IL-22在消化系統(tǒng)疾病中的研究進(jìn)展

張夢婕 隋華 朱婧 湯慶豐

白介素22(IL-22)作為炎性過程中的關(guān)鍵細(xì)胞因子,自2000年被發(fā)現(xiàn)以來,被證實(shí)在多種消化道疾病患者中高度上調(diào),并成為熱門研究靶點(diǎn)。IL-22具有抗感染,促進(jìn)組織細(xì)胞修復(fù)的作用,但是IL-22長期過度表達(dá)也可以誘導(dǎo)炎性反應(yīng)。IL-22在消化系統(tǒng)中的多個(gè)臟器和環(huán)節(jié)中表達(dá),并在不同疾病中通過不同環(huán)節(jié)產(chǎn)生效應(yīng)作用。因此,探究IL-22在哪些消化道疾病中產(chǎn)生影響,如何對(duì)相應(yīng)組織和疾病產(chǎn)生作用,顯得格外重要。本文通過IL-22的概述、效應(yīng)作用,其與炎癥介導(dǎo)、代謝紊亂、微生物介導(dǎo)的消化系統(tǒng)疾病和消化系統(tǒng)腫瘤的關(guān)系,在消化道黏膜修復(fù)過程中的作用,與腸道微生物的關(guān)系,較全面地闡述IL-22在消化道疾病中的研究進(jìn)展。

1 IL-22概述

IL-22是一種α-螺旋細(xì)胞因子,由6個(gè)α-螺旋和連接環(huán)組成[1]。IL-22于2000年首次在IL-9刺激的胸腺淋巴瘤中被鑒定出來,因結(jié)構(gòu)與人IL-10有25%的同源性,并且其活性由IL-10Rβ介導(dǎo),故被命名為“IL-10相關(guān)T細(xì)胞衍生的誘導(dǎo)因子”[2-3]。除IL-22,IL-19、IL-20、IL-24和IL-26也有與IL-10結(jié)構(gòu)和受體同源性,也是IL-10家族成員[4]。消化系統(tǒng)中,IL-22在腸道、肝臟、胰腺、脾臟中顯著表達(dá)[5-6],并在潰瘍性結(jié)腸炎、肝臟和胰腺損傷、某些感染和腫瘤等疾病中產(chǎn)生重要影響[6]。近年來,隨著對(duì)其研究的不斷深入,IL-22已被證實(shí)在消化系統(tǒng)疾病的各個(gè)環(huán)節(jié)中發(fā)揮重要作用。

IL-22是IL-10細(xì)胞因子家族的重要成員之一,其主要來源為T輔助17(Th17)細(xì)胞Th22細(xì)胞和3型固有淋巴樣細(xì)胞ILC3[7-9]。IL-22的其他細(xì)胞來源主要包括γδT 細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和NKT細(xì)胞(CD1d限制性T細(xì)胞)[1],以及外周血Th1細(xì)胞[10]、CD8+T細(xì)胞[11]、女性生殖道黏膜相關(guān)不變T細(xì)胞(MAIT細(xì)胞)[12]、巨噬細(xì)胞[13]、樹突狀細(xì)胞[14]、肥大細(xì)胞[15]和淋巴組織誘導(dǎo)細(xì)胞(LTi細(xì)胞)[16]。腸道黏膜穩(wěn)態(tài)期間,IL-22主要由3型固有淋巴樣細(xì)胞產(chǎn)生[17];感染期間,IL-22可由Th17/Th22細(xì)胞擴(kuò)增而大量產(chǎn)生[18]。此外,有研究表明,在葡聚糖硫酸鈉誘導(dǎo)的小鼠急性結(jié)腸炎期間,IL-22由結(jié)腸CD11c(+)細(xì)胞響應(yīng)Toll樣受體刺激而分泌[19]。

2 IL-22的效應(yīng)作用

2.1 IL-22的作用機(jī)制 研究顯示,IL-22能夠和上皮細(xì)胞及基質(zhì)細(xì)胞上的IL-10R2鏈與IL-22R1鏈組成的受體復(fù)合物相結(jié)合[1],進(jìn)一步激活Janus激酶1和非受體蛋白酪氨酸激酶2,從而使信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3(STAT3)酪氨酸殘基磷酸化,誘導(dǎo)細(xì)胞核中抗菌肽、黏蛋白和細(xì)胞增殖基因的表達(dá)[9,18,20]。另有研究顯示,IL-22還可以通過誘導(dǎo)STAT3 Ser727磷酸化來激活細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)、細(xì)胞凋亡以及與腸上皮細(xì)胞(IEC)中傷口愈合等相關(guān)通路[19]。IL-22誘導(dǎo)的其他信號(hào)傳導(dǎo)通路還包括絲裂原激活蛋白激酶、ERK、MEK、JNK和p38通路[20-21]。當(dāng)腸類器官(來源于表達(dá)Lgr5標(biāo)志物的腸干細(xì)胞離體培養(yǎng),能夠密切復(fù)制功能性天然腸上皮的結(jié)構(gòu)和細(xì)胞組成的細(xì)胞3D簇[22])受到生理刺激后,IL-22能夠?qū)е露虝旱膬?nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激并進(jìn)一步導(dǎo)致STING依賴性Ⅰ型干擾素信號(hào)的激活,放大IL-22下游的上皮TNF生成,促進(jìn)程序性細(xì)胞壞死[23]。見圖1。

2.2 與IL-22結(jié)合蛋白(IL-22BP,也稱IL22RA2)的相互作用 IL-22BP是IL-22的可溶性受體,其在膜表面可與IL-22特異性結(jié)合,并通過阻止IL-22與IL-22R1的結(jié)合來抑制IL-22信號(hào)傳導(dǎo)[24-25]。IL-22-IL-22BP軸在調(diào)節(jié)腸道組織的修復(fù)和結(jié)腸腫瘤的發(fā)生過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。研究表明,在穩(wěn)定狀態(tài)下,IL-22BP在腸道中高度表達(dá)[24];當(dāng)腸道上皮組織損傷時(shí),IL-22BP表達(dá)下降[26]。Huber等[24]在結(jié)腸炎相關(guān)的結(jié)腸癌模型中發(fā)現(xiàn),IL-22BP缺陷的小鼠腫瘤發(fā)生速度更快、數(shù)量更多、體積更大。Pelczar等[27]研究表明,從炎癥性腸病(IBD)患者腸道中分離的CD4+T細(xì)胞產(chǎn)生高水平IL-22BP,接受抗腫瘤壞死因子α治療(已知最有效的治療IBD方法之一)后, IL-22BP水平下降,使IL-22BP成為IBD的潛在治療位點(diǎn)。

3 IL-22與炎癥介導(dǎo)的消化系統(tǒng)疾病的關(guān)系

3.1 IL-22與IBD IBD是一種病因不明的腸道炎癥性疾病,主要分為克羅恩病(CD)和潰瘍性結(jié)腸炎。研究顯示,近20%的IBD患者會(huì)發(fā)展為結(jié)腸炎相關(guān)癌癥,其中約有50%的患者最終死于結(jié)腸癌及其并發(fā)癥[28]。一項(xiàng)20例的臨床研究表明,IBD患者內(nèi)鏡下結(jié)腸炎癥部位黏膜IEC中IL-22的表達(dá)比非炎癥部位增加1.4～13.6倍(P<0.05)[29];另有一項(xiàng)60例的臨床研究表明,對(duì)照組比較,潰瘍性結(jié)腸炎患者結(jié)腸活檢組織中IL-22和IL-22R1水平明顯高于正常結(jié)腸組織[30]。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)是IBD發(fā)病的主要機(jī)制之一[31]。IL-22在結(jié)腸上皮細(xì)胞中協(xié)調(diào)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)轉(zhuǎn)錄程序,從而減輕結(jié)腸炎的程度[32]。此外,IL-22可誘導(dǎo)STAT3介導(dǎo)的黏液相關(guān)蛋白表達(dá)和杯狀細(xì)胞的修復(fù)以增強(qiáng)腸道黏液產(chǎn)生,阻止細(xì)菌向結(jié)腸上皮細(xì)胞滲透,進(jìn)而改善腸道炎癥[33]。IL-22還可通過誘導(dǎo)H19在腸上皮細(xì)胞中的表達(dá),促進(jìn)腸上皮增殖和黏膜愈合來改善炎癥性腸病[34]。另一方面,過量產(chǎn)生的IL-22可通過誘導(dǎo)上皮細(xì)胞產(chǎn)生中性粒細(xì)胞化學(xué)引誘物,導(dǎo)致中性粒細(xì)胞積聚和組織破壞而引起腸損傷,進(jìn)而加重IBD[35]。

3.2 IL-22與胰腺炎 急性胰腺炎(AP)是胰腺對(duì)自身消化的一種急性炎性反應(yīng),可引起器官衰竭及繼發(fā)感染,并具有潛在的致死性[36]。研究表明,AP期間胰腺IL-22表達(dá)水平下降,而胰腺上皮細(xì)胞中的芳香烴受體的激活可上調(diào)IL-22表達(dá),進(jìn)而誘導(dǎo)胰腺中STAT3基因磷酸化,減少小鼠AP嚴(yán)重程度和相關(guān)器官損傷,用低劑量重組鼠 給藥可有效治療AP[37]。Perusina等[38]LANFRANCA研究表明,用重組鼠IL-22治療重癥AP可使受損的胰腺細(xì)胞在組織病理學(xué)上獲得改善,并降低腸黏膜損傷程度[39]。

4 IL-22與代謝紊亂相關(guān)的消化系統(tǒng)疾病的關(guān)系

非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是一種非酒精原因引起的慢性肝臟進(jìn)行性疾病,其特征是脂肪肝和肝細(xì)胞損傷,是臨床最為普遍的肝臟疾病之一[40]。Oh等[41]研究表明,IL-22可顯著降低NASH小鼠的肝臟重量和三酰甘油水平。IL-22還可抑制肝細(xì)胞外囊泡的促炎功能,從而減輕NASH中的肝臟炎癥[42]。進(jìn)一步研究表明,其作用機(jī)制可能是通過磷酸肌醇3-激酶介導(dǎo)的JNK信號(hào)通路的抑制作用來防止NASH小鼠的肝細(xì)胞脂毒性[43]。

5 IL-22與微生物介導(dǎo)的消化系統(tǒng)疾病的關(guān)系

IL-22與幽門螺桿菌(H. pylori)引起的胃炎有一定關(guān)系。H. pylori是一種螺旋形的、可在胃黏膜中定植的細(xì)菌,是誘發(fā)胃炎的主要原因之一[44]。一項(xiàng)150例的臨床研究表明,感染H. pylori受試者胃竇組織中IL-22表達(dá)水平顯著高于未受感染的對(duì)照組[45]。IL-22可在胃上皮細(xì)胞和類胃腺中誘導(dǎo)抗微生物和趨化因子如IL-8、鈣衛(wèi)蛋白、脂質(zhì)沉積蛋白、β-防御素來抑制H.pylori的生長[46]。IL-22還可通過促進(jìn)抗微生物肽如再生胰島衍生蛋白Ⅲβ的表達(dá)來殺滅H. pylori,對(duì)慢性H. pylori菌感染的小鼠注射IL-22Fc融合蛋白后,其感染程度降低[47]。由此推測IL-22通過抑制胃內(nèi)H.pylori來改善H.pylori引起的胃炎。

6 IL-22與消化系統(tǒng)腫瘤的關(guān)系

IL-22在消化系統(tǒng)腫瘤發(fā)生過程中具有雙向調(diào)節(jié)作用,Perez等[48]證實(shí),短期產(chǎn)生的IL-22可在細(xì)胞遺傳毒性應(yīng)激中發(fā)揮保護(hù)作用,而不受控制的IL-22將促進(jìn)腫瘤生長。在炎癥條件下,IL-22通過STAT3依賴性信號(hào)傳導(dǎo)直接促進(jìn)腫瘤生長或誘導(dǎo)“干細(xì)胞樣”癌細(xì)胞,為正常和惡性細(xì)胞提供促腫瘤信號(hào)[49-50],加入STAT3抑制劑可阻斷IL-22的促腫瘤作用[51]。此外,IL-22還可在體外誘導(dǎo)腫瘤中新生血管的形成,用中和抗體阻斷IL-22可顯著抑制與微血管密度相關(guān)的腫瘤生長[52]。

6.1 IL-22與肝癌 肝癌是全球范圍內(nèi)的常見癌癥,其致死率較高,位居惡性腫瘤中第四位[53]。IL-22在肝細(xì)胞癌(HCC)的發(fā)生發(fā)展中起著雙重作用,一方面,IL-22是一種公認(rèn)的肝臟保護(hù)性細(xì)胞因子,其通過誘導(dǎo)AMP活化蛋白激酶、AKT和哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶標(biāo)來改善線粒體功能障礙從而改善肝損傷、促進(jìn)肝臟的愈合和組織的修復(fù),防止細(xì)胞凋亡[54-55];另一方面,IL-22可通過抑制受損肝細(xì)胞的凋亡來誘導(dǎo)HCC的發(fā)生[56],并且增強(qiáng)肝組織對(duì)HCC發(fā)展的敏感性以促進(jìn)腫瘤生長[57]。在HCC微環(huán)境中發(fā)現(xiàn)過量的IL-22可以導(dǎo)致腫瘤生長,并通過激活STAT3通路從而促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移[58]。Shi等[59]研究表明,血清IL-22水平從慢性乙型肝炎(CHB)、非典型增生到HCC逐步增加。

6.2 IL-22與胰腺癌 胰腺癌是一種侵襲性很強(qiáng)的疾病,幾乎沒有有效治療方法。IL-22水平在胰腺癌發(fā)展過程中增加,與存活時(shí)間縮短有關(guān)[38]。胰腺導(dǎo)管腺癌是胰腺癌中最常見的一種形式,在所有癌癥中致死率最高[60]。胰腺癌的發(fā)生過程中,IL-22通過IL-22RA1/STAT3信號(hào)傳導(dǎo)能夠促進(jìn)胰腺癌干細(xì)胞生成,致使胰腺導(dǎo)管腺癌細(xì)胞的自我更新、致瘤性和轉(zhuǎn)移特征更加的明顯[61]。

6.3 IL-22與胃癌 研究表明,與健康對(duì)照組織相比,在胃癌組織中可以檢測到高水平的IL-22和IL-22R1,IL-22通過STAT3和ERK的激活來增強(qiáng)胃癌細(xì)胞的侵襲能力[62]。IL-22還可在胃癌細(xì)胞系中通過誘導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá)來增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的侵襲性[63]。此外,IL-22通過JNK信號(hào)通路調(diào)節(jié)胃癌細(xì)胞的活力,降低MAPK信號(hào)通路的激活,促進(jìn)體外胃癌細(xì)胞(AGS細(xì)胞)細(xì)胞活力[64]。

6.4 IL-22與結(jié)直腸癌 在穩(wěn)態(tài)條件下,IL-22可通過保持消化道黏膜屏障完整性來預(yù)防癌癥[49]。慢性結(jié)腸炎情況下,不受限制的IL-22大量產(chǎn)生會(huì)導(dǎo)致結(jié)直腸腫瘤的發(fā)生率增加[65]。研究表明,CD4+T細(xì)胞特別是Th17細(xì)胞中的TGF-β信號(hào)能夠促進(jìn)IL-22的產(chǎn)生,從而促進(jìn)小鼠的結(jié)直腸癌形成[48]。一旦腫瘤形成,IL-22可通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞增殖和抗凋亡蛋白表達(dá)來促進(jìn)腫瘤生長[51]。在結(jié)直腸癌發(fā)生過程中,IL-22促進(jìn)STAT3的磷酸化并抑制Wnt和Notch信號(hào)通路[66],加速小鼠結(jié)直腸腫瘤發(fā)生,并導(dǎo)致侵襲性腺癌形成[67]。在已發(fā)展為結(jié)直腸癌的情況下,IL-22激活癌細(xì)胞中的STAT3磷酸化級(jí)聯(lián)反應(yīng)并誘導(dǎo)干細(xì)胞標(biāo)志物(SOX2、NANOG和POU5F1)表達(dá),從而增加癌癥干細(xì)胞特性和致瘤潛力[68]。

7 IL-22在消化道黏膜修復(fù)過程中的作用

IL-22在消化道黏膜受病原體入侵期間有助于維持和恢復(fù)上皮屏障功能的完整性[69]。IL-22可通過誘導(dǎo) Lgr5+腸干細(xì)胞中STAT3磷酸化,促進(jìn)上皮干細(xì)胞再生和增殖來維持腸道損傷后屏障和器官功能的完整性[70]。在腸道黏膜穩(wěn)態(tài)受到干擾時(shí),如結(jié)腸炎和腸道損傷期間,IL-22可激活STAT3以驅(qū)動(dòng)組織再生和保護(hù), IL-22誘導(dǎo)IEC STAT3活化,介導(dǎo)黏膜傷口愈合來促進(jìn)腸上皮修復(fù)和黏膜傷口愈合[19],并促進(jìn)功能性黏蛋白1產(chǎn)生的能力來增強(qiáng)腸道黏液屏障完整性防止細(xì)菌侵入[71]。IL-22基因敲除的小鼠腸道受感染后,腸上皮損傷、全身細(xì)菌負(fù)荷和病死率增加[72],在結(jié)腸感染檸檬酸桿菌的肥胖小鼠中,外源性IL-22可恢復(fù)宿主黏膜防御[73]。此外,IL-22還參與DNA損傷反應(yīng)(DDR)。DDR是消化道黏膜細(xì)胞損傷修復(fù)過程中不斷監(jiān)測基因組完整性、確保遺傳信息完整傳遞的細(xì)胞修復(fù)機(jī)制[74]。DDR可通過細(xì)胞周期阻滯、DNA修復(fù)或凋亡來避免細(xì)胞突變或癌變,其中,IL-22是腸上皮干細(xì)胞中DDR機(jī)制有效啟動(dòng)所必需的,缺乏 IL-22并暴露于致癌物的結(jié)腸上皮干細(xì)胞逃避了DDR,出現(xiàn)更多的基因突變,并更易引起結(jié)腸癌[75-76]。見圖2。

圖2 IL-22在消化道黏膜修復(fù)過程中的作用

8 IL-22與腸道微生物的關(guān)系

高度多樣化的微生物群是維持消化道內(nèi)穩(wěn)態(tài)的重要因素,通過和IL-22通路間的相互作用調(diào)節(jié)宿主腸道防御、代謝等各個(gè)方面[77]。生命初期,腸道環(huán)境共生細(xì)菌的初始定植觸發(fā)產(chǎn)生IL-22[78]。而后,微生物群產(chǎn)生的纖維衍生短鏈脂肪酸和包括GPR43在內(nèi)的游離脂肪酸受體誘導(dǎo)固有淋巴樣細(xì)胞介導(dǎo)的IL-22表達(dá)可防止微生物入侵,并預(yù)防代謝綜合征[79]。這種表達(dá)由髓樣樹突細(xì)胞間接介導(dǎo),并且部分依賴于IL-23和IL-1β[80]。Pham等[81]研究表明,IL-22信號(hào)促進(jìn)的上皮巖藻糖基化可防止機(jī)會(huì)性病原體(如糞腸球菌)的過度定殖,并避免相關(guān)致命菌感染和化學(xué)誘導(dǎo)的結(jié)腸炎。吲哚-3-乙酸是一種微生物群衍生的芳烴受體配體,腸道內(nèi)正常水平的吲哚-3-乙酸可維持IL-22正常表達(dá),防止炎癥和細(xì)菌轉(zhuǎn)移到肝臟[82-83]。無菌小鼠和不含特定細(xì)菌小鼠腸道中IL-22的水平相當(dāng)[84],當(dāng)IL-22缺乏時(shí),小鼠結(jié)腸微生物群中的有益菌乳酸桿菌豐度降低,而致病菌如沙門氏菌、螺桿菌的豐度增加[85]。

另一方面,IL-22除了通過限制有害腸道微生物感染發(fā)揮保護(hù)作用之外,也可能導(dǎo)致病原體在腸道持續(xù)定植,并且進(jìn)一步促進(jìn)與Th1和Th17細(xì)胞因子相關(guān)的透壁炎癥[86]。此外,如果IL-23-IL-22信號(hào)通路失活,將會(huì)導(dǎo)致腸道屏障的惡化、穩(wěn)態(tài)失調(diào)和病原菌的擴(kuò)張[87]。

綜上所述,近年來,IL-22作為一種可多方面影響上皮、基質(zhì)細(xì)胞、消化道黏膜及腸道微生物的細(xì)胞因子,已在消化系統(tǒng)疾病中成為熱門研究靶點(diǎn)。通過本綜述,可了解IL-22對(duì)組織和疾病的作用可因內(nèi)環(huán)境、疾病種類、是否處于炎性或腫瘤狀態(tài)而不同。IL-22的介導(dǎo)可促進(jìn)疾病相關(guān)環(huán)節(jié)向正向發(fā)展的同時(shí),也可導(dǎo)致疾病的進(jìn)一步發(fā)展。因此,還有待在細(xì)胞、動(dòng)物組織和臨床等層面進(jìn)行更廣泛、更精確、更深入的研究來充分了解IL-22在消化系統(tǒng)生理、病理和疾病等各個(gè)環(huán)節(jié)中的效應(yīng)作用,以便進(jìn)一步應(yīng)用于臨床,為消化系統(tǒng)疾病的治療提供新的方向。