20 例鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2 抑制劑致福涅爾壞疽病例及文獻(xiàn)分析*

錢玉蘭，張文豪，曹錚利，杭永付，謝 誠(chéng)，朱建國(guó)△

（1.蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院，江蘇 蘇州 215006；2.蘇州大學(xué)血液和血管疾病診療藥物技術(shù)教育部工程研究中心，江蘇 蘇州 215006；3.江蘇省蘇州市廣濟(jì)醫(yī)院·蘇州大學(xué)附屬?gòu)V濟(jì)醫(yī)院，江蘇 蘇州 215100；4.蘇州大學(xué)附屬太倉醫(yī)院·江蘇省太倉市第一人民醫(yī)院，江蘇 蘇州 215400）

鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2 抑制劑（SGLT-2i）是新型口服降糖藥物，有一定的減輕體質(zhì)量和降血壓作用，有心血管及腎臟獲益［1］。主要作用機(jī)制為抑制腎臟對(duì)葡萄糖的重吸收，增加尿糖排出，降血糖作用較好。由于這種獨(dú)特的機(jī)制，生殖器感染的風(fēng)險(xiǎn)增加是SGLT-2i最常見的相關(guān)藥品不良反應(yīng)（ADR）［2］。福涅爾壞疽（FG）又稱會(huì)陰的壞死性筋膜炎，是一種罕見、進(jìn)展迅速的會(huì)陰或外生殖器的急性壞死性感染［3］。2018 年，美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）發(fā)布了使用SGLT-2i 和FG間可能存在聯(lián)系的警告［4］。本研究中收集了國(guó)內(nèi)外已發(fā)表的有關(guān)SGLT-2i致FG的病例報(bào)道，探討了其發(fā)生的臨床特點(diǎn)，為臨床安全、合理使用SGLT-2i 提供參考。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

以“sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor”“SGLT-2 inhibitor”“Sodium-Glucose Transporter 2 Inhibitors”“atigliflozin”“bexaglifozin”“canagliflozin”“dapagliflozin”“empagliflozin”“enavogliflozin”“ertugliflozin”“ipragliflozin”“l(fā)icogliflozin”“l(fā)useogliflozin”“mizagliflozin”“remogliflozin”“sergliflozin”“sotagliflozin”“tofogliflozin”“Fournier's gangrene”“Fournier gangrene”“Necrotizing Fasciitis”為英文檢索詞，檢索PubMed 和Embase數(shù)據(jù)庫；以“鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2 抑制劑”“鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2 抑制劑”“卡格列凈”“達(dá)格列凈”“恩格列凈”“埃托格列凈”“索格列凈”“恒格列凈”“福涅爾壞疽”“壞死性筋膜炎”“筋膜炎”為中文檢索詞，檢索中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬方（WanFang）、維普（VIP）數(shù)據(jù)庫。檢索時(shí)限均為自建庫起至2023年6月。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：SGLT-2i 致FG 的病例報(bào)道，包括個(gè)案或群案；病例描述相對(duì)完整，至少包括患者的性別、年齡、SGLT-2i 的種類和明確的FG 診斷；關(guān)聯(lián)性評(píng)估結(jié)果為“可能”“很可能”“肯定”；中文和英文文獻(xiàn)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：重復(fù)發(fā)表；綜述；基礎(chǔ)研究；無法獲取原文。

1.3 研究方法

閱讀納入病例報(bào)道，提取作者姓名和發(fā)表年份，患者性別、年齡和臨床診斷，SGLT-2i 的種類、用法用量及合并用藥，患者發(fā)生FG的危險(xiǎn)因素，F(xiàn)G的發(fā)生時(shí)間、血糖水平、影像學(xué)檢查情況、住院總時(shí)長(zhǎng)等信息，利用Excel 2020 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，采用諾式（Naranjo's）評(píng)估量表［5］對(duì)其ADR關(guān)聯(lián)性進(jìn)行評(píng)估。評(píng)分不低于9分為肯定有關(guān)，評(píng)分為5～8分為很可能有關(guān)，評(píng)分為1～4分為可能有關(guān)。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)總體情況

共檢索到211 篇文獻(xiàn)，最終納入20 篇文獻(xiàn)［6-25］，均為英文文獻(xiàn)，涉及20例患者。詳見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Fig.1 Flowchart of literature screening

2.2 患者基本特征與ADR 相關(guān)性評(píng)價(jià)

20例患者中，男14例、女6例；年齡（56.0±11.5）歲，≥60 歲的8 例；12 例描述為肥胖，其中4 例［12，17，21，23］未描述具體的體質(zhì)量指數(shù)（BMI），5 例［9-10，14，16，24］為極重度肥胖（BMI ≥40 kg/ m2）；11 例未描述吸煙飲酒史，3 例（15.0%）［12-13，17］明確否認(rèn)吸煙飲酒史，5例［6，8，10-11，16］有吸煙史，1例［19］有吸煙飲酒史；12例患者的臨床診斷均為2 型糖尿?。═2DM），其中6例［10，16-18，23，25］合并高血壓，4例［15，21，23-24］合并高脂蛋白血癥，2例［13，15］合并前列腺癌；經(jīng)Naranjo's量表評(píng)估，ADR相關(guān)性為很可能的8例，可能的12例。詳見表1。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征與ADR相關(guān)性評(píng)價(jià)Tab.1 Basic characteristics of included studies and evaluation of ADR correlation

2.3 藥物使用情況

使用的SGLT-2i 涉及達(dá)格列凈9 例，恩格列凈9 例，卡格列凈2 例，其中7 例介紹了SGLT-2i 用量［6-7，11，14-15，17，23］。除2 例患者未提及合并用藥［7，24］外，其余患者主要合用降血糖藥，包括二甲雙胍13例［6，8-10，12-15，17-20，22］，二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑11 例［8-11，13-15，18，20-21，25］，磺脲類8 例［9，11-12，18-21，23］，胰島素5 例［8，13，15-16，20］；其他合用藥物包括降壓藥［10，17，21］，糖皮質(zhì)激素［16］，抗血小板藥物［17，22］，調(diào)脂藥［17-18，21］，抗凝藥物［22］，抗艾滋病藥物［23］等。詳見表2。

2.4 FG 發(fā)生時(shí)間、血糖指標(biāo)與就診原因

20例患者中，17例患者的FG發(fā)生時(shí)間最短為10 d［9］，最長(zhǎng)為2 190 d［13］，中位時(shí)間為425 d，其中3例［9，12，14］發(fā)生在用藥后1 個(gè)月內(nèi)，5 例［7-8，11，23-24］發(fā)生在用藥后1～6 個(gè)月；14 例患者描述了FG 發(fā)生時(shí)的血糖控制情況，糖化血紅蛋白（HbA1C）平均值為9.2%，HbA1C＜7%的2 例［11，19］，7% ≤HbA1C＜9% 的5 例［8，13，15，23-24］，HbA1C≥9%的7例［6，10，12，14，17，21，25］。詳見表3。

2.5 臨床處理及轉(zhuǎn)歸

20 例患者中，13 例提供了影像學(xué)資料，其中10 例［6，9，11-15，19，22，24］計(jì)算機(jī)體層成像（CT）示病灶與FG一致；20 例患者明確FG 診斷后均停用SGLT-2i，并給予清創(chuàng)術(shù)，其中14 例［7，9-10，13-21，23-24］患者至少行2 次清創(chuàng)引流術(shù)；術(shù)后7例［7，10，14，16-19］患者入重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）治療，ICU 治療天數(shù)為1～18 d；20 例患者均得到有效救治，2 例［12-13］患者出院后需繼續(xù)隨訪治療，2 例患者［17，19］轉(zhuǎn)至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院治療；11例患者轉(zhuǎn)歸時(shí)間為1～150 d，其中6 例［6，8，10，14，18，21］為1 個(gè)月內(nèi)，5 例［11，15-16，22-23］為1～5個(gè)月。詳見表4。

表4 納入病例的臨床處理與轉(zhuǎn)歸Tab.4 Clinical treatment and outcome of the included cases

3 討論

由于SGLT-2i 獨(dú)特的降血糖機(jī)制及良好的心血管、腎臟獲益，國(guó)內(nèi)外各大指南均推薦作為無禁忌證但有心血管高危風(fēng)險(xiǎn)的T2DM 患者和糖尿病腎臟?。―KD）患者的首選藥物［1，26-27］。但SGLT-2i 相關(guān)ADR需引起重視，不同的SGLT-2i 藥品說明書中均提及可致FG（生殖器或會(huì)陰壞死性筋膜炎）風(fēng)險(xiǎn)增加。本研究中發(fā)現(xiàn)，截至2023 年6 月已有20 例SGLT-2i 致FG 的病例報(bào)道，經(jīng)Naranjo's量表評(píng)估后，與使用SGLT-2i很可能相關(guān)的患者有8 例，可能相關(guān)的有12 例，提示臨床使用SGLT-2i時(shí)需注意FG的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

FG 多見于男性，但也可能發(fā)生于女性［28］。本研究中男女均有報(bào)道。FG通常繼發(fā)于局部創(chuàng)傷、手術(shù)過程或尿路感染，傷口創(chuàng)面為導(dǎo)致FG 的細(xì)菌提供了入口［22］。本研究中的20 例患者中，1 例有暈厥后頭部損傷史［15］，1 例有摔倒史［21］，1 例為陰囊鞘膜積液切除術(shù)后引發(fā)FG［22］，其余17 例均為突發(fā)性，與上述研究存在一定差異。但本研究中的20 例患者均診斷為T2DM，部分患有肥胖癥，或有吸煙史和飲酒史，或有艾滋病毒感染，均是發(fā)生FG的危險(xiǎn)因素［29-30］。

目前，已有研究確定FG 可能是SGLT-2i 的嚴(yán)重ADR［3，31］；但也有研究者不支持此觀點(diǎn)，認(rèn)為糖尿病是FG 發(fā)病的危險(xiǎn)因素［32］。FDA 建議，所有SGLT-2i 的處方信息和患者用藥指南中應(yīng)增加可能導(dǎo)致FG 風(fēng)險(xiǎn)的警告［3］，建議使用SGLT-2i的患者發(fā)生下述情況，如生殖器或從生殖器到直腸部位的區(qū)域有任何觸痛、發(fā)紅、腫脹，且發(fā)燒超過38 ℃或全身感覺不適，請(qǐng)立即就診。本研究中僅收集到達(dá)格列凈、恩格列凈和卡格列凈相關(guān)病例，可能與藥物上市時(shí)間有關(guān)。TRAN 等［32］基于FDA 不良事件報(bào)告系統(tǒng)（FAERS）進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘發(fā)現(xiàn)，盡管使用SGLT-2i的糖尿病患者血糖控制良好，但FG的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)仍存在。本研究中FG 發(fā)生時(shí)HbA1C平均值為9.2%，無法體現(xiàn)血糖的波動(dòng)。本研究中10 例患者介紹了就診時(shí)的血糖指標(biāo)，8 例高于11.1 mmol/ L，血糖控制較差會(huì)增加FG 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。本研究中12例患者均報(bào)告了陰囊腫脹或睪丸、腹股溝、會(huì)陰區(qū)、肛周疼痛，但僅3 例出現(xiàn)FDA 提示的體溫升高。本研究中12 例患者均得到及時(shí)治療，甚至多次清創(chuàng)引流，早期、積極、徹底的手術(shù)清創(chuàng)和廣譜、充分的抗菌藥物應(yīng)用是FG 的主要治療原則［33］，患者轉(zhuǎn)歸均良好。

綜上所述，達(dá)格列凈、恩格列凈和卡格列凈均能引起FG，臨床醫(yī)師對(duì)使用SGLT-2i 的患者特別是對(duì)已存在危險(xiǎn)因素的患者，如有糖尿病病史、免疫功能低下、吸煙飲酒史、肥胖等，需仔細(xì)隨訪監(jiān)測(cè)。臨床藥師可為患者提供精準(zhǔn)藥學(xué)服務(wù)［34］，積極追蹤隨訪，提醒患者一旦生殖器或會(huì)陰區(qū)域有任何觸痛、發(fā)紅、腫脹等，無論伴或不伴體溫升高，均需立即就診，并積極治療。