胞中增強(qiáng)MAPK信號(hào)激活和組蛋白H3乙?；瘉?lái)促進(jìn)促炎細(xì)胞因子、趨化因子和β-防御素的表達(dá),從而募集免疫細(xì)胞,促進(jìn)病原體和刺激的消除,并促進(jìn)感染后的恢復(fù),增強(qiáng)LPS誘導(dǎo)的先天免疫反應(yīng)[63]。在一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中,GPR43-/-小鼠中,IEC內(nèi)再生胰島衍生蛋白3γ(RegIIIγ)和β-防御素的產(chǎn)生受損,而給予GPR43激動(dòng)劑增強(qiáng)小鼠和人IEC中HDPs的產(chǎn)生,丁酸鹽促進(jìn)了野生型(WT)而沒(méi)有促進(jìn)GPR43-/-腸上皮類(lèi)腸中RegIIIγ和β-防御素的表達(dá),表明GPR43參與HDPs的產(chǎn)生。丁酸鹽以GPR43依賴(lài)的方式促進(jìn)IEC RegIIIγ和β-防御素的產(chǎn)生。研究還證明了mTOR和STAT3的SCFA激活可以協(xié)同促進(jìn)AMPs在IEC中的表達(dá)[64]。因此靶向丁酸鹽介導(dǎo)的HDPs產(chǎn)生的內(nèi)在途徑的藥物可能成為緩解和治療IBD有前途的候選者。見(jiàn)圖1。

圖1 丁酸鹽在炎癥性腸病中的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制

綜上所述,丁酸鹽作為一種腸道微生物代謝產(chǎn)物,在調(diào)節(jié)免疫功能、上皮屏障功能和維持腸道穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。丁酸鹽通過(guò)對(duì)免疫細(xì)胞的調(diào)節(jié),抑制HDAC,阻止NF-κB核轉(zhuǎn)位,減少NO合成,刺激GPR109A、GPR41、GPR43受體,誘導(dǎo)宿主防御肽表達(dá)等多種機(jī)制減輕炎癥。丁酸鹽可能是IBD的替代治療方法,需要進(jìn)一步的研究來(lái)確定丁酸鹽在IBD發(fā)病中的作用以及丁酸鹽是否是IBD的有效治療方法。