血栓彈力圖在腦卒中的應(yīng)用進(jìn)展

楊晶 綜述， 史保中 審校

腦卒中（Stroke）是神經(jīng)外科學(xué)常見疾病，據(jù)報(bào)道，腦卒中是世界上第2大死亡原因，也是世界上老年人最常見的殘疾原因［1］。據(jù)世界衛(wèi)生組織估計(jì)，六分之一的人在其一生中將患有腦卒中，在普通人群中，腦卒中的年發(fā)病率約為0.2%，每年大約有1 500萬人患有腦卒中，其中500萬人將死亡，另外500萬人仍將永久喪失的行為能力［2］。大約70%的腦卒中是缺血性腦卒中（acute ischemic stroke，AIS），主要原因是血管內(nèi)血栓形成和栓塞引起的大腦重要血管閉塞，最常見于房顫引起的血管栓塞［3］，另外，小血管疾病引起的血管閉塞也可導(dǎo)致基底神經(jīng)節(jié)和皮質(zhì)下白質(zhì)的腦缺血性病變［4］。另一種主要類型是出血性腦卒中，是指非創(chuàng)傷性引起的腦出血（intracerebral hemorrhage，ICH）或蛛網(wǎng)膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH）［5］，雖然出血性腦卒中不如缺血性腦卒中常見，但在低收入國家和中等收入國家，其死亡率接近80%［6］。

血栓彈力圖（thrombelastography，TEG）是通過TEG儀描繪記錄血液凝血過程的圖形，以全血為標(biāo)本，全面、快速、準(zhǔn)確評估凝血、纖溶和血小板功能的檢測方法［7］，目前已廣泛應(yīng)用于臨床中凝血功能的監(jiān)測、輸血治療的指導(dǎo)、抗凝及抗血小板藥物的監(jiān)測及預(yù)防血栓形成，在心腦血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、創(chuàng)傷救治等相關(guān)疾病的診斷及治療取得一定的應(yīng)用價(jià)值［8-13］，TEG在腦血管疾病的診斷及治療中也發(fā)揮了一定的應(yīng)用價(jià)值，本文通過綜述TEG在腦卒中的應(yīng)用進(jìn)展，分析TEG的應(yīng)用價(jià)值及發(fā)展前景。

1 TEG概述

1.1 TEG原理 TEG的標(biāo)本類型可以是非檸檬酸化或檸檬酸化的全血，檸檬酸全血應(yīng)在室溫下平衡30 min，而非檸檬酸全血應(yīng)在抽取后4～6 min內(nèi)開始檢測，以避免在檢測前形成血栓。在TEG杯中加入鈣啟動(dòng)凝固過程，杯子每10 s移動(dòng)4.45°，用扭力線懸掛的大頭針浸在杯子里，由于血液和杯子之間的剪切應(yīng)力，大頭針隨杯子旋轉(zhuǎn)，該大頭針的運(yùn)動(dòng)信息通過電子方式進(jìn)行收集，并通過機(jī)電傳感器轉(zhuǎn)換為TEG圖形［14］。

1.2 TEG常用參數(shù)及臨床意義 R值：凝血反應(yīng)時(shí)間，反映凝血因子的活性，正常參考值5 min ～10 min，R值增大表示應(yīng)用抗凝劑或凝血因子缺乏，R值減小表示血液處于高凝狀態(tài)。K值：反映凝血塊的形成速度，正常參考值1 min～3 min，K值增大表示應(yīng)用抗凝劑，提示血液低凝出血風(fēng)險(xiǎn)，K值減小提示血液高凝血栓形成風(fēng)險(xiǎn)。α角：血凝塊從形成點(diǎn)至描記圖最大曲線弧度做切線與水平線之間的夾角，正常參考值53°～72°，同K值反映血凝塊形成的動(dòng)態(tài)過程。MA：血凝塊最大強(qiáng)度，反映血小板功能，正常參考值54 mm～72 mm，MA值增大表示血小板聚集，血液高凝狀態(tài)，MA值減小表示血液稀釋、血小板下降、凝血因子消耗或疾病致凝血因子缺乏。LY30：指血塊在達(dá)MA值后30 min內(nèi)的溶解情況，反映纖維蛋白溶解速率，正常參考值0%～7.5%，＞7.5%表示纖維蛋白溶解亢進(jìn)。EPL：預(yù)測MA值確定后30 min內(nèi)將要溶解的百分比，同LY30共同反映纖溶活性，正常參考值0%～15%、＞15%表示纖維蛋白溶解亢進(jìn)。CI：凝血綜合指數(shù)，反映機(jī)體的總體凝血狀態(tài)，正常參考值-3～3。

1.3 TEG與常規(guī)凝血檢驗(yàn)比較 常規(guī)凝血檢驗(yàn)（conventional coagulation tests，CCTs）的檢測項(xiàng)目包括凝血酶原時(shí)間（PT），活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT），纖維蛋白原（FIB）和凝血酶時(shí)間（TT）。CCTs不能反映凝血全貌，檢測的只是凝血級聯(lián)反應(yīng)中的一部分，無法準(zhǔn)確判斷凝血異常的原因，不能及時(shí)指導(dǎo)臨床輸血［7］。

與CCTs相比，TEG優(yōu)勢在于：（1）TEG檢測速度明顯快于傳統(tǒng)的凝血檢測，可節(jié)省30～60 min的時(shí)間［15］；（2）TEG指標(biāo)中的K值、α角及MA值可以反映血凝塊形成速率及血小板功能狀態(tài)，更全面、更準(zhǔn)確反映凝血狀態(tài)，及時(shí)糾正血液的凝血障礙。

目前較少有研究將TEG與CCTs進(jìn)行比較，Bhattacharyya等［16］為進(jìn)行TEG與CCTs兩者指標(biāo)間的比較，探討指標(biāo)結(jié)果的價(jià)值，收集50例凝血功能紊亂的重癥患者，利用SPSS 22.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)比較，結(jié)果顯示，入院后第1天的TEG和CCTs評估的凝血狀態(tài)有顯著差異（P=0.004），較為靈敏反映重癥患者的凝血狀態(tài)。

Lloyd-Donald［17］在慢性肝?。╟hronic liver disease，CLD）急性患者（Child-Pugh評分＞9，C類）中進(jìn)行前瞻性觀察性研究，通過使用分位數(shù)回歸來探討TEG參數(shù)與相應(yīng)的CCTs之間的關(guān)聯(lián)，研究數(shù)據(jù)顯示：K值和FIB（r2=0.202，P＜0.000 1）、α角和FIB之間存在很強(qiáng)且一致的相關(guān)性（r2=0.263，P＜0.000 1），此外，MA和FIB也具有強(qiáng)相關(guān)性（r2=0.485，P＜0.000 1），TEG參數(shù)和DD之間則沒有相關(guān)性。

2 腦卒中發(fā)生后的凝血狀態(tài)

腦梗死的主要生理改變是凝血和纖維蛋白溶解系統(tǒng)的失衡。受損血管中膠原蛋白的暴露啟動(dòng)了一系列凝血因子的激活，經(jīng)一系列級聯(lián)反應(yīng)后形成栓子，閉塞腦動(dòng)脈血管［18］。一般來說，血栓可分成3種類型：紅色血栓、混合血栓及白色血栓，血栓形成的調(diào)節(jié)涉及到血液學(xué)的特性和該區(qū)域的血流動(dòng)力學(xué)，血流速度、血液黏稠度和血流形態(tài)，此外，血栓的強(qiáng)度和穩(wěn)定性取決于血小板功能，而不是血小板計(jì)數(shù)［19］。對于腦梗死治療方案的多樣性取決于梗死灶內(nèi)血栓的組成和結(jié)構(gòu)異質(zhì)性，紅色血栓更容易通過血管內(nèi)纖溶系統(tǒng)溶解吸收或被重組組織型纖溶酶原激活物（rt-PA）溶解，在白色血栓中，密集的纖維蛋白結(jié)構(gòu)由血管性血友病因子（vWF）和細(xì)胞外DNA組成，對rt-PA反應(yīng)較差［20］。

ICH急性期經(jīng)常發(fā)生長期出血，導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)惡化和預(yù)后惡化，長期出血的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，但凝血功能異常被認(rèn)為是最重要的危險(xiǎn)因素之一［21］，凝血功能紊亂常伴有腦內(nèi)血腫擴(kuò)大，早期發(fā)現(xiàn)和干預(yù)急性期凝血功能障礙可顯著降低死亡率，改善預(yù)后［22］。腦出血發(fā)生后的24 h內(nèi)凝血變化的研究較少，Lauridsen［23］、Kawano-Castillo［24］的研究表明，與健康個(gè)體相比，ICH患者入院時(shí)較高的血凝塊強(qiáng)度和升高的血凝塊彈性明顯提示急性期止血系統(tǒng)的激活。

3 TEG在腦卒中的應(yīng)用

3.1 腦卒中疾病的檢測 在2019年一項(xiàng)橫截面研究中，Li［25］納入407例急性腦卒中患者，利用頸動(dòng)脈超音波評價(jià)頸動(dòng)脈斑塊，研究TEG與頸動(dòng)脈斑塊之間的關(guān)系，結(jié)果顯示，與無頸動(dòng)脈斑塊的患者相比，有頸動(dòng)脈斑塊的患者年齡更高，高血壓和糖尿病的發(fā)病率更高，TEG的K值更低（P=0.017），α角更高（P=0.021）；在不穩(wěn)定斑塊和穩(wěn)定斑塊組間的比較中，高FIB和高M(jìn)A值與不穩(wěn)定頸動(dòng)脈斑塊顯著相關(guān)（P=0.051，P=0.009），該研究表明缺血性腦卒中患者頸動(dòng)脈斑塊的形成與凝血功能異常有關(guān)。

與癌癥相關(guān)的高凝狀態(tài)可增加缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)，Quan等［26］收集納入肺癌和缺血性腦卒中相關(guān)患者研究TEG對高凝狀態(tài)的識別能力，經(jīng)數(shù)據(jù)分析顯示，TEG對缺血性腦卒中患者高凝狀態(tài)的檢測率高于CCT（P＜0.05），D-二聚體和MA值與肺癌患者缺血性卒中顯著相關(guān)，他們的研究表明TEG可以識別缺血性腦卒中患者和健康對照組的高凝狀態(tài)，通過TEG檢測肺癌患者的高凝狀態(tài)可能有助于預(yù)防缺血性腦卒中的發(fā)生。

為進(jìn)一步研究高凝狀態(tài)是否可能與AIS有關(guān)，Wi?niewski等［27］選入40例伴有大動(dòng)脈粥樣硬化及小血管疾病的缺血性卒中患者進(jìn)行橫斷面試點(diǎn)研究，在研究結(jié)果中發(fā)現(xiàn)，在全組中腦卒中梗死灶面積大（＞2 cm3）的患者TEG中MA值要高于梗死灶面積小的患者（P=0.016 8），在大動(dòng)脈粥樣硬化亞組中，α角、MA值與梗死灶面積的大小明顯高于正常凝固者（P=0.029 8），基于血凝塊強(qiáng)度相關(guān)參數(shù)的TEG可能對識別廣泛缺血性梗死的風(fēng)險(xiǎn)有一定的臨床效用。

隨著社會老齡化，部分患者可能存在長期口服抗凝藥物治療，如非瓣膜性心房顫動(dòng)、深靜脈血栓形成及腫瘤患者等接受抗凝治療預(yù)防、治療靜脈血栓栓塞癥［28-30］，有研究發(fā)現(xiàn)抗凝藥物的應(yīng)用與急性期ICH的血腫擴(kuò)大的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并與血腫擴(kuò)大的發(fā)生具有明顯相關(guān)性［31］。

3.2 凝血狀態(tài)的全面監(jiān)測 TEG在腦卒中的疾病管理和并發(fā)癥監(jiān)測中具有顯著的指導(dǎo)作用。Yuan［32］利用TEG和CCTs對AIS進(jìn)行凝血狀態(tài)的監(jiān)測，并進(jìn)一步評估TEG參數(shù)與CCTs之間的相關(guān)性，經(jīng)數(shù)據(jù)分析后顯示，與健康組相比，AIS患者的R值和K值下降，而MA值、α角和CI值升高（P＜0.05），TEG參數(shù)與D-二聚體、FIB、血小板功能等常規(guī)檢測之間的相關(guān)性與腦梗死患者的高凝血狀態(tài)相一致，研究結(jié)果表明TEG參數(shù)是AIS患者高凝血狀態(tài)的敏感指標(biāo)。同樣有研究通過檢測TEG在腦梗死和腦出血患者中指標(biāo)的變化，為腦血管疾病的診斷提供客觀的實(shí)驗(yàn)室依據(jù)，Liu［33］收集150例患者的資料，其中腦梗死組69例，腦出血組81例。另選取50名健康成人作為對照組，經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析后顯示，腦梗死組R值和K值較低，α角和CI值較高（P＜0.05），腦出血組K值較高，中度出血組和大出血組的α角和MA值均較低（P＜0.05），且α角和MA值與腦出血呈負(fù)相關(guān)（r=0.337，P＜0.05），而R值與腦出血沒有顯著相關(guān)（r=0.251，P＞0.05），整個(gè)研究表明TEG指標(biāo)中K值、α角和MA值對評估腦出血的出血量可能有一定應(yīng)用價(jià)值。

TEG通過全血檢測對凝血狀態(tài)進(jìn)行分析。Hartmann等［34］使用PubMed和Cochrane數(shù)據(jù)庫提取TEG參數(shù)測量值和臨床結(jié)果數(shù)據(jù)對COVID-19患者的管理進(jìn)行了系統(tǒng)回顧，結(jié)果顯示TEG可以識別和評估COVID-19患者的高凝狀態(tài)并可預(yù)測血栓并發(fā)癥。

出血性轉(zhuǎn)化（hemorrhagic transformation，HT）是AIS最危險(xiǎn)的一種并發(fā)癥，其發(fā)生率約為8.5%～12%，應(yīng)用TEG監(jiān)測腦梗死患者凝血狀態(tài)，為快速評估、識別HT提供實(shí)驗(yàn)室依據(jù)［35］。目前，HT的檢測主要依賴于影像學(xué)檢查，只有少數(shù)研究調(diào)查了TEG在AIS患者出現(xiàn)HT的作用，Yu等［36］選取205例AIS患者進(jìn)行一項(xiàng)前瞻性研究，其中28例（13.7%）發(fā)生HT，R值＜5 min的AIS患者HT明顯高于沒有出現(xiàn)HT的患者（P=0.027），研究表明，在AIS患者中，TEG中R＜5 min可以識別住院期間HT風(fēng)險(xiǎn)增加的患者?，F(xiàn)階段的臨床研究仍需要大量的數(shù)據(jù)證實(shí)通過TEG評估患者的血凝狀態(tài)可能有助于識別住院期間發(fā)生急性梗死或出血性事件的高風(fēng)險(xiǎn)患者。

3.3 指導(dǎo)治療 抗血小板（antiplatelet，AP）藥物作為缺血性心腦血管疾病的首選二級預(yù)防藥物，在降低腦梗死和心肌梗死的發(fā)病率和病死率方面發(fā)揮著重要作用［37］。許多腦卒中患者，包括AIS和ICH患者在卒中是正在接受AP治療，AP治療與出血增加相關(guān)，并且隨著更多的抗血栓藥物的使用，出血風(fēng)險(xiǎn)增加［38］。在McDonald［39］的前瞻性研究中，通過收集AIS和ICH患者數(shù)據(jù)，應(yīng)用TEG檢測了AP藥物對急性腦卒中患者凝血的影響，采用多變量回歸模型比較TEG成分的差異，結(jié)果顯示，與未使用AP組相比，使用雙聯(lián)抗血小板（dual antiplatelet therapy，DAPT）急性卒中患者與平均R（開始凝血時(shí)間延長5.5 min）相關(guān)，即DAPT與一種可以檢測到的凝血功能障礙是相關(guān)的，這可能對AIS和ICH患者的管理有一定的意義，但接受單一AP治療（阿司匹林或氯吡格雷）的患者TEG參數(shù)與未接受AP治療的患者沒有差異，TEG可能無法證實(shí)單一AP治療的效果。

TEG還可以對血小板功能進(jìn)行檢測，精確評估使用AP治療后的血小板功能和凝血狀態(tài)。He［40］招募859例接受DAPT治療的AIS患者，研究TEG參數(shù)是否可以檢測DAPT相關(guān)的出血性事件，其中有61例（7.1%）發(fā)生HT，與非出血組相比，出血組患者二磷酸腺苷（ADP）誘導(dǎo)的血小板纖維蛋白凝塊最大幅度較低，ADP抑制率（ADP%）更高（P＜0.05），并且研究還表明ADP%被證實(shí)為出血性事件的獨(dú)立預(yù)測因素，監(jiān)測TEG參數(shù)的變化有助于指導(dǎo)AIS患者的個(gè)體化DAPT。Wu［41］則是應(yīng)用TEG技術(shù)探討三聯(lián)抗血小板藥物（triple antiplatelet therapy，TAT）治療顱外和/或顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄支架植入術(shù)患者的安全性，研究發(fā)現(xiàn)，在顱外和/或動(dòng)脈狹窄的顱內(nèi)支架植入術(shù)患者中，TAT的抗血小板治療方案在TEG引導(dǎo)下似乎是較為安全的。

早期評估血栓形成性和抗凝藥物作用可能對AIS患者的治療決策很重要。Bliden［42］在一項(xiàng)具有前瞻性、單中心、試點(diǎn)研究中，使用床旁血栓造影試驗(yàn)（TEG6s）測量出現(xiàn)急性卒中癥狀患者的血栓形成性和抗血栓藥物反應(yīng)，其中AIS組30例，ICH組19例，短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）組10例，模擬卒中（SM）31例。與非AIS聯(lián)合組相比，AIS患者R值減?。≒＜0.05），R值的AUC為0.83（P＜0.001）。在AIS患者中，46%的患者對阿司匹林反應(yīng)不佳，80%的P2Y12治療的患者血小板反應(yīng)性高（＞50%ADP誘導(dǎo)的血小板聚集）。接受tPA的患者在30 min時(shí)MA值顯著降低（P＜0.001），治療后2 h內(nèi)恢復(fù)正常（P＜0.001）。這些數(shù)據(jù)初步表明，未來關(guān)于TEG在AIS中的研究是必要的。

Xa因子抑制劑（fXaI）可用于房顫患者卒中的預(yù)防，TEG有利于選擇服用抗凝藥物進(jìn)行溶栓治療，并檢測藥物的治療效果。Bowry等［43］選取10例腦卒中患者的血液在給予利伐沙班后2～18 h進(jìn)行TEG分析，在2 h、4 h和6 h內(nèi)，R值和K值增加，MA值、α角和LY30均下降，R值持續(xù)延長至18 h，其他TEG參數(shù)在18 h后恢復(fù)正常，從研究結(jié)果來看，TEG可檢測抗凝藥物在腦卒中患者中的作用療效，并可用于急診治療符合溶栓條件的患者。同樣，在Artang等［44］研究中，TEG參數(shù)的改變與口服抗凝藥物的濃度顯著相關(guān)，其中R值對口服抗凝藥物的反應(yīng)最強(qiáng)，具有較高的靈敏度和特異性。

3.4 預(yù)后評估 腦卒中是導(dǎo)致死亡、殘疾和認(rèn)知功能障礙的主要原因［45］，根據(jù)美國心臟協(xié)會2013年的政策聲明，到2030年，估計(jì)將有4%的美國成年人患有腦卒中，到2030年，每年與卒中相關(guān)的總醫(yī)療費(fèi)用為2 406.7億美元，對于AIS，急性治療高度依賴于及時(shí)診斷，同樣，對于ICH，評估出血的類型和病因?qū)τ谥笇?dǎo)急性治療決策很重要。因此，及時(shí)的診斷和緊急治療決策和準(zhǔn)確的預(yù)后是急性卒中管理的基石［46］。TEG是否能預(yù)測AIS的預(yù)后仍存在爭議，Yao等［47］為評估TEG評估AIS術(shù)后缺血性事件復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和功能結(jié)局方面的預(yù)測能力，納入211例AIS患者，并隨訪1年，經(jīng)多變量邏輯分析顯示，較高的MA水平（P=0.022）是AIS患者1年內(nèi)不良功能結(jié)局的獨(dú)立預(yù)測因子，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，較高的TEG-MA水平可以預(yù)測AIS術(shù)后不良的功能結(jié)局，但仍需要大量的數(shù)據(jù)研究MA水平與AIS患者缺血性事件復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系。Zeineddinet等［48］進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性觀察性研究來確定TEG是否可以預(yù)測SAH的術(shù)后結(jié)果，而最終的研究數(shù)據(jù)中沒有一個(gè)參數(shù)對結(jié)果有可靠的預(yù)測價(jià)值。

4 結(jié)論

一般來說，TEG較CCTs更為快捷和精確，是整體評價(jià)凝血功能的一個(gè)敏感指標(biāo)，TEG作為一種快速、全面的凝血功能檢測方法，是一種用于腦卒中患者個(gè)體管理的便攜式檢測工具，對疾病的治療和預(yù)后有一定的指導(dǎo)價(jià)值，在某些情況下，TEG所反映的趨勢，即高凝或低凝，可以反映疾病進(jìn)展的一些特定變化，從而為臨床醫(yī)生提供補(bǔ)充信息。然而，TEG在腦卒中中尚未得到應(yīng)有的重視，關(guān)于TEG在腦卒中的疾病監(jiān)測、預(yù)后預(yù)測和血管內(nèi)治療中的潛在作用的幾個(gè)問題仍有待闡明。因此，目前還缺乏大量的隨機(jī)對照試驗(yàn)來研究TEG在腦卒中中的應(yīng)用，進(jìn)一步研究TEG在腦卒中的作用。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：史保中負(fù)責(zé)研究思路、設(shè)計(jì)論文；楊晶負(fù)責(zé)起草論文、修改論文并最后定稿。