EGFR基因突變對宮頸癌容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強放療的效果及預(yù)后的影響

陳建

宮頸癌是一種多發(fā)于中年女性的婦科腫瘤,其發(fā)病機制較為復(fù)雜,主要是由多理化、多因素、多基因等因素聯(lián)合導(dǎo)致,與早產(chǎn)多育、不良性行為、環(huán)境、病毒感染、吸煙等相關(guān),而人頭瘤病毒感染為主要致病原因,對患者生命安全威脅較大[1-3]。在宮頸癌治療中放療具有重要地位,調(diào)強放療隨著放療技術(shù)的進步逐漸應(yīng)用于宮頸癌的治療中,容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強放療可對不同靶區(qū)組織進行不同劑量的照射,進而克服了常規(guī)照射造成的直腸、膀胱、小腸較高劑量照射的損傷,提升腫瘤控制率的同時改善患者的生活質(zhì)量[4]。表皮生長因子受體(EGFR)是一種可能參與血管生成、細(xì)胞增殖的原癌基因表達產(chǎn)物,在多種腫瘤中均呈較高r 表達,EGFR為癌癥藥物常用靶點,但關(guān)于EGFR基因突變后容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強放療對宮頸癌治療效果的研究報道較少[5]。基于此,本研究中分析EGFR基因突變對容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強放療治療宮頸癌的臨床療效及對預(yù)后的影響,報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2019～2021年收治的EGFR基因突變宮頸癌(18號染色體上外顯子點突變)患者50例為研究組,另選取同期EGFR基因未突變宮頸癌患者50例為對照組。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。見表1。

表1 2組一般資料比較 n=50

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn):患者符合《婦產(chǎn)科學(xué)》[6]中的診斷標(biāo)準(zhǔn),均經(jīng)病理學(xué)檢查確診。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn):①既往有子宮手術(shù)史者;②有嚴(yán)重出血傾向者;③預(yù)計生存期<3個月;④存在放化療禁忌者;⑤合并其他腫瘤;⑥合并嚴(yán)重腦、肺、心疾病者;⑦不能或不愿意配合定期隨訪者。

1.3 方法 2組患者均行順鉑化療,順鉑(山東鳳凰制藥股份有限公司,規(guī)格 2 mL∶10 mg),靜脈滴注,50 mg/周,共4～5次,在上述基礎(chǔ)上給予容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強放療,取患者仰臥位,雙腿自然并攏,雙手置于額眉,熱塑體膜固定,后行CT掃描,掃描應(yīng)在充盈膀胱后,自然呼吸狀態(tài)下進行,第三腰椎上緣至坐骨結(jié)節(jié)下緣下5 cm為掃描范圍,層間距為0.3～0.5 cm,掃描完成后將數(shù)據(jù)上傳至工作站,放療醫(yī)師進行危及器官、靶區(qū)勾畫,完成后行放療,給予宮頸病灶、宮旁組織、宮體D95%55Gy,直腸、股骨頭、膀胱V40Gy≤5%,雙腎V20Gy≤32%,小腸V30Gy≤40%,脊髓V1ccGy≤50%,5次/周,共25次。處方劑量要求:(1)處方劑量應(yīng)包繞靶區(qū)95%;(2)臨床靶體積內(nèi)無冷點,計劃靶區(qū)無熱點,直腸前、旁觀后無高劑量區(qū),對治療機擺位進行核實,確認(rèn)無誤后進行治療。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 臨床療效:2組患者臨床療效依照實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)[7]進行評估。①完全緩解:腫瘤病灶消失時間≥4周;②穩(wěn)定:腫瘤病灶兩徑乘積減少>50%時間≥4周;腫瘤病灶兩徑乘積減少或增大<25%;③病變進展:瘤病灶兩徑乘積增大≥25%?？陀^緩解率=(完全緩解+部分緩解)/總例數(shù)×100%;疾病控制率=(完全緩解+部分緩解+部分緩解)/總例數(shù)×100%。

1.4.2 免疫功能指標(biāo):2組患者治療前1 d、治療結(jié)束后1 d早晨采集4 mL空腹靜脈血,置于促凝管中,低溫離心(3 000 r/min)10 min,上清液吸取后置于-70℃冰箱中。流式細(xì)胞儀檢測2組患兒CD3+、CD4+、CD8+水平,計算CD4+/CD8+。

1.4.3 腫瘤標(biāo)志物:2組患者治療前1 d、治療結(jié)束后1 d早晨采集4 mL空腹靜脈血,置于促凝管中,低溫離心(3 000 r/min)10 min,上清液吸取后置于-70℃冰箱中?；瘜W(xué)發(fā)光免疫分析檢測2組患者糖類抗原125(CA125)、鱗狀細(xì)胞癌抗原(SCC-Ag)、癌胚抗原(CEA)水平。

1.4.4 基質(zhì)金屬蛋白酶、生長因子:2組患者治療前1 d、治療結(jié)束后1 d早晨采集4 mL空腹靜脈血,置于促凝管中,低溫離心(3 000 r/min)10 min,上清液吸取后置于-70℃冰箱中。2組患者基質(zhì)金屬蛋白酶-2(MMP-2)、MMP-9、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、堿性纖維細(xì)胞生長因子(bFGF)水平通過酶聯(lián)免疫吸附測定(ELISA)進行檢測,孔中加入10 μL待測樣品、40 μL待測樣品稀釋液,搖晃均勻,加入酶標(biāo)試劑100 μL,封板并孵育60 min(37℃),將孔中液體棄去,Wash Sohltion重復(fù)清洗后加入50 μL顯色劑,搖晃均勻,顯色處理15 min(37℃),后面再加入終止液50 μL,OD值在450 nm波長下檢測,然后檢查MMP-2、MMP-9、VEGF、bFGF的水平情況。

1.4.5 預(yù)后情況:統(tǒng)計2組患者6個月生存率、1年生存率。

2 結(jié)果

2.1 2組患者臨床療效比較 與對照組比較,研究組患者客觀緩解率、疾病控制率較高,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者臨床療效比較 n=50,例(%)

2.2 2組患者免疫功能比較 治療前,2組患者CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療后,2組患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平降低,CD8+水平升高(P<0.05);與對照組比較,研究組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+升高,CD8+水平降低(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者免疫功能比較 n=50,

2.3 2組患者腫瘤標(biāo)志物水平比較 治療前,2組患者CA125、SCC-Ag、CEA水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療后,2組患者CA125、SCC-Ag、CEA水平降低,且研究組較低(P<0.05)。見表4。

表4 2組患者腫瘤標(biāo)志物水平比較 n=50,

2.4 2組患者基質(zhì)金屬蛋白酶水平比較 治療前,2組患者MMP-2、MMP-9水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療后,2組患者MMP-2、MMP-9水平降低,且研究組較低(P<0.05)。見表5。

表5 2組患者基質(zhì)金屬蛋白酶水平比較 n=50,ng/mL,

2.5 2組患者生長因子水平比較 治療前,2組患者VEGF、bFGF水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療后2組患者VEGF、bFGF水平降低,且研究組較低,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表6。

表6 2組患者生長因子水平比較 n=50,

2.6 2組患者預(yù)后情況比較 與對照組比較,研究組患者6個月生存率、1年生存率較高,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表7。

表7 2組患者預(yù)后情況比較 n=50,例(%)

3 討論

宮頸癌的主要發(fā)病機制為高危HPV感染,多數(shù)患者早期癥狀并不明顯,導(dǎo)致確診時已為中晚期,失去了手術(shù)治療的最佳時期[8-10]。但是近年來發(fā)現(xiàn),越來越多的宮頸癌患者存在EGFR基因突變情況,EGFR基因突變多發(fā)于絡(luò)氨酸激酶區(qū)域,主要包括18號外顯子746-759、21號外顯子L858R缺失,18號外顯子G719DS、20號外顯子T790M突變,上述EGFR基因突變均可對放療效果造成影響,故分析EGFR基因突變對容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強放療治療宮頸癌的影響,對患者治療方案制定及預(yù)后改善具有重要意義[11]。

宮頸上皮內(nèi)瘤變?yōu)閷m頸癌形成的基礎(chǔ),因此對患者進行精準(zhǔn)治療為生存率提升的關(guān)鍵,調(diào)強放療為宮頸癌放療中的常用方法,不僅可減少患者不良反應(yīng),且能提升治療效果[12]。容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強放療可利用三維治療計劃系統(tǒng)、CT影像學(xué)進行重建,進而對腫瘤靶區(qū)范圍、危及器官進行準(zhǔn)確定義,后通過逆向的放射治療計劃獲得高度適形的靶區(qū)三維劑量分布,在確保足量照射腫瘤靶區(qū)的同時保護了正常組織,使得放射治療增益比提升,腫瘤局部控制率提升,最終改善了患者預(yù)后[13]。本研究發(fā)現(xiàn),EGFR基因突變可使容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強放療治療宮頸癌的療效提升,且可改善患者預(yù)后。

T細(xì)胞亞群可通過影響機體免疫狀態(tài)而參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展,而放療在殺滅腫瘤細(xì)胞時易對機體正常組織造成損傷,進而影響了機體免疫功能[14]。腫瘤標(biāo)志物為癌細(xì)胞發(fā)生發(fā)展、轉(zhuǎn)移、浸潤期間分泌的活性物質(zhì),在非腫瘤患者體液中含量較低或不存在,而在腫瘤患者血液中則呈現(xiàn)不同程度的升高,故腫瘤標(biāo)志物為腫瘤早期發(fā)現(xiàn)及治療效果評估的重要方法[15-17]。本研究發(fā)現(xiàn),EGFR基因突變宮頸癌患者容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強放療治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、CA125、SCC-Ag、CEA水平均較低,CD8+水平較高,提示EGFR基因突變可減輕容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強放療治療造成的免疫損傷,且有利于腫瘤標(biāo)志物下降。CD3+、CD4+、CD8+均為T淋巴細(xì)胞組成細(xì)胞,其中CD3+、CD4+是可增強機體免疫的輔助性T細(xì)胞,而CD8+為具有細(xì)胞毒殺功能的細(xì)胞毒性細(xì)胞,當(dāng)上述細(xì)胞表達失衡可造成機體免疫功能異常,進而對放療效果造成了不利影響。鄭順杰等[18]發(fā)現(xiàn),CA125、SCC-Ag、CEA均為典型腫瘤標(biāo)志物,其水平變化與患者病理分期、預(yù)后均具有一定相關(guān)性。容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強放療可精準(zhǔn)照射腫瘤靶區(qū),有利于腫瘤增殖、分裂的抑制,且對機體免疫功能影響較小。梅馨方等[19]研究發(fā)現(xiàn),EGFR控制細(xì)胞分化、增殖、分裂的任一環(huán)節(jié)受破壞或干擾均可造成細(xì)胞失控,而EGFR基因突變與腫瘤標(biāo)志物表達水平相關(guān),EGFR基因突變可成為放化療藥物奏效的重要靶標(biāo)。

研究表明,宮頸癌的發(fā)生發(fā)展與細(xì)胞外基質(zhì)降解存在密切聯(lián)系,基底膜完整性受損可促進癌細(xì)胞浸潤、轉(zhuǎn)移,且可加速新生血管形成,造成了宮頸癌患者不良預(yù)后[20]。本研究發(fā)現(xiàn),EGFR基因突變宮頸癌患者容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強放療治療后MMP-2、MMP-9、VEGF、bFGF水平均較低,提示EGFR基因突變可提升容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強放療治療宮頸癌的臨床療效,進而降低MMP-2、MMP-9、VEGF、bFGF水平,抑制了新生血管形成,改善了預(yù)后。晏軍等[21]研究表明,MMP-2、MMP-9均為明膠酶,可降解基底膜及結(jié)締組織,其中MMP-2對血漿纖維連接蛋白、層黏蛋白等基底膜主要成分具有分解作用,而MMP-9可分解巢蛋白。盧書芳等[22]研究表明,VEGF是具有增強血管通透性、促進基質(zhì)金屬蛋白酶合成、改變血管內(nèi)皮細(xì)胞基因表達方式等作用的二聚體糖蛋白;bFGF同樣對腫瘤新生血管生成具有促進作用,VEGF、bFGF表達上升可造成血管增殖紊亂,進而促進了腫瘤生長,最終導(dǎo)致患者預(yù)后不良。容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強放療可對機架旋轉(zhuǎn)角度進行優(yōu)化,且可調(diào)制靶區(qū)強度,從在保護危及器官的同時提升了腫瘤局部療效,進而促進降低血清MMP-2、MMP-9、VEGF、bFGF水平[23]。

綜上所述,EGFR基因突變可改善容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強放療治療宮頸癌的臨床療效,且可提升患者生存率,改善預(yù)后。