心臟手術(shù)后譫妄的研究進(jìn)展

肖琰 靜廣建 孫明月 王耀岐

【摘要】 譫妄是一種急性認(rèn)知功能障礙，嚴(yán)重程度從輕度到極重度不等，持續(xù)時間不定。術(shù)后譫妄是心臟手術(shù)后常見的并發(fā)癥，會增加醫(yī)療保健費(fèi)用，降低患者生活質(zhì)量。因此，采取措施預(yù)防術(shù)后譫妄的發(fā)生至關(guān)重要。本文將從術(shù)后譫妄的病理生理、危險因素、評估方法及預(yù)防措施進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】 術(shù)后譫妄 譫妄評估 心臟手術(shù) 預(yù)防措施

Research Progress of Delirium after Cardiac Surgery/XIAO Yan， JING Guangjian， SUN Mingyue， WANG Yaoqi. //Medical Innovation of China， 2024， 21（08）： -188

[Abstract] Delirium is an acute cognitive dysfunction， the severity of which varies from mild to extremely severe， and the duration is uncertain. Postoperative delirium is a common complication after cardiac surgery， which will increase the cost of medical care and reduce the quality of life of patients. Therefore， it is important to take measures to prevent the occurrence of postoperative delirium. This article reviews the pathophysiology， risk factor， evaluation method and preventive measure of postoperative delirium.

[Key words] Postoperative delirium Delirium evaluation Cardiac surgery Preventive measure

First-author's address： Department of Anesthesiology， Binzhou Medical University Hospital， Binzhou 256600， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.08.041

譫妄（delirium）是一種急性認(rèn)知功能障礙[1]，世界衛(wèi)生組織對譫妄描述為“譫妄的特征是在短時間內(nèi)出現(xiàn)注意力、定向和意識障礙，通常表現(xiàn)為嚴(yán)重的意識模糊或神經(jīng)認(rèn)知障礙，在1 d內(nèi)癥狀常出現(xiàn)波動，并伴其他認(rèn)知障礙（如記憶、語言、視空間功能或感知覺障礙等），可影響睡眠覺醒周期。[2]”術(shù)后譫妄（postoperative delirium，POD），定義為手術(shù)后開始的新譫妄[3]，據(jù)報道，心臟手術(shù)后譫妄的發(fā)生率為13%～50%，是心臟手術(shù)后常見的并發(fā)癥[4]。POD與患者術(shù)后死亡率增加[5-6]、重癥監(jiān)護(hù)室（ICU）住院時間增加[7]、住院時間延長[8]、認(rèn)知功能下降[5]及生活質(zhì)量降低[9]有關(guān)，從而增加醫(yī)療保健費(fèi)用[10]。出院后，ICU中發(fā)生過譫妄的患者的認(rèn)知障礙發(fā)生率增加，而在ICU住院1年后，其死亡率顯著升高[7]。術(shù)后轉(zhuǎn)入ICU的患者，譫妄每發(fā)生1 d，1年生存率降低約10%[11]。POD可能會使患者面臨術(shù)后認(rèn)知障礙的風(fēng)險，大約25%的患者會出現(xiàn)與輕度阿爾茨海默病相當(dāng)?shù)恼J(rèn)知功能受損[12]，而在年齡≥65歲的患者中，轉(zhuǎn)變?yōu)榘V呆的概率高達(dá)70%[13]。POD還會導(dǎo)致異常和痛苦的記憶，是醫(yī)院團(tuán)隊面臨的主要管理挑戰(zhàn)[3]。

1 病理生理

譫妄的病理生理學(xué)是復(fù)雜的。雖然在過去的半個世紀(jì)里各學(xué)者提出了一些理論，但沒有一個理論對臨床實(shí)踐產(chǎn)生了重大變化，而主要的障礙是缺乏臨床轉(zhuǎn)化研究和動物模型[14]。但是，多個研究團(tuán)隊正在解決這一問題。

第一個是“腦代謝不足假說”，該假說認(rèn)為腦代謝衰竭是譫妄的關(guān)鍵致病步驟[15]。最近的研究表明，譫妄與神經(jīng)元、心臟損傷和隱性卒中有關(guān)[16-17]，這也支持了對大腦活動變化的進(jìn)一步研究。另一個主要理論是“譫妄的神經(jīng)炎癥假說”[16]，它可以更普遍地解釋系統(tǒng)性炎癥損傷如何導(dǎo)致大腦代謝衰竭。神經(jīng)炎癥和代謝損傷似乎在誘導(dǎo)譫妄的作用中具有內(nèi)在聯(lián)系。據(jù)報道，術(shù)后外周C反應(yīng)蛋白（CRP）和白細(xì)胞介素-6濃度的升高與POD的高風(fēng)險相關(guān)。還有研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前CRP和白細(xì)胞介素-6濃度的增加也與POD的風(fēng)險增加有關(guān)，因此支持了術(shù)前病理狀態(tài)也可能導(dǎo)致POD的假設(shè)[18]。越來越多的證據(jù)表明，在圍手術(shù)期，手術(shù)操作所引發(fā)的全身性炎癥，可能導(dǎo)致血腦屏障的破壞，免疫介質(zhì)的涌入，隨后改變神經(jīng)元的代謝和興奮性，從而導(dǎo)致POD[14]。

2 危險因素

人們普遍認(rèn)為，患者自身的危險因素在POD易感性中起著至關(guān)重要的作用，POD是預(yù)先存在的危險因素和圍手術(shù)期損傷因素之間相互作用的結(jié)果[7，19]。

2.1 術(shù)前因素

高齡是公認(rèn)的POD的危險因素。在許多研究中，年齡已被證明是一個獨(dú)立的危險因素[5，20]。高齡是心臟手術(shù)后譫妄最可靠的獨(dú)立預(yù)測因素之一[21]。有研究報道，年齡≥70歲的患者POD發(fā)生率比年齡較低的患者高4倍[5]。

有研究稱，有認(rèn)知障礙的患者有發(fā)生POD的風(fēng)險[22]。如果患者癥狀較輕，認(rèn)知障礙通常難以得到及時診斷[23]。精神障礙史也被廣泛地認(rèn)為是一個危險因素。雖然研究較少，但其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病也似乎是POD的危險因素，包括譫妄史[3]。

以往研究發(fā)現(xiàn)，既往腦卒中是POD的預(yù)測因素[24]，有研究分析，既往卒中與POD風(fēng)險增加4倍相關(guān)[25]。腦卒中的危險因素與認(rèn)知障礙和癡呆的危險因素重疊，這些因素也與POD的風(fēng)險增加有關(guān)[26-27]。

睡眠呼吸障礙（sleep disordered breathing，SDB）分為中樞性睡眠呼吸暫停（central sleep apnea，CSA）和阻塞性睡眠呼吸暫停（obstructive sleep apnea，OSA），有研究發(fā)現(xiàn)，CSA與術(shù)后發(fā)生譫妄的風(fēng)險增加5倍以上相關(guān)[5]。Fadayomi等[28]在一項單獨(dú)的綜述中也對睡眠障礙進(jìn)行了調(diào)查，他們發(fā)現(xiàn)OSA和其他睡眠障礙是POD的危險因素。

有研究稱，術(shù)前腦組織氧飽和度低與POD相關(guān)，盡管術(shù)中將腦組織氧飽和度恢復(fù)至正常水平，但并未降低POD的發(fā)生率[29]。根據(jù)既往研究，發(fā)現(xiàn)貧血與POD相關(guān)[21]，貧血可能會導(dǎo)致患者腦氧合降低，從而引發(fā)POD。

有研究發(fā)現(xiàn)，POD與重度抑郁癥患者術(shù)前皮質(zhì)醇水平升高有關(guān)[30]。一項前瞻性隊列研究也得出結(jié)論：術(shù)前皮質(zhì)醇水平升高的患者，術(shù)后發(fā)生譫妄的風(fēng)險顯著增加[31]。較高的術(shù)前皮質(zhì)醇水平可能與抑郁癥、衰老和認(rèn)知功能下降有關(guān)。其次，因術(shù)前重度抑郁障礙（MDD）導(dǎo)致下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸反應(yīng)性增加的患者，與沒有MDD的患者相比，術(shù)后皮質(zhì)醇濃度更高，可能更容易發(fā)生POD。這些觀察結(jié)果表明，皮質(zhì)醇水平的升高可能是POD的原因而不是結(jié)果。并且研究顯示預(yù)測POD發(fā)生的術(shù)前和術(shù)后皮質(zhì)醇濃度的臨界值分別為353.55 nmol/L和994.10 nmol/L。

2.2 術(shù)中因素

有研究稱，術(shù)中腦血管自動調(diào)節(jié)受損是心臟手術(shù)后譫妄的潛在危險因素[32]。另一項研究也報道，腦血管自動調(diào)節(jié)受損是POD的獨(dú)立危險因素，并且組織血氧飽和度指數(shù)（為動脈平均壓自發(fā)慢波與腦氧飽和度之間的Pearson相關(guān)系數(shù)）每增加0.01，發(fā)生POD的概率會增加5%[33]。

一項納入了491例患者的前瞻性觀察性研究報道，體外循環(huán)期間平均動脈壓（MAP）超過大腦自動調(diào)節(jié)上限（ULA）會增加POD發(fā)生的風(fēng)險。其原因可能是，在體外循環(huán)期間提高M(jìn)AP水平可能會導(dǎo)致某些患者的腦動脈壓力高于ULA，在這種情況下，腦血流量將與MAP成比例增加，并可能導(dǎo)致腦過度灌注，這可能導(dǎo)致微血管變化、血腦屏障改變、腦水腫，以及可能更微妙的腦功能障礙表現(xiàn)，而POD是與隨后的不良事件相關(guān)的腦功能障礙的一種表現(xiàn)[32]。

一項納入了194例心臟手術(shù)后患者的回顧性隊列研究分析，在術(shù)中變量方面，長體外循環(huán)持續(xù)時間、低MAP、低血紅蛋白水平、低體溫、高去甲腎上腺素需求、輸血（紅細(xì)胞和血小板）是POD重要的危險因素。但在多變量分析中，只有血小板輸注保持獨(dú)立，提示血小板輸注是心臟手術(shù)后發(fā)生譫妄的獨(dú)立危險因素[1]。此外，心臟手術(shù)過程中發(fā)生的不同事件之間的復(fù)雜相互作用可能會促進(jìn)POD。血小板輸注是否為疾病更為嚴(yán)重的標(biāo)志，是否在POD的發(fā)展中發(fā)揮真正的病理生理作用，仍需在前瞻性研究中進(jìn)行調(diào)查。

術(shù)中用藥方面，有研究稱，輸注異丙酚、咪達(dá)唑侖和嗎啡會增加POD的風(fēng)險[34]。另一項針對體外循環(huán)支持下心臟手術(shù)后譫妄的危險因素的綜述中提到，圍手術(shù)期利培酮的使用與POD的發(fā)生有強(qiáng)烈或中等程度的證據(jù)表明兩者存在相關(guān)性[10]。

2.3 術(shù)后因素

大腦消耗的氧氣約占人體供氧總量的20%，因此大腦功能極易受到低氧血癥的影響。有研究表明術(shù)后低氧血癥與POD的發(fā)生相關(guān)[35]。

另一項研究顯示，在接受心臟手術(shù)的老年人中，POD與術(shù)后腦氧飽和度（SctO2）的絕對下降有關(guān)，獨(dú)立于已知的危險因素[36]。POD患者在轉(zhuǎn)入ICU后SctO2值較低，且SctO2降低的時間較長，絕對值低于55%～60%，低于術(shù)前基礎(chǔ)值的80%，但是該研究發(fā)現(xiàn)，一些POD患者并沒有出現(xiàn)SctO2降低。

3 譫妄評估

心臟手術(shù)后多采用ICU意識模糊評估法（CAM-ICU）評估譫妄，CAM-ICU是一個簡單易行的譫妄評估工具，可以由訓(xùn)練有素的非臨床醫(yī)生進(jìn)行[21]。CAM-ICU檢測的綜合敏感度和特異度分別為76%和96%[1]。CAM-ICU在臨床實(shí)踐中得到了很好的支持，并且該方法已在ICU環(huán)境中的中國患者中得到驗證[37]。

評估譫妄前，先使用Richmond躁動-鎮(zhèn)靜評分量表（RASS）來確定鎮(zhèn)靜狀態(tài)，如果患者太過鎮(zhèn)靜或無法蘇醒（RASS-4或-5），則中止譫妄評估，并記錄為昏迷。如果RASS大于-4（-3到+4），則使用CAM-ICU評估譫妄。CAM-ICU由四個特征組成：（1）精神狀況的急性變化或波動過程；（2）注意力不集中；（3）意識水平改變；（4）思維混亂。當(dāng)前兩個特征與特征（3）或特征（4）同時出現(xiàn)時，CAM-ICU被認(rèn)為是陽性[36]。將譫妄患者分為三種亞型：當(dāng)RASS持續(xù)陽性（+1～+4）時，定義為多動性譫妄；當(dāng)RASS持續(xù)為中性或陰性（-3～0）時，定義為低活動性譫妄；當(dāng)部分時間RASS評分為陽性（+1～+4），部分時間RASS評分為中性或陰性（-3～0）時，定義為混合性譫妄[38]。

一項納入了788例患者的五中心隨機(jī)試驗的研究稱，在術(shù)后5 d內(nèi)發(fā)現(xiàn)的所有譫妄中，65%是在術(shù)后第1天觀察到的，且譫妄在早晨比晚上更容易被發(fā)現(xiàn)[39]。與每天2次，持續(xù)5 d所檢測到譫妄的患者數(shù)量相比，以下兩種方案：（1）5 d中，每天2次，持續(xù)3 d，后2 d只在早晨進(jìn)行評估；（2）每天2次，持續(xù)4 d，所需的評估工作量可以減少20%，但仍能檢測到幾乎所有的譫妄。類似地，90%的譫妄可以通過3 d內(nèi)每天2次的評估來檢測，這只需要60%的評估工作量。

4 預(yù)防措施

考慮到POD一旦發(fā)生，其治療仍然是一個挑戰(zhàn)，預(yù)防其出現(xiàn)必須是一個優(yōu)先事項[40]，有必要確定與該綜合征相關(guān)的風(fēng)險因素和風(fēng)險較高的患者，從而為臨床醫(yī)生提供相應(yīng)的指導(dǎo)[41]。早期發(fā)現(xiàn)和識別高?；颊咭馕吨谛g(shù)后將對這些患者給予更大和更密切的關(guān)注，因此，這些患者將受益于指定的預(yù)防措施。

4.1 預(yù)測模型

使用預(yù)測模型，在術(shù)前識別譫妄的風(fēng)險，有助于高?；颊呤褂妙A(yù)防措施，從而保證資源的有效和選擇性使用。DELIPRECAS模型可以在術(shù)前早期預(yù)測心臟手術(shù)患者POD的風(fēng)險[40]。這是一個易于使用的工具，該模型中的預(yù)測因子是四個明確定義的臨床變量：年齡超過65歲，簡易精神狀態(tài)檢查（MMSE）評分為25～26分（可能的認(rèn)知功能損害）或<25分（認(rèn)知功能損害），需要醫(yī)療治療的失眠和低體力活動（每天步行少于30 min）。在術(shù)前階段易于檢查和識別，從而使臨床醫(yī)生能夠檢測出譫妄高危人群。這種對風(fēng)險進(jìn)行分層的能力不僅可以幫助醫(yī)生預(yù)防POD的出現(xiàn)，并且可以降低其發(fā)生率，還可以提前向患者及其家屬解釋POD的風(fēng)險，從而幫助其更好地了解可能的結(jié)果。但此研究只包括了心臟手術(shù)的患者，作者認(rèn)為有必要在其他外科或ICU的患者中驗證該模型。

4.2 右美托咪定

右美托咪定是一種中樞α2腎上腺素能激動劑，該藥物對呼吸的抑制作用較小，通氣功能通常得到很好的維持[42]。右美托咪定具有抗炎特性，減少了對阿片類藥物和苯二氮?類藥物的需求，這兩者都是POD的可能原因[43]。它還具有抗交感神經(jīng)、協(xié)同鎮(zhèn)痛、抗焦慮和鎮(zhèn)靜作用。這些作用可能由兩種機(jī)制介導(dǎo)：首先，通過抑制腫瘤壞死因子的產(chǎn)生和對大腦幾乎所有部分的抑制作用；其次，通過對藍(lán)核的抑制作用[44]。右美托咪定還可以通過激活內(nèi)源性促睡眠通路發(fā)揮催眠作用，產(chǎn)生Ⅱ期非快速眼動睡眠狀態(tài)。機(jī)械通氣支持的ICU患者夜間輸注右美托咪定可維持晝夜睡眠周期，推測使用右美托咪定可產(chǎn)生一種類似于自然睡眠的狀態(tài)，與使用鎮(zhèn)靜催眠藥物（如苯二氮?類藥物）產(chǎn)生一種與自然睡眠不同的靜止?fàn)顟B(tài)相比，是一種更好的策略[45]。一項Meta分析包括了9項研究，共1 301例接受過心臟手術(shù)的患者，并得出結(jié)論，右美托咪定能減少心臟手術(shù)后的譫妄[11]。然而，對這項Meta分析的解釋是復(fù)雜的，因為它包括了譫妄不是主要結(jié)果的研究、譫妄的評估方式多種多樣、使用不同劑量和時間的右美托咪定、大多數(shù)研究的患者數(shù)量都很少。盡管迄今為止的研究顯示了相互矛盾的結(jié)果，但最近的Meta分析顯示，在心臟和非心臟手術(shù)患者中，當(dāng)在術(shù)中和術(shù)后給予右美托咪定時，其POD發(fā)生率顯著降低[46-48]。并且歐洲麻醉學(xué)會建議，右美托咪定可能被認(rèn)為可以降低心臟或血管手術(shù)后POD的發(fā)生率[49]。

4.3 對乙酰氨基酚

有研究報道，在某些情況下，靜脈注射對乙酰氨基酚可以減輕炎癥，并可能具有中樞鎮(zhèn)痛特性，減少阿片類藥物的消耗，無論患者是否有過阿片類藥物的使用史[6]。在接受心臟手術(shù)的老年患者中，術(shù)后定期靜脈注射對乙酰氨基酚，聯(lián)合靜脈注射丙泊酚或右美托咪定，與安慰劑相比，顯著降低了POD的發(fā)生率。但該研究來自單一中心的有限樣本量和限制性納入可能對結(jié)果的推廣有一定的限制。具體來說，非英語參與者被排除在外，因為他們無法完成認(rèn)知評估。最終的研究對象主要是白人和男性，有可能觀察到的結(jié)果不能推廣到其他機(jī)構(gòu)或其他種族和民族背景的人。由于這是一項單中心研究，結(jié)果應(yīng)該在更大的多中心試驗中重復(fù)。

4.4 氙氣麻醉

一項關(guān)于對非體外循環(huán)冠狀動脈旁路移植手術(shù)患者使用氙氣進(jìn)行麻醉的小型研究發(fā)現(xiàn)，與七氟醚相比，氙氣組觀察期間出現(xiàn)POD的患者明顯更少[50]。但POD發(fā)生率是該研究的次要結(jié)果，關(guān)于次要結(jié)果的大多數(shù)觀察結(jié)果純粹是探索性的，應(yīng)謹(jǐn)慎解釋。需要在一項充分有力的隨機(jī)對照臨床試驗中進(jìn)行進(jìn)一步調(diào)查。

4.5 減少苯二氮?類藥物使用

美國危重病醫(yī)學(xué)會和美國老年醫(yī)學(xué)協(xié)會的指南建議在危重患者和老年人群中盡量減少苯二氮?類藥物的使用[51-52]。然而，心臟手術(shù)中使用苯二氮?類藥物仍然很常見[53]，因為它們良好的血流動力學(xué)特征和遺忘特性，能夠有效防止患者出現(xiàn)術(shù)中知曉[54]。

4.6 SDB篩查

前文提到，睡眠相關(guān)呼吸障礙是POD的危險因素。由于與睡眠相關(guān)的呼吸障礙在老年人中非常普遍，因此SDB篩查可能有助于識別POD的風(fēng)險個體。我們很容易推測，對這些患者持續(xù)的氣道正壓治療可能會預(yù)防POD[21]。

5 小結(jié)

POD仍然是一種常見和痛苦的疾病，沒有有效的治療方案。雖然對這種疾病的危險因素進(jìn)行了大量的研究，但研究的挑戰(zhàn)在于確定這些危險因素在多大程度上是可以改變的，如果可以，如何改變？何時改變？在誰身上改變？對于新的危險因素或完善預(yù)后模型，可能需要進(jìn)一步的工作，但迫切需要進(jìn)行介入性研究以改善患有此病的住院患者的預(yù)后。現(xiàn)有關(guān)于危險因素的文獻(xiàn)提供了足夠的信息來指導(dǎo)介入研究，了解誰有POD的風(fēng)險，因此誰可能受益。由于POD的復(fù)雜性，任何干預(yù)都應(yīng)該是多方面的，以解決患者中可能存在的多種病理生理過程。期待未來能夠有更有效的措施來預(yù)防POD。

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（收稿日期：2023-07-18） （本文編輯：陳韻）