免疫調(diào)節(jié)劑聯(lián)合吸入用復(fù)方異丙托溴銨溶液治療慢性阻塞性肺疾病的效果

李曉靜　楊國政

【摘要】 目的：探究免疫調(diào)節(jié)劑聯(lián)合吸入用復(fù)方異丙托溴銨溶液治療慢性阻塞性肺疾?。–OPD）的效果。方法：選擇2017年1月—2019年1月在山東省青州榮軍醫(yī)院呼吸內(nèi)科治療的COPD患者80例，應(yīng)用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對照組（吸入用復(fù)方異丙托溴銨溶液）及觀察組（聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑），各40例，對比兩組臨床療效、炎癥因子[超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、降鈣素原（PCT）]、肺功能[最大呼氣量（PEF）、最大自主通氣量（MVV）、第1秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值的百分比（FEV1%pred）]、氣道黏液高分泌[Toll樣受體4（TLR4）、痰液干濕比重、黏蛋白5AC（MUC5AC）]、不良反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果：觀察組治療總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療前，兩組炎癥因子比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組hs-CRP、TNF-α、PCT均較治療前降低，且觀察組均低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療前，兩組肺功能指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組PEF、MVV、FEV1%pred均較治療前升高，且觀察組均高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療前，兩組氣道黏液高分泌指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組TLR4均降低，觀察組低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），痰液干濕比重、MUC5AC均降低，觀察組均低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率與對照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)意義（P>0.05）。結(jié)論：COPD采用免疫調(diào)節(jié)劑聯(lián)合吸入用復(fù)方異丙托溴銨溶液治療，效果顯著，可改善患者肺功能，抑制炎癥反應(yīng)，緩解氣道黏液高分泌狀態(tài)，安全性較高。

【關(guān)鍵詞】 免疫調(diào)節(jié)劑 復(fù)方異丙托溴銨溶液 霧化治療 慢性阻塞性肺疾病 肺功能 氣道黏液高分泌 炎癥因子

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是常見肺部疾病，病情病程遷延，并呈進(jìn)行性發(fā)展。COPD主要特征為氣流受限，癥狀以咳嗽、氣短、胸悶等為主，在受到感染、化學(xué)物質(zhì)吸入后臨床癥狀加重，導(dǎo)致進(jìn)展為COPD急性加重期（AECOPD），給患者生命安全產(chǎn)生威脅[1-2]。COPD治療主要以藥物為主，包括平喘、止咳、祛痰等，機(jī)械通氣是治療COPD常用手段，可改善患者氣流受限情況，但由于COPD發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，在治療后仍會出現(xiàn)肺功能降低，且存在炎癥反應(yīng)，影響患者預(yù)后[3-4]。復(fù)方異丙托溴銨是一種抗膽堿制劑，可松弛平滑肌，延長支氣管擴(kuò)張時(shí)間。胸腺肽α1是一種免疫調(diào)節(jié)劑，主要成分為高純度乙酰化多肽，能夠改善外周淋巴細(xì)胞，抑制炎癥反應(yīng)[5-7]。但臨床缺少對上述兩種藥物聯(lián)合治療COPD的價(jià)值分析。本文旨在探究免疫調(diào)節(jié)劑聯(lián)合復(fù)方異丙托溴銨溶液霧化治療COPD效果，以期為COPD患者提供最佳治療方案，見下文。

1 資料與方法

1.1 一般資料

將2017年1月—2019年1月在山東省青州榮軍醫(yī)院呼吸內(nèi)科治療的COPD患者80例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《COPD診治指南（2007年修訂版）》中對COPD的診斷[8]。（2）肺功能檢測、CT確診為COPD。（3）入組前2個(gè)月未使用激素類藥物治療。（4）既往無肺部手術(shù)史。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）肺部其他疾病。（2）肝腎功能異常。（3）免疫系統(tǒng)、血液疾病。（4）無藥物禁忌。應(yīng)用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對照組（復(fù)方異丙托溴銨溶液霧化）及觀察組（聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑）各40例?；颊呒覍倬炇鹬橥鈺＝?jīng)過山東省青州榮軍醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 對照組 對照組進(jìn)行復(fù)方異丙托溴銨溶液霧化治療，吸入用復(fù)方異丙托溴銨溶液（生產(chǎn)廠家：德國勃林格殷格翰制藥公司，注冊證號：H20100608，規(guī)格：2.5 mL）霧化吸入治療，每天2次，治療28 d。

1.2.2 觀察組 觀察組聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑治療，復(fù)方異丙托溴銨溶液霧化與上述一致，胸腺肽α1（生產(chǎn)廠家：Sciclone Pharmaceuticals Italy S.R.L，批準(zhǔn)文號：H20080079，規(guī)格：1.6 mg）皮下注射，每次1.6 mg，每周2次，兩次相隔3～4 d，治療28 d。

1.3 觀察指標(biāo)與評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

（1）臨床療效。評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：治療后，患者咳嗽、呼吸困難等癥狀改善明顯或消失，痰液量降低提示顯效；治療后，患者咳嗽、呼吸困難等癥狀有所改善，痰液量降低提示有效；未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)提示無效[9]；總有效率=顯效率+有效率。（2）炎癥因子。在治療前后采集兩種靜脈血3 mL，使用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測兩組超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、降鈣素原（PCT）。（3）肺功能。在治療前后使用肺功能檢測儀，測定兩組最大呼氣量（PEF）、最大自主通氣量（MVV）、第1秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值的百分比（FEV1%pred）。（4）氣道黏液高分泌。在治療前后使用3%氯化鈉注射液對患者進(jìn)行超聲霧化吸入，在霧化中指導(dǎo)患者咳痰3次，收集冷藏待檢，使用ELISA發(fā)檢測兩組黏蛋白 5AC（MUC5AC）；使用雙色免疫熒光法檢測Toll樣受體 4（TLR4）；稱重收集痰液，使用濾紙蘸吸水分，再次稱重，計(jì)算痰液干/濕比重。（5）不良反應(yīng)。觀察兩組不良反應(yīng)（消化道反應(yīng)、皮疹、喉部刺激）發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

運(yùn)用SPSS 26.0軟件處理數(shù)據(jù)，率（%）表示計(jì)數(shù)資料，字²檢驗(yàn)差異；（x±s）表示計(jì)量資料，獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)組間差異，配對t檢驗(yàn)同組前后差異。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較

對照組男23例，女17例；年齡43～79歲，平均（62.10±1.46）歲；病程1～7年，平均（3.49±0.81）年；觀察組男22例，女18例；年齡44～78歲，平均（62.16±1.51）歲；病程2～8年，平均（3.66±0.82）年。兩組基線資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組臨床療效比較

觀察組治療總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字²=5.165，P=0.023），見表1。

2.3 兩組炎癥因子水平比較

治療前，兩組炎癥因子比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組hs-CRP、TNF-α、PCT均較治療前降低，且觀察組均低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組肺功能指標(biāo)比較

治療前，兩組肺功能指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組PEF、MVV、FEV1%pred均較治療前升高，且觀察組均高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.5 兩組氣道黏液高分泌指標(biāo)比較

治療前，兩組氣道黏液高分泌指標(biāo)，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組TLR4、液干濕比重、MUC5AC均較治療前降低，觀察組均低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

2.6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率與對照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字²=0.721，P=0.396），見表5。

3 討論

COPD是一種呼吸系統(tǒng)炎癥反應(yīng)性疾病，患者臨床癥狀以咳嗽、呼吸困難為主，原因與患者肺功能缺失有關(guān)[10]。同時(shí)，氣道黏液高分泌也是COPD常見癥狀，如果患者出現(xiàn)分泌物過多，則會導(dǎo)致呼吸阻塞，致使患者病情加重，給生命安全產(chǎn)生威脅[11]。治療COPD多以糖皮質(zhì)激素、支氣管擴(kuò)張、抗生素、機(jī)械通氣為主。支氣管擴(kuò)張治療以霧化吸入為主，能夠在藥物高濃度狀態(tài)下與氣道黏膜下受體相結(jié)合，進(jìn)而發(fā)揮藥效，藥物直接作用于肺泡和支氣管[12-13]。復(fù)方異丙托溴銨主要包括異丙托溴銨、沙丁胺醇，其中沙丁胺醇能夠在進(jìn)入機(jī)體后半小時(shí)內(nèi)起效，見效較快，該藥物通過刺激β2受體，進(jìn)而舒張小氣道，而異丙托溴銨史通過阻滯β受體，抑制迷走神經(jīng)釋放乙酰膽堿，進(jìn)而舒張氣道，并可抑制乙酰膽堿就和平滑肌毒蕈堿結(jié)合，但是見效較慢，在進(jìn)入機(jī)體后0.5～1 h后到達(dá)峰值，藥物半衰期在5 h左右，二者聯(lián)合可舒張支氣管，改善患者臨床癥狀[14-15]。免疫調(diào)節(jié)劑—胸腺肽，由胸腺上皮細(xì)胞分泌，直接作用于T淋巴細(xì)胞，使其成熟，還可參與機(jī)體免疫系統(tǒng)和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，刺激細(xì)胞并激活，具有調(diào)節(jié)免疫功能[16]。本文結(jié)果顯示，觀察組治療總有效率高于對照組；提示免疫調(diào)節(jié)劑聯(lián)合復(fù)方異丙托溴銨溶液霧化治療COPD，療效顯著。

COPD具有明顯氣流受限，其肺水腫、呼吸困難會導(dǎo)致肺損傷，致使多種免疫細(xì)胞聚集，誘導(dǎo)炎癥因子（hs-CRP、PCT、TNF-α）釋放，加重肺損傷，影響肺功能[17-18]。本文結(jié)果顯示，觀察組hs-CRP、PCT、TNF-α均低于對照組；觀察組PEF、MVV、FEV1%pred均高于對照組；提示免疫調(diào)節(jié)劑聯(lián)合復(fù)方異丙托溴銨溶液霧化治療COPD，可抑制炎癥反應(yīng)，改善肺功能。原因在于：復(fù)方異丙托溴銨可阻止M型膽堿能受體，降低炎癥反應(yīng)。且該藥物還可擴(kuò)張小氣道，阻滯組胺釋放，抑制炎癥反應(yīng)。通過霧化方式治療，促使藥物直接到達(dá)病灶，濃度高、作用面廣。聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑胸腺肽使用，可進(jìn)一步糾正炎癥因子平衡，提高機(jī)體免疫力，改善肺功能。

隨著醫(yī)學(xué)的深入研究，發(fā)現(xiàn)TLR4、MUC5AC參與COPD的發(fā)生和進(jìn)展[19]。臨床研究顯示，COPD患者通常存在黏液高分泌狀態(tài)，而MUC5AC表達(dá)量升高可導(dǎo)致黏液大量分泌，阻塞小氣道[20]。同時(shí)，TLR4水平升高會加重炎癥反應(yīng)，增加氣道阻力、黏液分泌量[21-22]。本文結(jié)果顯示，觀察組TLR4、痰液干濕比重、MUC5AC均低于對照組；提示免疫調(diào)節(jié)劑聯(lián)合復(fù)方異丙托溴銨溶液霧化治療COPD，可緩解氣道黏液高分泌狀態(tài)。分析原因：復(fù)方異丙托溴銨溶液霧化治療能夠有效松弛平滑肌，提升氣管黏膜纖毛運(yùn)動，稀釋痰液并清除，改善氣道阻塞。胸腺肽α1通過干擾炎癥因子釋放，激活細(xì)胞免疫活性，阻止氣道重塑，緩解氣道黏液高分泌狀態(tài)。本研究還發(fā)現(xiàn)，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；提示聯(lián)合用藥安全性較高，可改善患者預(yù)后。

綜上所述，COPD采用免疫調(diào)節(jié)劑聯(lián)合復(fù)方異丙托溴銨溶液霧化治療，效果顯著，可改善患者肺功能，抑制炎癥反應(yīng)，緩解氣道黏液高分泌狀態(tài)，安全性較高。

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