不同劑量替羅非班聯(lián)合尼莫地平治療顱內(nèi)動脈瘤介入術后療效觀察*

張萬增，楊雪輝，李曉衛(wèi)，尹 濤，張召騰，代 杰

（1.河北省衡水市人民醫(yī)院，河北 衡水 053000；2.河北省滄州市中心醫(yī)院，河北 滄州 061000）

顱內(nèi)動脈瘤介入術中血栓栓塞發(fā)生率為2%～15%，血栓形成受多種因素影響，包括術中操作的血管損傷、術前的血栓脫落、彈簧圈脫出使動脈狹窄導致血栓形成等，支架使用也增加了血栓形成風險［1-2］。血栓栓塞的治療方式主要有注射肝素和阿司匹林、溶栓、機械取栓等，但全身或局部使用溶栓藥物時需平衡顱內(nèi)出血風險［3］。替羅非班是一種糖蛋白（GP）Ⅱb/ Ⅲa 抑制劑，半衰期短，藥物起效快，是治療血栓的主要抗血小板藥物。替羅非班全劑量多采用靜脈注射替羅非班10μg/kg負荷劑量3 min、0.15μg/（kg·min）維持輸注，但是否適用于神經(jīng)介入治療，尤其是顱內(nèi)動脈瘤介入治療無統(tǒng)一定論［4-5］?；诖?，本研究中探討了全劑量與半劑量替羅非班聯(lián)合尼莫地平對顱內(nèi)動脈瘤介入術患者血栓形成的影響?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：入院時經(jīng)電子計算機斷層掃描（CT）或數(shù)字減影血管造影（DSA）確診為顱內(nèi)動脈瘤破裂；蛛網(wǎng)膜下腔出血0～4 周；根據(jù)三維造影判定適合支架輔助彈簧圈栓塞術治療。本研究方案獲醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準（批件號為hsy2020-003），患者及其家屬均簽署知情同意書。

排除標準：感染性、假性及外傷性動脈瘤；再治療顱內(nèi)動脈瘤；顱內(nèi)動脈畸形；硬腦膜動靜脈瘺；對本研究中使用藥物過敏；伴其他嚴重疾??；術前抗血小板藥物用藥史；手術禁忌證。

病例選擇與分組：選取河北省衡水市人民醫(yī)院2020 年1 月至2023 年1 月收治的行顱內(nèi)動脈瘤介入術患者100例，隨機分為A組和B組，各50例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n=50）Tab.1 Comparison of the patients′ general data between the two groups（n=50）

1.2 方法

所有患者均予介入治療、抗凝方案和抗血小板方案，具體實施如下。1）介入治療。局部麻醉后行腦血管造影，由2名以上資深介入治療醫(yī)師通過臨床資料及影像學評估并制訂治療方案；全身麻醉后，氣管插管，根據(jù)血管條件及動脈瘤形態(tài)選擇合適支架及支架放置方案，根據(jù)瘤動脈直徑、瘤頸及血管形態(tài)選擇支架及支架放置方案，支架大小2.5～5.5 mm/15～30 mm。2）抗凝方案。Seldinger 技術穿刺右側(cè)股動脈置入6F 鞘管，靜脈注射肝素鈉，30 min 內(nèi)追加1 次，維持250～300 s，術后自然中斷肝素的注射。3）抗血小板方案。治療前，口服負荷劑量阿司匹林片（上海新黃河制藥有限公司，國藥準字H31020143，規(guī)格為每片0.5 g）300 mg+硫酸氫氯吡格雷片（賽諾菲＜杭州＞制藥有限公司，國藥準字H20056410，規(guī)格為每片75 mg ＜按C16H16ClNO2S 計＞］300 mg，或支架放置后靜脈注射注射用替羅非班（杭州中美華東制藥有限公司，國藥準字H20060265，規(guī)格為每支5 mg ＜以替羅非班計＞）。A 組患者于支架置入后即刻靜脈注射替羅非班10 μg/ kg 負荷劑量3 min、0.15μg/（kg·min）維持輸注6～8 h，停藥前6 h 加用抗血小板藥物。B 組靜脈注射替羅非班5μg/kg 負荷劑量3 min、0.075μg/（kg·min）維持輸注。治療48 h后，兩組患者均口服尼莫地平片（上海新亞藥業(yè)閔行有限公司，國藥準字H20003605，規(guī)格為每片20 mg），每日3 次，每次20～40 mg，術中若有血栓形成則立即行溶栓處理。

術后處理：術畢行CT掃描，觀察兩組患者術后是否出血，若有出血則立即行止血治療；術后10～15 min 行動脈血管CT檢查，觀察患者靜脈瘤的血流狀態(tài)，并由專業(yè)醫(yī)護人員在重癥加強監(jiān)護病房觀察24 h以上。

1.3 觀察指標

1）圍術期并發(fā)癥。術中出現(xiàn)支架內(nèi)血栓形成或瘤動脈血流延緩、血管不顯影，無血管痙攣，為術中血栓栓塞事件；術后排除無癥狀腦梗死，新發(fā)癥狀等經(jīng)CT，DSA 等證實由術中血管缺血所致，無血管痙攣，為術后血栓栓塞事件。術中對比劑從瘤頸或囊壁溢出，為術中動脈瘤破裂出血；術后即刻檢查排除再出血，影像學示顱內(nèi)出血或蛛網(wǎng)膜下腔出血，為術后早期再出血［6］。

2）術后即刻栓塞程度。由2 名以上醫(yī)師根據(jù)Raymond 分級法評估動脈瘤栓塞程度。其中，Ⅰ級為致密栓塞，動脈瘤完全不顯影，為栓塞效果良好；Ⅱ級為瘤頸殘留，顯影小于1/ 3，為有所改善；Ⅲ級為瘤體殘留，顯影大于1/3，栓塞不全。

3）凝血指標。采集術前及術后24 h 患者的空腹靜脈血，采用WD-240型全自動生化分析儀（吉林維爾醫(yī)療器械有限公司，吉械注準20212220248）檢測凝血酶時間（TT）、凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）和纖維蛋白原（Fib）水平，所有操作均按試劑盒說明書進行。

4）出院時預后。出院時根據(jù)改良Rankin 量表（MRS）［7］評估。0～2 分，為預后良好；3～5 分，為神經(jīng)功能嚴重缺損；6分，為死亡。

5）不良反應。統(tǒng)計兩組患者不良反應發(fā)生情況，包括血小板減少、嚴重出血、惡心、皮膚黏膜出血、鼻出血、胃腸道反應等。

1.4 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計學軟件分析。計量資料以Shapiro-Wilk 法檢驗正態(tài)性，符合正態(tài)分布的資料以表示，組間比較行獨立樣本t檢驗，以組內(nèi)比較行配對樣本t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，行χ2檢驗；等級資料比較行秩和檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見表2至表6。

表2 兩組患者圍術期并發(fā)癥發(fā)生情況比較［例（%），n=50］Tab.2 Comparison of the incidence of perioperative complication between the two groups［case（%），n=50］

表3 兩組患者術后即刻栓塞程度比較［例（%），n=50］Tab.3 Comparison of the degree of immediate postoperative embolism between the two groups［case（%），n=50］

表4 兩組患者凝血指標比較（，n=50）Tab.4 Comparison of coagulation indexes between the two groups（，n=50）

表4 兩組患者凝血指標比較（，n=50）Tab.4 Comparison of coagulation indexes between the two groups（，n=50）

注：與本組術前比較，aP ＜0.05。Note：Compared with those before the surgery，aP ＜0.05.

表5 兩組患者出院時MRS評分比較［例（%），n=50］Tab.5 Comparison of MRS scores between two groups at discharge［case（%），n=50］

表6 兩組患者不良反應發(fā)生情況比較［例（%），n=50］Tab.6 Comparison of the incidence of adverse reactions between the two groups［case（%），n=50］

3 討論

顱內(nèi)動脈瘤介入治療過程中，支架作為異物留置在血管中易導致血栓形成，需進行抗血小板治療［8］。阿司匹林、氯吡格雷等抗血小板藥物起效慢，且不能在術中使用，術前單純使用會導致術中抗血小板不充分，易發(fā)生缺血性并發(fā)癥，在顱內(nèi)動脈瘤介入術中使用受限［9］。替羅非班具有起效快、半衰期短的優(yōu)勢，在1.4～1.8 h內(nèi)起效，可廣泛用于神經(jīng)介入治療［10-11］。目前，替羅非班使用劑量及途徑尚無標準方案，國內(nèi)外推薦使用劑量不同。替羅非班為可逆性非肽類藥物，競爭性結(jié)合GP Ⅱb/ Ⅲa 受體，抑制微血栓形成，具有抗血小板形成作用，還具有溶解新鮮或部分纖維化血栓的作用，可改善微循環(huán)，間接保護部分神經(jīng)功能［12-13］。尼莫地平為鈣通道阻滯劑，長期服用可降低栓塞患者血液黏稠度和改善腦神經(jīng)性缺血，聯(lián)合替羅非班可有效改善新發(fā)梗死組織的微循環(huán)，抑制血栓形成，增加循環(huán)灌注，促進神經(jīng)功能恢復［14］。

本研究結(jié)果顯示，A 組患者缺血性、出血性并發(fā)癥發(fā)生率均高于B 組，但組間無顯著差異，提示2 種劑量的替羅非班圍術期并發(fā)癥發(fā)生率相當。替羅非班靜脈注射5～10 min 時可控制血小板功能，停藥4～8 h 后血小板功能可恢復正常［15-16］。既往研究顯示，靜脈注射替羅非班代替雙聯(lián)抗血小板聚集藥物，缺血性事件發(fā)生率為0～5.0%，出血性事件發(fā)生率為2.5%～6.0%［17-18］，顯著低于雙聯(lián)抗血小板聚集藥物圍術期的并發(fā)癥發(fā)生率6.3%～14.2%，提示替羅非班用藥安全性更好。賀曉武等［19］的研究顯示，標準組于支架置入后即刻靜脈注射替羅非班10 μg/kg，圍術期并發(fā)癥發(fā)生率為11.37%（24/211）；半量組靜脈注射替羅非班5μg/kg，并發(fā)癥發(fā)生率為4.08%（4/98）。提示標準劑量替羅非班與術后出血事件相關，減少劑量可降低出血風險，與本研究結(jié)果相似。

本研究結(jié)果顯示，兩組患者術后24 h 的凝血指標水平均顯著優(yōu)于術前，但組間無顯著差異，提示兩組患者凝血活性下降，利于降解Fib，裂解凝血因子，發(fā)揮溶栓和預防血栓形成作用，全劑量和半劑量均可有效改善患者的凝血功能。另外，兩組患者術后即刻栓塞程度存在顯著差異，可能與全劑量替羅非班溶解彈簧圈間形成的新血栓或與術后早期再出血等有關。既往研究認為，動脈瘤栓塞與術后再出血不完全相關。LIU 等［20］研究指出，半劑量替羅非班與常規(guī)劑量效果相近，但半劑量可降低急性心肌梗死患者重大心臟不良事件和嚴重出血發(fā)生率，且對全身纖溶系統(tǒng)影響更??；在冠脈支架置入術后患者常規(guī)抗血小板基礎上，給予常規(guī)劑量替羅非班雖可有效防止血栓形成，但會增加出血風險，而小劑量替羅非班可改善臨床預后，更好地控制出血風險［21］。提示應減量使用替羅非班，改善術后即刻栓塞程度，降低術后再出血風險。研究顯示，采用替羅非班治療時會發(fā)生致命性出血或誘發(fā)重度血小板減少癥，通常在藥物接觸數(shù)小時內(nèi)快速發(fā)生，嚴重時可致患者出血死亡［22］。本研究中兩組患者出院時臨床預后無顯著差異，提示2 種劑量替羅非班均有良好的療效。替羅非班降低血栓負荷，同時還可改善受支架影響的內(nèi)皮細胞功能，增加血管壁舒張作用。

綜上所述，不同劑量替羅非班聯(lián)合尼莫地平用于顱內(nèi)動脈瘤介入術后的并發(fā)癥、凝血指標、預后及不良反應相當，但半劑量替羅非班預防圍術期栓塞發(fā)生的效果更好，可作為優(yōu)選方案以降低替羅非班所致不良反應的風險。