全國146 家醫(yī)院高血壓合并高尿酸血癥/痛風(fēng)患者臨床藥物應(yīng)用現(xiàn)狀分析*

張臣宇，趙夢男，胥昕怡，王 棋，李玉文，徐 珽△

（1.四川大學(xué)華西藥學(xué)院，四川 成都 610041；2.四川大學(xué)華西醫(yī)院，四川 成都 610041；3.四川省成都市公共衛(wèi)生臨床醫(yī)療中心，四川 成都 610000）

近年來，慢性疾病已成為危害我國居民健康的重要因素，患者常多病共存，需使用多種藥物進行治療［1］。隨著用藥種類的增加，藥品不良相互作用及嚴(yán)重藥害事件的風(fēng)險隨之升高［2-3］。一項全國的橫斷面研究報道，我國高血壓患者高尿酸血癥的發(fā)病率高達38.7%［4-5］。高血壓和高尿酸血癥關(guān)系密切［6-8］，相互促進，常為共患疾病，且均對腎臟等器官有損害［7，9-10］。相關(guān)指南推薦優(yōu)先選擇氯沙坦或二氫吡啶類鈣通道阻滯劑（CCB）進行降壓治療［11-16］，但尚無指南針對高血壓合并高尿酸血癥患者的降尿酸藥物及降壓藥與降尿酸藥聯(lián)用方案推薦?；谂R床實踐現(xiàn)狀和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，本研究中通過分析我國9 個城市146 家醫(yī)院高血壓、高尿酸血癥/痛風(fēng)及高血壓合并高尿酸血癥/痛風(fēng)患者的處方偏好，初步分析我國針對高血壓合并高尿酸血癥患者的主要治療方案及變化趨勢，以及相關(guān)指南對高血壓合并高尿酸血癥患者藥物治療推薦意見的應(yīng)用情況，為后續(xù)進一步評價藥物聯(lián)用的安全性、有效性和經(jīng)濟性提供參考?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

數(shù)據(jù)源于《醫(yī)院處方分析合作項目》，包括我國9個城市（北京、上海、廣州、杭州、天津、成都、鄭州、沈陽和哈爾濱）的146家各級醫(yī)院的醫(yī)院信息系統(tǒng)中的門診處方數(shù)據(jù)。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)［倫理審查批件編號為2023年審（2045）號］。數(shù)據(jù)納入時段為2016 年1 月至2022 年12 月，共28 個季度的數(shù)據(jù)，每個季度隨機提取10 個不同工作日的門診處方信息。納入字段包括“地區(qū)”“時間”“病人編碼”“處方編碼”“科室名稱”“報銷類別”“藥品類別”“藥品編碼”“通用名”“商品名”“規(guī)格”“給藥途徑”“取藥數(shù)量”“藥品單價”“用法”“用量”“金額”“性別”“年齡”“原始診斷。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：146家醫(yī)院就診的患者；年齡不低于18歲；“原始診斷”中同時有“高血壓”“高尿酸血癥/痛風(fēng)”相關(guān)診斷；“原始診斷”中有“高血壓”或“高尿酸血癥/痛風(fēng)”相關(guān)診斷；分析兩病共患對降壓藥物和降尿酸藥物使用情況的影響。

排除標(biāo)準(zhǔn)：“原始診斷”中有除“高血壓”“高尿酸血癥/痛風(fēng)”相關(guān)診斷外的其他共患疾?。弧八幤肪幋a”包括復(fù)方制劑、肺動脈高壓用藥、痛風(fēng)急性期治療用藥（如秋水仙堿），或“給藥途徑”為非口服給藥；使用不少于2種降壓藥物或降尿酸藥物。

1.3 藥品分類

參考《陳新謙新編藥物學(xué)（第18版）》中治療高血壓和高尿酸血癥/ 痛風(fēng)的藥物分類。由于氯沙坦和CCB（如氨氯地平）具有降低尿酸的作用，國內(nèi)外指南［11-13，17］將血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB）類降壓藥物分為氯沙坦和其他ARB 類藥物，將CCB 類藥物分為二氫吡啶類CCB 和非二氫吡啶類CCB。指南推薦藥物為氯沙坦和二氫吡啶類CCB。

1.4 處方識別

利用“處方編碼”字段識別每條處方?；颊呙看尉驮\都會生成1條處方數(shù)據(jù)，納入數(shù)據(jù)庫后賦予唯一的處方編碼，所對應(yīng)數(shù)據(jù)（包括所有處方的藥品）均視為1條處方數(shù)據(jù)。符合納入標(biāo)準(zhǔn)的數(shù)據(jù)，經(jīng)數(shù)據(jù)清洗后，同一處方編碼中包含的降壓藥物和（或）降尿酸藥物均計為1 次對應(yīng)藥品的“處方量”。處方量占比（%）=單個藥物處方量/所有藥物處方量×100%。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

采用R（4.2.3）、tidyverse（2.0.0）、table 1（1.4.3）、ggplot2（3.4.2）和PieGlyph（0.1.0）軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計和可視化分析。對納入處方的特征進行描述性分析，年齡以表示，其余各特征以處方數(shù)（n）及其構(gòu)成比（%）表示，行χ2檢驗或Fisher精確檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 納入分析數(shù)據(jù)特征

“高血壓”患者用藥數(shù)據(jù)中，符合納入標(biāo)準(zhǔn)的處方共1 423 444 條?；颊咂骄挲g（63.06 ± 14.10）歲；男48.04%，女48.48%，數(shù)據(jù)缺失3.48%；報銷方式中“部分報銷”占比最高（54.00%）；開具相應(yīng)處方最多的科室為心內(nèi)科（45.29%）。

“高尿酸血癥/痛風(fēng)”患者用藥數(shù)據(jù)中，符合納入標(biāo)準(zhǔn)的處方共165 740條。患者平均年齡（53.33±17.79）歲；男79.18%，女17.69%，數(shù)據(jù)缺失3.13%；報銷方式中“部分報銷”占比最高（50.47%）；開具相應(yīng)處方最多的科室為風(fēng)濕免疫科（37.30%）。

“高血壓合并高尿酸血癥/痛風(fēng)”患者用藥數(shù)據(jù)中，符合納入標(biāo)準(zhǔn)的處方共4 386條?；颊咂骄挲g（59.71±14.91）歲；男66.76%，女27.61%，數(shù)據(jù)缺失5.63%；報銷方式中“部分報銷”占比最高（58.55%）；開具相應(yīng)處方最多的科室為心內(nèi)科（24.08%）。

2.2 用藥情況

2016 年至2022 年，CCB 類藥物處方量最高（44.54%），其次為ARB 類藥物（34.08%）。CCB 類藥物處方量占比最高的為氨氯地平（16.12%），其次為硝苯地平（11.57%），再次為左旋氨氯地平（8.43%）；ARB 類藥物處方量占比最高的為纈沙坦（7.58%），其次為厄貝沙坦（7.07%），再次為氯沙坦（4.98%）。本研究中利尿劑僅有吲達帕胺，而氫氯噻嗪等其他利尿劑多為復(fù)方制劑，不符合納入標(biāo)準(zhǔn)，未納入。不同類別降壓藥物處方情況見表1和圖1。

圖1 2016年至2022年高血壓患者不同類別降壓藥物處方量占比隨時間變化圖Fig.1 Changes in the proportion of different anti-hypertensive drugs prescribed for patients with hypertension from 2016 to 2022

表1 2016年至2022年高血壓患者不同類別降壓藥物處方量占比變化情況［條（%）］Tab.1 Changes in the proportion of different anti-hypertensive drugs prescribed for patients with hypertension from 2016 to 2022［n（%）］

2016 年至2022 年，非布司他處方量占比最高（49.79%），其次為苯溴馬?。?4.90%），再次為別嘌醇（15.32%）。同時，非布司他處方量占比逐年升高，從2016 年的10.12%升至2022 年的63.52%；苯溴馬隆和別嘌醇的處方量占比逐年降低。與2016年相比，2022年3 種降尿酸藥物處方量占比分布差異顯著（P＜0.05）。詳見表2和圖2。

圖2 2016年至2022年高尿酸血癥/痛風(fēng)患者不同降尿酸藥物處方量占比隨時間變化圖注：*P ＜0.05。Fig.2 Changes in the proportion of different uric acid-lowering drugs prescribed for patients with hyperuricemia/ gout from 2016 to 2022Note：*P ＜0.05.

表2 2016年至2022年高尿酸血癥/痛風(fēng)患者不同降尿酸藥物處方量占比變化情況［條（%）］Tab.2 Changes in the proportion of different uric acid-lowering drugs prescribed for patients with hyperuricemia/ gout from 2016 to 2022［n（%）］

2.3 高血壓合并高尿酸血癥/痛風(fēng)聯(lián)合用藥方案占比及其應(yīng)用總體趨勢

2.3.1 降壓藥物應(yīng)用情況

2016 年至2020 年，“高血壓合并高尿酸血癥/ 痛風(fēng)”患者的處方中使用的降壓藥物排前3位的分別為氨氯地平（16.03%）、硝苯地平（10.28%）和氯沙坦（9.80%）。詳見圖3。

圖3 高血壓合并高尿酸血癥/痛風(fēng)患者藥物聯(lián)合方案處方量及其占比隨時間變化情況Fig.3 Changes in the number of prescription and the proportion of drug combination regimens prescribed for patients with hypertension and hyperuricemia/ gout over time

2.3.2 降尿酸藥物應(yīng)用情況

2016 年至2022 年，“高血壓合并高尿酸血癥/ 痛風(fēng)”患者使用降尿酸藥物占比最高的藥物為苯溴馬隆（41.86%），其次為非布司他（33.54%），再次為別嘌醇（24.60%）；非布司他用藥處方量占比逐年升高。2021年和2022年以非布司他作為降尿酸藥物的聯(lián)用方案占比分別為54.93%和58.57%，均超過苯溴馬隆的27.32%和25.04%及別嘌醇的17.75%和16.39%。2022 年以非布司他作為降尿酸用藥的處方量占比為58.57%，顯著高于2016年的0.78%（P＜0.05）。詳見表2。

2.3.3 降壓藥物與降尿酸藥物聯(lián)合方案應(yīng)用情況

2016 年至2022 年，處方量最高的5 種聯(lián)合應(yīng)用方案分別為“氨氯地平+苯溴馬隆”（5.52%）、“氨氯地平+別嘌醇”（5.38%）、“氨氯地平+非布司他”（5.13%）、“硝苯地平+苯溴馬隆”（4.26%）、“氯沙坦+苯溴馬隆”（4.01%）。隨著非布司他處方量占比的升高，以非布司他為降尿酸藥物的聯(lián)合方案占比迅速升高，且超過苯溴馬隆和別嘌醇，為2021 年和2022 年的主要聯(lián)合方案。2021 年至2022 年，與非布司他聯(lián)用最多的3 種藥物分別為氨氯地平、硝苯地平和氯沙坦。詳見圖3。

2.4 高血壓合并高尿酸血癥/痛風(fēng)對單一疾病用藥的影響

2.4.1 合并高尿酸血癥對降壓藥物選擇的影響

“高血壓合并高尿酸血癥/痛風(fēng)”患者降壓藥物氯沙坦或二氫吡啶類CCB 使用情況見表2。χ2檢驗結(jié)果顯示，合并高尿酸血癥/痛風(fēng)患者聯(lián)合用藥時氯沙坦處方量占比升高，二氫吡啶類CCB 處方量占比降低，且差異顯著（P＜0.05）；是否合并高尿酸血癥/痛風(fēng)對聯(lián)合用藥時是否按指南推薦有限選擇氯沙坦或二氫吡啶類CCB 藥物無顯著影響（P=0.56）；是否符合指南推薦與時間無關(guān)（P=0.09）。

2.4.2 合并高血壓對降尿酸藥物選擇的影響

2016年至2022年的“高血壓”患者降尿酸藥物見表3。χ2檢驗結(jié)果顯示，是否合并高血壓對聯(lián)合用藥時降尿酸藥物的選擇的影響顯著（P＜0.05）；進一步分析2022年處方數(shù)據(jù)，是否合并高血壓對聯(lián)合用藥時降尿酸藥物的選擇的影響顯著（P＜0.05）。

表3 2016年至2022年“高血壓”“高血壓合并高尿酸血癥/痛風(fēng)”處方數(shù)據(jù)中使用二氫吡啶類CCB和氯沙坦情況Tab.3 The proportion of dihydropyridine CCB and losartan prescribed for patients with hypertension or patients with hypertension and hyperuricemia/ gout from 2016 to 2022

2.5 不同科室患者的藥物應(yīng)用偏好

對處方量較高的心內(nèi)科、腎內(nèi)科、老干科、內(nèi)分泌科在“高血壓”“高血壓合并高尿酸血癥/痛風(fēng)”處方二氫吡啶類CCB 或氯沙坦的占比進行χ2檢驗，結(jié)果顯示，除“老干科”在2 種情況下是否使用上述降壓藥物無顯著差異（P=0.34）外，心內(nèi)科、腎內(nèi)科和內(nèi)分泌科降壓藥物的處方量占比差異均顯著（P＜0.05）。其中，心內(nèi)科和內(nèi)分泌科在“高血壓合并高尿酸血癥/痛風(fēng)”患者中使用二氫吡啶類CCB 或氯沙坦的占比高于“高血壓”患者中的占比；腎內(nèi)科更低。詳見表4。

表4 在不同疾病情況下二氫吡啶類CCB或氯沙坦處方情況［份（%）］Fig.4 The prescription number of dihydropyridine CCB or losartan under different disease conditions［n（%）］

2021 年至2022 年，對處方量較高的心內(nèi)科、腎內(nèi)科、老干科、內(nèi)分泌科在“高尿酸血癥/痛風(fēng)”和“高血壓合并高尿酸血癥/痛風(fēng)”兩種疾病情況下，非布司他與其他降尿酸藥物的處方量占比進行χ2檢驗。結(jié)果顯示，內(nèi)分泌科在2 種疾病情況下是否使用上述降壓藥物無顯著差異（P=0.74），而心內(nèi)科、腎內(nèi)科和老干科在2種疾病情況下使用上述降尿酸藥物的處方量占比差異顯著（P＜0.05）。其中，心內(nèi)科和老干科在“高血壓合并高尿酸血癥/痛風(fēng)”患者中使用非布司他占比高于“高尿酸血癥/ 痛風(fēng)”患者中的比例；而腎內(nèi)科更低。詳見表5。

表5 在不同疾病情況下不同降尿酸藥物處方的科室與地區(qū)分布［份（%）］Tab.5 Distribution of departments and regions with prescription of different uric acid-lowering drugs under different disease conditions［n（%）］

2.6 不同地區(qū)藥物應(yīng)用偏好

對不同地區(qū)在“高血壓”“高血壓合并高尿酸血癥/痛風(fēng)”2種疾病情況二氫吡啶類CCB 或氯沙坦的處方量占比進行χ2檢驗。結(jié)果顯示，所有地區(qū)在2 種疾病情況下使用上述降壓藥物的處方量占比均無顯著差異（P＞0.05）。2021 年和2022 年，對不同地區(qū)在“高尿酸血癥/ 痛風(fēng)”“高血壓合并高尿酸血癥/ 痛風(fēng)”2 種疾病情況下，處方非布司他的占比進行χ2檢驗。結(jié)果顯示，北京（P=0.70）、成都（P=0.075）、哈爾濱（P=0.074）、杭州（P=0.090）、沈陽（P=0.47）和鄭州（P≈1）等地區(qū)在上述2 種疾病情況下非布司他處方量占比均無顯著差異（P＜0.05）；廣州、上海和天津地區(qū)在上述2 種疾病情況下處方非布司他占比的差異顯著（P＜0.05）。其中，廣州在“高血壓合并高尿酸血癥/痛風(fēng)”的情況下處方非布司他處方量占比低于“高尿酸血癥/痛風(fēng)”的情況；天津和上海則更高。詳見表5。

3 討論

本研究中分析了2016年至2022年全國9個城市對于高血壓、高尿酸血癥/ 痛風(fēng)及高血壓合并高尿酸血癥/痛風(fēng)患者的處方數(shù)據(jù)，探討臨床實踐中針對高血壓合并高尿酸血癥/痛風(fēng)患者的聯(lián)合用藥情況。目前，我國高血壓合并高尿酸血癥患者常用的降壓藥物為氨氯地平、硝苯地平和氯沙坦。非布司他已逐漸取代苯溴馬隆成為高血壓合并高尿酸血癥患者最常用的降尿酸藥物，以非布司他作為降尿酸藥物、氨氯地平、硝苯地平和氯沙坦作為降壓藥物的聯(lián)合用藥方案已成為治療高血壓合并高尿酸血癥/痛風(fēng)患者最常用的聯(lián)合用藥方案。同時，不同地區(qū)或科室對于降壓藥和降尿酸藥的種類偏好存在差異。

針對高血壓合并高尿酸血癥/痛風(fēng)患者，國內(nèi)外指南通常未對非布司他、別嘌醇和苯溴馬隆作出優(yōu)先推薦，而氯沙坦或二氫吡啶類CCB 在降壓的同時具有降低血尿酸的作用，故推薦作為降壓藥物［11-16］。值得注意的是，上述指南推薦使用氯沙坦或二氫吡啶類CCB主要基于隊列研究或隨機對照試驗，主要考慮不同降壓藥物對患者血尿酸水平的影響，但未考慮對高血壓合并高尿酸血癥患者的遠(yuǎn)期預(yù)后的影響，如主要心血管事件發(fā)生率、腎臟疾病進展情況或全因死亡率等進行討論［7，18-22］。本研究納入的9個城市中針對高血壓合并高尿酸血癥/ 痛風(fēng)患者使用最多的3 種降壓藥物為氨氯地平、硝苯地平和氯沙坦，與指南［11-16］推薦基本一致，但仍有相當(dāng)部分處方中使用的是有升高血尿酸水平的β 受體阻滯劑等。如無其他禁忌，在為此類患者制訂聯(lián)合用藥方案時可考慮使用指南推薦藥物，輔助控制血尿酸水平。

盡管CARES 研究［23］認(rèn)為降尿酸藥物非布司他較別嘌醇的心血管疾病死亡風(fēng)險更高，但FAST 研究［24］尚未發(fā)現(xiàn)兩者的差異，故關(guān)于非布司他的安全性問題尚存在爭議。本研究中發(fā)現(xiàn)非布司他是最常用的降尿酸藥物，以及高血壓合并高尿酸血癥患者降尿酸藥物的最常用選擇。高血壓合并高尿酸血癥/痛風(fēng)患者使用非布司他的比例略低于在高尿酸血癥/痛風(fēng)患者中的比例，但非布司他在高血壓合并高尿酸血癥/痛風(fēng)患者中使用比例同樣逐年升高，且2021 年和2022 年使用占比最高，反映臨床實踐對非布司他的接受程度逐年升高。考慮到高血壓是心血管事件的危險因素［25］，以及非布司他尚無定論的心血管相關(guān)風(fēng)險，制訂高血壓合并高尿酸血癥患者降壓和降尿酸聯(lián)合用藥方案時，應(yīng)謹(jǐn)慎選擇聯(lián)用的藥物種類。

目前，針對高血壓合并高尿酸血癥/痛風(fēng)的聯(lián)合用藥方案尚無明確、直接的推薦，缺乏針對高血壓合并高尿酸血癥/痛風(fēng)患者不同的聯(lián)合用藥方案遠(yuǎn)期結(jié)局的高質(zhì)量研究。在缺乏高質(zhì)量證據(jù)的情況下，臨床工作中缺乏足夠循證證據(jù)支撐聯(lián)合用藥方案的選擇，存在不合理聯(lián)用的風(fēng)險。需針對高血壓合并高尿酸血癥患者開展高質(zhì)量的臨床研究，關(guān)注不同藥物種類的聯(lián)合用藥方案對包括血壓、血尿酸水平及心血管事件、對腎臟功能或全因死亡率等方面的遠(yuǎn)期影響。本研究中分析了我國9 個城市146 家醫(yī)院對于高血壓合并高尿酸血癥/痛風(fēng)患者的藥物聯(lián)用方案，總結(jié)了臨床實踐中針對高血壓合并高尿酸血癥/痛風(fēng)患者的聯(lián)合用藥情況及用藥偏好變化情況，可為不同藥物聯(lián)合應(yīng)用方案的安全性和有效性評價研究提供參考。但本研究存在如下缺陷：1）未分析多種藥物使用情況（如同時使用不少于2種降壓藥物的情況）；2）高血壓合并高尿酸血癥/痛風(fēng)納入樣本量與高血壓或高尿酸血癥/痛風(fēng)樣本量差距較大亦可能引入偏倚。