早期應(yīng)用人免疫球蛋白聯(lián)合干擾素治療兒童重癥手足口病的療效及對T淋巴細(xì)胞亞群的影響

劉召璞 劉麗敏 王云茹 郝現(xiàn)偉

手足口病屬臨床常見疾病,傳染性強,在幼兒時期發(fā)病率高,感染源為腸道病毒,主要通過消化道、接觸、呼吸道傳播[1]。該病可引起患兒口痛、低熱、手足以及口腔部位出現(xiàn)皰疹或潰瘍。病癥較輕者經(jīng)過及時治療可在1周內(nèi)痊愈,而重癥手足口病患兒一般不能自行痊愈,隨著病情的發(fā)展,可誘發(fā)循環(huán)、呼吸等系統(tǒng)障礙,引起肺水腫等并發(fā)癥,增加死亡風(fēng)險[2]。目前,臨床對于重癥手足口病患兒尚無特效治療藥物,通常應(yīng)用干擾素、利巴韋林、熱毒寧等藥物進行治療[3]。其中,干擾素具有廣譜抗病毒效果,能促進細(xì)胞生長、分化,調(diào)節(jié)機體免疫功能,獲得一定的療效,但單獨應(yīng)用干擾素治療重癥手足口病時,具有較高的復(fù)發(fā)率,增加患兒痛苦,療效并不十分理想[4]。人體免疫球蛋白含蓋各種病原體特異性抗體,有利于增強患者自身免疫能力,且該藥物的生物利用度較高,臨床常用于治療重癥型手足口病[5]。本研究探討重癥手足口病患兒臨床治療中選用人免疫球蛋白聯(lián)合干擾素治療的效果及對T淋巴細(xì)胞亞群水平的改善價值,報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入2018年6至2020年6月我院收治的重癥手足口病100例患兒,隨機數(shù)字表分為觀察組和對照組,每組50例。觀察組中,男30例,女20例;年齡2～5歲,平均(2.31±0.47)歲;病程1～5 d,平均(2.64±0.21)歲。對照組中,男39例,女21例;年齡1～5歲,平均(2.56±0.23)歲;病程1～5 d,平均(2.23±0.54)d;2組患兒年齡、性別比和病程差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)后開展,且患兒及家屬均已經(jīng)簽署知情研究協(xié)議書。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn):①患者均與重癥手足口病診斷標(biāo)準(zhǔn)相符合[6];②年齡≤5歲;③父母具有良好的書寫和溝通能力者;④無藥物禁忌證患兒;⑤均未合并皰疹性口炎或者口蹄疫者。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn):①合并惡性腫瘤病癥;②存在甲組遺傳精神疾病史;③臟器功能異?；蛘吆喜⒒A(chǔ)疾病;④嚴(yán)重過敏;⑤合并自身免疫系統(tǒng)疾病者。

1.3 方法 患兒均采用常規(guī)治療,住院隔離治療。調(diào)節(jié)患者體內(nèi)水電解質(zhì)紊亂情況,補液,退熱,抗感染,做好隔離防護,定時幫助患兒更換床單被褥。用棉簽蘸取0.9%氯化鈉溶液進行局部消炎處理,還可以涂抹一些止痛緩解病情的外用藥物?；颊卟粦?yīng)穿過緊的衣物,以防止抓破皮疹,注意皮膚衛(wèi)生清潔,可以為患兒涂抹甘石洗劑,若患兒出現(xiàn)傷口潰破癥狀,需要及時應(yīng)用碘伏進行消毒。

1.3.1 對照組:干擾素治療,每天霧化吸入α-2b干擾素,以氧泵霧化吸入2次,α-2b干擾素用量為2 μg/kg,將其與2 mL 0.9%氯化鈉溶液混合后,吸入。

1.3.2 觀察組:患兒在對照組治療基礎(chǔ)上,聯(lián)合人免疫球蛋白治療,劑量200～400 mg·kg-1·d-1。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 療效評估標(biāo)準(zhǔn)[7]:①顯效:治療2 d后,患兒體溫、心率、血壓等均恢復(fù)至正常狀態(tài),3 d內(nèi)癥狀全部消失,可正?；顒?、進食;②有效:治療3 d后,患兒體溫、心率、血壓等均恢復(fù)至正常狀態(tài),5 d內(nèi)癥狀全部消失,可正?；顒?、進食;③無效:治療3 d后,患兒體溫、心率、血壓等均恢復(fù)仍未恢復(fù)至正常狀態(tài),4 d內(nèi)癥狀仍未完全消失,病情進一步嚴(yán)重或者無顯著好轉(zhuǎn)。

1.4.2 癥狀改善時間:記錄2組患兒治療后末梢循環(huán)改善時間、心率恢復(fù)正常時間以及血壓恢復(fù)正常時間和住院時間。

1.4.3 炎性因子水平:清晨采集患兒空腹靜脈血3 mL,離心處理,4 500 r/min速度離心后,取上層血清,放置于-20℃冰箱中備用,7600型全自動分析儀(日本日立公司生產(chǎn))檢查,酶聯(lián)免疫吸附法測定炎性因子,包括白介素-2(IL-2)、IL-6、IL-10以及腫瘤壞死因子-α(TNF-α)因子水平,試劑盒由美國羅氏公司提供。

1.4.4 T淋巴細(xì)胞亞群水平:清晨采集患兒的空腹靜脈血,離心處理,以4 500 r/min速度,離心后,取上層血清;日本日立公司生產(chǎn)的7600型全自動生化分析儀、流式細(xì)胞儀測定2組CD3+、CD4+、CD8+水平,計算CD4+/CD8+,試劑盒均購自美國羅氏公司。

2 結(jié)果

2.1 2組患兒療效比較 觀察組總有效率為94.00%高于對照組的70.00%(P<0.05)。見表1。

表1 2組患兒療效比較 n=50,例(%)

2.2 2組患兒癥狀改善時間比較 觀察組末梢循環(huán)改善時間、心率恢復(fù)正常時間、血壓恢復(fù)正常時間以及住院時間均顯著低于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組患兒癥狀改善時間比較 n=50,

2.3 2組患兒炎性因子水平比較 治療前,2組患兒炎性因子水平比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療后,觀察組IL-2、IL-6、IL-10及TNF-α水平均顯著低于對照組(P<0.05)。見表3、4。

表3 2組患兒炎性因子IL-2和IL-6水平比較 n=50,pg/mL,

表4 2組患兒炎性因子IL-10和TNF-α水平比較 n=50,pg/mL,

2.4 2組患兒T淋巴細(xì)胞亞群水平比較 治療前,2組T淋巴細(xì)胞亞群水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療后,觀察組CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+水平均優(yōu)于對照組(P<0.05)。見表5、6。

表5 2組患兒T淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD4+水平比較 n=50,%,

表6 2組患兒T淋巴細(xì)胞亞群CD8+、CD4+/CD8+比較 n=50,

3 討論

手足口病高發(fā)于夏、秋兩個季節(jié),感染主要由于腸道病毒誘發(fā),涵蓋腸道病毒71型、柯薩奇病毒A16型等[8]。手足口病的病程通常約為1周,少數(shù)會復(fù)發(fā),治療手足口病主要使用抗病毒藥物干擾素。對于口腔潰瘍,可使用口腔潰瘍涂膜、金霉素軟膏,對于皮疹則可外用爐甘石洗劑治療。近年,我國小兒手足口病發(fā)病率呈逐年上升趨勢,該病致死原因主要為腦干受累及神經(jīng)源性肺水腫[9]。手足口病具有傳染性高、傳播速度快等特征。手足口病主要是通過接觸、消化道、呼吸道等途徑傳播。一般病癥較輕的患兒若能及時接受治療可痊愈;反之,重癥手足口病可能并發(fā)心肌炎,可能導(dǎo)致心臟功能受損,甚至引發(fā)心力衰竭等嚴(yán)重后果,無菌性腦膜腦炎也是重癥手足口病的常見并發(fā)癥之一,可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)頭痛、嘔吐、抽搐等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,嚴(yán)重影響生活質(zhì)量,更為嚴(yán)重的是,肺水腫和肺出血也是重癥手足口病的可能并發(fā)癥,這些并發(fā)癥的死亡率極高,需要緊急治療。除此之外,重癥手足口病患者還可能出現(xiàn)高燒不退、精神萎靡、呼吸急促等全身中毒癥狀,這些癥狀可能會對患者的身體造成嚴(yán)重的損害,同時,重癥手足口病也可能影響患者的免疫系統(tǒng),使其容易受到其他感染疾病的侵襲。隨著疾病進展至重癥手足口病,將不能自行痊愈,甚至?xí){患兒生命安全。干擾素是具有多種功能的活性蛋白(糖蛋白),有較強的水溶性,可在同種細(xì)胞上發(fā)揮優(yōu)越的廣譜抗病毒效果,對細(xì)胞生長及分化產(chǎn)生直接性影響,可調(diào)節(jié)患兒機體免疫功能,抵抗病毒導(dǎo)致的感染,抑制病毒進一步發(fā)展,提升患兒恢復(fù)速度與效果。但有研究指出,其對重癥型小兒手足口病患兒療效并不夠理想[10]。

人免疫球蛋白具有廣譜抗菌、抗病毒的特性,本身及其抗體會促進免疫網(wǎng)絡(luò)形成,具有免疫調(diào)節(jié)和免疫替代作用,能提高血液中IgG抗體水平并增強機體免疫力。重癥手足口病患者治療中,人免疫球蛋白能夠阻止病毒進入細(xì)胞,輔助治療疾病,特別是對免疫力降低的重癥手足口病患者,免疫球蛋白能夠增強機體對手足口病病毒的特異性免疫能力,有助于緩解病情。人免疫球蛋白提取于健康人體內(nèi),屬被動免疫制劑;其不僅具有廣譜抗病毒效果,還具有良好的抗細(xì)菌作用。有研究指出,重癥手足口病患兒采取聯(lián)合治療方式干預(yù),以重組人干擾素α-2b霧化及人免疫球蛋白靜脈注射,能夠迅速改善患兒癥狀,療效顯著[11]。本研究顯示,與對照組比較,觀察組患兒的T淋巴細(xì)胞亞群、炎性因子及癥狀消失時間均更短,說明重癥手足口病患兒治療中選用人免疫球蛋白、干擾素聯(lián)合方案,可有效緩解患兒炎性反應(yīng),提升其免疫功能水平,促進患兒快速恢復(fù),提升治療效果,分析原因:IL-2對機體的免疫應(yīng)答和抗病毒感染等具有重要作用;在重癥手足口病活動期,呈上升趨勢,會引起免疫損傷;IL-10屬于抗炎因子;TNF-α為最常見的炎性介質(zhì)之一,該指標(biāo)的高低與患兒體內(nèi)炎性反應(yīng)情況呈正相關(guān),IL-6屬于急性期損傷誘導(dǎo)物質(zhì),能夠與患兒自身免疫性疾病的發(fā)病相關(guān)聯(lián),也與抗病毒和而致病形成相關(guān)[12]。手足口病的發(fā)展和轉(zhuǎn)歸與病毒感染后的炎性反應(yīng)密切相關(guān)。當(dāng)患兒受病毒感染后,其體內(nèi)會出現(xiàn)廣泛的免疫炎性反應(yīng),IL-2、IL-6、IL-10及TNF-α等水平均明顯上升[13]。人體免疫球蛋白的生物利用度較高,可以用于大量抗體輸注,有利于提升患兒抵抗力,增強其抗病能力。人體免疫球蛋白可通過中和病毒和抑制病毒復(fù)制的方式,有效阻滯病毒進入機體細(xì)胞之中,對自然殺傷細(xì)胞與巨噬細(xì)胞的活性具有較強的激活作用,直接抑制病毒的生長和擴散,從而減少病毒產(chǎn)生的炎性反應(yīng),進而對免疫病理損傷起到一定的阻斷作用,從而有效減輕手足口病患兒癥狀和體征,降低病情發(fā)展,促使其轉(zhuǎn)歸。人體免疫球蛋白應(yīng)用,也有利于對效應(yīng)細(xì)胞Fc發(fā)揮封閉作用,抑制體內(nèi)炎性介質(zhì)的釋放,防止過度的炎性反應(yīng)導(dǎo)致組織損傷和血管通透性增加,有助于防止疾病進展,提升療效。與此同時,還有利于減少淋巴細(xì)胞的分化與繁殖,降低補體所介導(dǎo)的免疫損傷,短期內(nèi)可以調(diào)節(jié)體內(nèi)的免疫指標(biāo),規(guī)避炎性反應(yīng)。由于外界病毒對機體產(chǎn)生影響的過程中需打破人體的免疫屏障,所以病原體入侵極大程度與免疫功能下降相關(guān)[14]。免疫球蛋白可以增強細(xì)胞清除垃圾的能力,從而減輕炎性反應(yīng)和組織損傷[15]。手足口病會引起細(xì)胞死亡和崩解,產(chǎn)生大量細(xì)胞垃圾;重癥手足口病患兒年齡相對較小,其自身的免疫系統(tǒng)發(fā)育并不成熟,所以免疫力低下,這就需要不斷提升患兒的免疫力,更好地控制手足口病病情。人免疫球蛋白包含多種病原體特異性抗體,其含有各種免疫球蛋白,可以與患者的抗原相結(jié)合,發(fā)揮抵抗各種腸道病毒的能力,改善炎性介質(zhì)對機體產(chǎn)生的不利影響,減輕病毒對機體損傷,緩解炎性反應(yīng);還有利于中和患者體內(nèi)毒素,發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)的作用。靜脈注射人免疫球蛋白,有利于提升患兒血液中的lgG水平,補充患兒體內(nèi)缺乏的免疫球蛋白,有利于增強其免疫力,改善其T淋巴細(xì)胞亞群水平,加速抗病毒蛋白的形成以及藥物活性,對病毒的侵襲形成有效的抵御,而促進身體抵抗病毒能力,促進患兒免疫功能的提升。將人免疫球蛋白與干擾素聯(lián)合使用治療,可充分發(fā)揮兩種藥物各自的優(yōu)勢,以達到協(xié)同增效的效果。

綜上所述,重癥手足口病患兒臨床治療中選用人免疫球蛋白與干擾素聯(lián)合方案,可有效降低患兒炎性因子水平,改善其免疫功能,促進其臨床癥狀改善效果,獲得顯著治療有效性。