急性視網(wǎng)膜壞死綜合征的早期診斷及治療進(jìn)展

田非兒 王玉清

【摘要】 急性視網(wǎng)膜壞死綜合征（acute retinal necrosis syndrome，ARNS）是一種主要由皰疹病毒感染引起的以重度全葡萄膜炎、視網(wǎng)膜壞死灶、視網(wǎng)膜動(dòng)脈為主的視網(wǎng)膜血管炎、玻璃體炎、脈絡(luò)膜炎和后期視網(wǎng)膜裂孔及脫離為主要臨床表現(xiàn)的一組眼病綜合征。現(xiàn)階段ARNS的誤診率仍然較高，早期臨床表現(xiàn)缺乏特異性，導(dǎo)致ARNS患者治療棘手，致盲率高。ARNS一經(jīng)確診，應(yīng)立即行足量的抗病毒藥物聯(lián)合糖皮質(zhì)激素對癥治療，預(yù)防性行視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)，必要時(shí)行玻璃體切割術(shù)，盡可能留住患者生活視力。本文結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)，對ARNS的早期診斷及相關(guān)治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】 急性視網(wǎng)膜壞死綜合征 早期診斷 治療進(jìn)展

Early Diagnosis and Treatment Progress of Acute Retinal Necrosis Syndrome/TIAN Feier， WANG Yuqing. //Medical Innovation of China， 2024， 21（08）： -182

[Abstract] Acute retinal necrosis syndrome （ARNS） is a group of ophthalmic syndromes mainly caused by herpesvirus infection， with the main clinical manifestations of severe panuveitis， retinal necrosis， retinal vasculitis dominated by retinal artery， vitreous inflammation， choroiditis， and retinal hole and detachment at the late stage. At present， the misdiagnosis rate of ARNS is still high， and the early clinical manifestations lack specificity， which leads to the difficult treatment of ARNS patients and the high rate of blindness. Once ARNS is diagnosed， adequate antiviral drug combined with glucocorticoid symptomatic treatment should be performed immediately， and retinal laser photocoagulation should be prevented， vitrectomy should be performed if necessary， and patients should retain their living vision as much as possible. This article reviews the early diagnosis and treatment progress of ARNS based on relevant literatures.

[Key words] Acute retinal necrosis syndrome Early diagnosis Treatment progress

First-author's address： Department of Ophthalmology， the First Affiliated Hospital of Jiamusi University， Jiamusi 154000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.08.040

急性視網(wǎng)膜壞死綜合征（ARNS）是一個(gè)從眼前節(jié)到眼后節(jié)均受累的綜合征，起病急，進(jìn)展快，預(yù)后差，是一種嚴(yán)重的致盲眼病?；颊叨唐趦?nèi)會(huì)出現(xiàn)眼紅、眼痛、畏光、異物感、視力下降和眼前黑影等癥狀。在未接受正確治療的情況下，病程進(jìn)展迅速，約70%的患者可累及健眼，大于50%的患者可出現(xiàn)因視網(wǎng)膜壞死導(dǎo)致的視網(wǎng)膜萎縮、玻璃體增殖牽拉導(dǎo)致的視網(wǎng)膜脫離，最后喪失視力。ARNS診斷缺乏特異性，相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，ARNS誤診率高達(dá)70%以上，某些醫(yī)療單位的誤診率甚至高達(dá)100%[1]。很多初診患者被診斷為前葡萄膜炎、青光眼、玻璃體積血、視網(wǎng)膜脫離等。早期給予明確的診斷，進(jìn)行及時(shí)、正確有效的治療，以改善患者的預(yù)后及提高生活質(zhì)量，值得我們進(jìn)一步的探索與研究。本文從ARNS的病因、臨床表現(xiàn)、輔助檢查及治療進(jìn)展等進(jìn)行了系統(tǒng)的討論與綜述，為ARNS的早期診斷及治療提供了思路。

1 病因

ARNS多認(rèn)為與病毒感染有關(guān)，最常見的引起ARNS的病毒包括水痘-帶狀皰疹病毒（varicella-zoster virus，VZV）、巨細(xì)胞病毒（cytomegalovirus，CMV）、單純皰疹病毒（herpes simplex virus，HSV）1型、2型及EB病毒，其中以VZV最為多見[2-7]。約2/3的患者都是由VZV引起的（有報(bào)道顯示我國95%以上的ARNS由VZV引起[8]），其次是HSV。Morse等[9]認(rèn)為ARNS患者呈雙峰型年齡分布，分別在20歲和50歲，其中20歲的年齡高峰多由HSV導(dǎo)致，50歲年齡高峰由VZV引起。ARNS多為單眼受累，男女發(fā)病率無差異。

2 發(fā)病機(jī)制

目前，ARNS的發(fā)病機(jī)制尚不明確。沒有學(xué)者針對發(fā)病機(jī)制進(jìn)行系統(tǒng)的研究，關(guān)于該疾病仍然有許多問題需要我們解決。如果能明確ARNS的發(fā)病機(jī)制，就能從根源上對該疾病進(jìn)行阻斷及治療，從而提高疾病的治療效果。目前有相關(guān)文獻(xiàn)認(rèn)為主要的發(fā)病機(jī)制有3種[10]。

血管炎引起神經(jīng)病變：視網(wǎng)膜血管炎會(huì)加重視網(wǎng)膜的缺血和壞死，但病毒侵犯導(dǎo)致血管炎的發(fā)病機(jī)制尚不能明確。然而，血-視網(wǎng)膜屏障功能遭到破壞，蛋白、炎癥趨化因子等進(jìn)入玻璃體，引發(fā)增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變。ARNS晚期，由視網(wǎng)膜壞死進(jìn)一步導(dǎo)致多發(fā)性視網(wǎng)膜裂孔、增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變牽引發(fā)生視網(wǎng)膜脫離。

眼內(nèi)壁滲液壓迫視神經(jīng)，導(dǎo)致視神經(jīng)鞘周圍的缺血。

病毒感染直接導(dǎo)致視神經(jīng)炎、壞死：原發(fā)性病毒感染及潛伏的病毒重新被活化后，可沿著動(dòng)眼神經(jīng)的副交感神經(jīng)纖維到達(dá)虹膜及睫狀體，從而導(dǎo)致前葡萄膜炎。另一方面，病毒在神經(jīng)核團(tuán)和下丘腦的視交叉區(qū)完成復(fù)制，通過軸索轉(zhuǎn)運(yùn)逆行至視網(wǎng)膜，導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生病理改變。此外，病毒感染還可發(fā)生免疫應(yīng)答，導(dǎo)致視網(wǎng)膜壞死。

3 臨床表現(xiàn)和體征

ARNS分為0～Ⅳ期，0期：前驅(qū)期，單側(cè)患眼的眼紅、眼痛、畏光、眼前黑影等癥狀，部分患者發(fā)生眼壓升高、伴或不伴有角膜后沉著物（keratic precipitates，KP）的前葡萄膜炎、角膜炎；Ⅰ期：壞死性視網(wǎng)膜炎期，主要為視網(wǎng)膜周邊部出現(xiàn)黃白色小片狀壞死病灶，視網(wǎng)膜動(dòng)脈變細(xì)甚至閉塞，病變可向后極部發(fā)展，有時(shí)合并視盤水腫；Ⅱ期：完全性視網(wǎng)膜壞死期，出現(xiàn)大范圍的視網(wǎng)膜壞死病變，炎性反應(yīng)、壞死的視網(wǎng)膜組織碎屑引起重度玻璃體混濁；Ⅲ期：視網(wǎng)膜壞死消退期，通常發(fā)生在疾病4～12周，視網(wǎng)膜出現(xiàn)萎縮及血管閉塞；Ⅳ期：視網(wǎng)膜脫離期，視網(wǎng)膜壞死導(dǎo)致多發(fā)性裂孔，甚至大片網(wǎng)膜缺損，增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變牽引發(fā)生視網(wǎng)膜脫離，嚴(yán)重者可出現(xiàn)視網(wǎng)膜新生血管及眼內(nèi)出血，最終導(dǎo)致眼球萎縮。

4 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1994年，美國葡萄膜炎協(xié)會(huì)執(zhí)行委員會(huì)定義ARNS基于以下臨床特征：（1）一個(gè)或多個(gè)邊界清楚的視網(wǎng)膜壞死病灶，位于視網(wǎng)膜周邊部；（2）若不進(jìn)行抗病毒治療，病情進(jìn)展迅速；（3）呈環(huán)向擴(kuò)散的視網(wǎng)膜壞死病灶；（4）閉塞性視網(wǎng)膜動(dòng)脈血管病變；（5）前房和玻璃體腔有炎性反應(yīng)[11]。

5 輔助檢查

5.1 裂隙燈檢查

裂隙燈檢查可見不同程度的結(jié)膜充血和睫狀充血。角膜后可出現(xiàn)肉芽腫性前葡萄膜炎表征，主要為KP、前房細(xì)胞、房水閃輝均為陽性。部分患者發(fā)生眼壓升高，極少數(shù)可出現(xiàn)前房積膿。

5.2 眼底檢查

早期可出現(xiàn)輕度至重度玻璃體混濁，以后發(fā)展為顯著混濁，并出現(xiàn)纖維化。在眼底檢查中，周邊視網(wǎng)膜將會(huì)出現(xiàn)黃白色病灶，邊界不清，可伴有視網(wǎng)膜出血。此時(shí)不及時(shí)開始治療，變性區(qū)域進(jìn)展累及后極部。急性閉塞性血管炎以視網(wǎng)膜動(dòng)脈為主，累及脈絡(luò)膜，可表現(xiàn)為血管周圍出血、小動(dòng)脈閉塞。晚期由于視網(wǎng)膜大片壞死、變薄、萎縮，導(dǎo)致20%～85%的治療眼可發(fā)生繼發(fā)性孔源性視網(wǎng)膜脫離，同時(shí)還可并發(fā)視神經(jīng)萎縮、黃斑囊樣水腫、黃斑裂孔、黃斑前膜形成，最終視力嚴(yán)重下降[12-13]。

5.3 熒光素眼底血管造影（fundus fluorescein angiography，F(xiàn)FA）

由于玻璃體炎的遮蓋，F(xiàn)FA的適用患者受到了限制，僅適用于玻璃體炎癥反應(yīng)較輕的患者。FFA的優(yōu)點(diǎn)是可清晰地顯示閉塞性動(dòng)脈炎的征象和毛細(xì)血管無灌注區(qū)域。脈絡(luò)膜血管經(jīng)常受累，F(xiàn)FA可能顯示早期低熒光和晚期滲漏區(qū)域。

5.4 影像學(xué)檢查

病毒性腦膜腦炎已被報(bào)道與ARNS相關(guān)。有神經(jīng)系統(tǒng)既往史的患者需要進(jìn)行進(jìn)一步的影像學(xué)檢查。眼部B超是診斷視網(wǎng)膜脫離必不可少的檢查，特別是當(dāng)玻璃體炎限制了患者的能見度時(shí)。此外，超聲檢查可以在玻璃體炎的炎癥反應(yīng)遮擋下，顯示出視神經(jīng)鞘的擴(kuò)張。眼眶平掃或冠掃計(jì)算機(jī)體層成像（omputed tomograph，CT）可以診斷是否有視神經(jīng)鞘增大及視神經(jīng)水腫。磁共振成像有助于診斷視束、視交叉和外側(cè)膝狀體的病變，這些病變可發(fā)生在軸突擴(kuò)散之中[14]。

5.5 實(shí)驗(yàn)室檢查

目前臨床上主要應(yīng)用血清、房水或玻璃體液進(jìn)行TORCH檢查，其中T表示弓形蟲，O代表其他病原微生物如梅毒、帶狀皰疹，R表示風(fēng)疹病毒，C表示巨細(xì)胞病毒，H表示HSV，該檢查用來檢測樣本中是否存在以上五種病原體特異性抗體。但對于隱性感染的患者，仍會(huì)出現(xiàn)陰性檢測結(jié)果。

5.6 聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）

PCR技術(shù)通過抽取患者的玻璃體液和房水，可以迅速測出眼內(nèi)是否有病毒脫氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid，DNA），PCR技術(shù)敏感度、特異度高，對ARNS早期診斷及治療有重要的意義[15-17]，受到醫(yī)學(xué)界的廣泛關(guān)注，但其費(fèi)用昂貴，操作困難，目前在國內(nèi)尚未廣泛應(yīng)用。

6 治療

6.1 抗病毒藥物治療

6.1.1 阿昔洛韋 阿昔洛韋是一種嘌呤核苷類似物，通過競爭性抑制病毒DNA聚合酶來抑制病毒DNA的合成。阿昔洛韋可以預(yù)防對側(cè)眼發(fā)病，因此，是當(dāng)前的一線抗病毒藥物，可通過口服、靜脈滴注或玻璃體腔注射術(shù)用藥。阿昔洛韋胃腸吸收有限，最初要靜脈滴注。常用劑量為：靜脈滴注，每次5～15 mg/kg，3次/d，持續(xù)1～3周，后改為口服用藥，400～800 mg/次，4、5次/d，持續(xù)6～14周。因該藥具有腎毒性的嚴(yán)重不良反應(yīng)，在使用藥物期間，應(yīng)密切監(jiān)測腎功能[18-20]。

6.1.2 泛昔洛韋 泛昔洛韋是一種口服前藥，在肝臟中轉(zhuǎn)化為潘昔洛韋，它的胃腸吸收率高于阿昔洛韋，更適合口服給藥。常用劑量：初次用藥500 mg/次，3次/d，維持2周，后改為375 mg/次，2次/d，維持3周。

6.1.3 更昔洛韋 更昔洛韋的化學(xué)結(jié)構(gòu)與阿昔洛韋相似，在阿昔洛韋治療效果不佳時(shí)可改為更昔洛韋。該藥口服生物利用率低，應(yīng)靜脈滴注給藥。常用劑量：靜脈滴注5 mg/kg，2次/d，治療3周，之后改為5 mg/kg，1次/d，維持4周。

6.1.4 伐昔洛韋 伐昔洛韋是阿昔洛韋的前體藥物，但它相比阿昔洛韋具有吸收快的優(yōu)點(diǎn)，可在胃腸道和肝臟內(nèi)迅速轉(zhuǎn)化，是阿昔洛韋3～5倍的生物利用度。常用劑量：口服用藥300～1 000 mg/次，3次/d，維持7 d。對于阿昔洛韋過敏者禁用；因伐昔洛韋具有腎毒性，腎功能不全者需根據(jù)肌酐清除率調(diào)整藥物劑量。

6.1.5 膦甲酸鈉 膦甲酸鈉僅用于對阿昔洛韋耐藥的ARNS患者。它可以非競爭性抑制病毒DNA聚合酶的磷酸鹽結(jié)合部位，進(jìn)而阻斷病毒DNA鏈，具有抗病毒的作用。常用劑量：靜脈滴注，每8或12小時(shí)1次，每次滴注時(shí)間不少于1 h，每次40 mg/kg，維持2～3周。

6.2 糖皮質(zhì)激素藥物治療

糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用目前存在爭議，首先它有助于炎癥的吸收、抑制免疫應(yīng)答所致的視網(wǎng)膜壞死，但是糖皮質(zhì)激素可促進(jìn)病毒的復(fù)制，因此需與抗病毒藥物聯(lián)合使用。目前認(rèn)為在抗病毒藥物使用24～48 h后再行激素治療，不可單獨(dú)使用。

6.3 抗血小板聚集藥物治療

可通過藥物改善血小板的高凝狀態(tài)以減輕視網(wǎng)膜缺血、血管阻塞的癥狀，常采用阿司匹林、華法林、肝素這類抗凝藥物。

6.4 玻璃體腔內(nèi)治療

一些病例報(bào)告支持玻璃體內(nèi)使用膦甲酸鈉和更昔洛韋來治療ARNS[21]，甚至有學(xué)者認(rèn)為可以同時(shí)使用這兩種藥物。Kauffman等[22]證實(shí)了與單獨(dú)藥物治療相比，聯(lián)合玻璃體注射術(shù)可將視網(wǎng)膜脫離風(fēng)險(xiǎn)降低35%～60%。建議用藥：更昔洛韋3 mg/次，4 d 1次，共5次。每次行注射術(shù)前抽取房水，檢測白細(xì)胞介素-8（IL-8）、血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）水平，若均升高，需行更昔洛韋3 mg聯(lián)合膦甲酸鈉2.4 mg/次用藥。

6.5 預(yù)防性激光輔助治療

有學(xué)者認(rèn)為激光光凝術(shù)可通過減少壞死部視網(wǎng)膜邊界處的瘢痕來降低ARNS患者視網(wǎng)膜脫離的發(fā)生率。對于無明顯屈光介質(zhì)混濁及玻璃體嚴(yán)重炎癥反應(yīng)的患者，可在壞死病灶邊緣的正常視網(wǎng)膜區(qū)域行視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)，以達(dá)到預(yù)防性治療ARNS視網(wǎng)膜脫離的目的。

6.6 玻璃體切割術(shù)

當(dāng)ARNS患者出現(xiàn)重度玻璃體炎癥反應(yīng)、視網(wǎng)膜壞死病變區(qū)累及后極部、裂孔已出現(xiàn)在視網(wǎng)膜周邊部或有廣泛增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變時(shí)，需行玻璃體切除術(shù)治療[23]。但目前有學(xué)者認(rèn)為，可通過早期行玻璃體切除術(shù)，清除玻璃體內(nèi)壞死的組織碎屑、炎癥趨化因子，增加視網(wǎng)膜供氧及局部灌注，達(dá)到降低ARNS患者視網(wǎng)膜脫離發(fā)生率的目的。然而，這一理論仍存在爭議，Iwahashi等[24]研究顯示預(yù)防性玻璃體切除術(shù)并未改善ARNS患者的最終最佳矯正視力。

綜上所述，ARNS如果不能早期準(zhǔn)確診斷并立即治療，致盲率極高。ARNS的診斷主要依靠臨床表現(xiàn)，F(xiàn)FA、眼部B超、PCR和CT等檢查，以及可以作為輔助診斷的病原學(xué)的實(shí)驗(yàn)室檢測。對ARNS需行綜合性治療，以抗病毒藥物為基礎(chǔ)，根據(jù)病情進(jìn)展情況進(jìn)行玻璃體腔藥物內(nèi)注射術(shù)、視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)及玻璃體切除術(shù)等。目前對于ARNS的早期診斷及治療、用藥途徑和劑量，仍需要我們進(jìn)一步的研究，來提高疾病的治療效果，改善患者的預(yù)后情況。

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（收稿日期：2023-08-11） （本文編輯：陳韻）