1型發(fā)作性睡病認(rèn)知功能障礙的研究進(jìn)展

劉雨欣， 謝亮 綜述， 鄧麗影 審校

1型發(fā)作性睡?。∟T1）是一種以日間過度嗜睡和猝倒為主要癥狀的慢性神經(jīng)系統(tǒng)疾病。其他常見癥狀包括睡眠幻覺、睡眠癱瘓以及夜間睡眠不安［1］。約50%的患者在18歲之前起病，且兒童的臨床癥狀往往表現(xiàn)比成人更嚴(yán)重，NT1的發(fā)病機(jī)制尚不明確，超過85%的NT1患者血清HLA DQB1*0602基因陽性，目前主流觀點(diǎn)認(rèn)為發(fā)作性睡病是環(huán)境因素與遺傳因素相互作用而致下丘腦食欲素神經(jīng)元被破壞的結(jié)果［2，3］。NT1不僅影響睡眠覺醒模式，也對患者的認(rèn)知功能造成損害［4］。

認(rèn)知功能障礙是指一組與認(rèn)知能力下降相關(guān)的癥狀和疾病，NT1患者常出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙［5，6］，這嚴(yán)重影響患者的日常生活和學(xué)習(xí)工作能力。一項(xiàng)研究［7］對13例NT1的兒童進(jìn)行了多項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)化的神經(jīng)心理測試如韋氏兒童智力量表，結(jié)果顯示發(fā)作性睡病兒童存在多種認(rèn)知和行為功能障礙模式，這與學(xué)業(yè)不佳密切相關(guān)（13例中有7例報告有學(xué)業(yè)失?。?。然而，關(guān)于NT1患者認(rèn)知障礙的研究仍相對有限。本文系統(tǒng)地回顧了NT1患者認(rèn)知功能研究領(lǐng)域的進(jìn)展，旨在探究發(fā)作性睡病患者認(rèn)知功能障礙臨床特征、內(nèi)在機(jī)制及治療，提高臨床醫(yī)生對于發(fā)作性睡病患者認(rèn)知領(lǐng)域的理解。

1 發(fā)作性睡病患者認(rèn)知功能障礙的臨床特征

目前國外多項(xiàng)研究［8］已經(jīng)證實(shí)NT1患者存在認(rèn)知缺陷，主要涉及注意力、記憶力及執(zhí)行能力方面。

1.1 注意力方面 多項(xiàng)研究［9-11］揭示了NT1患者存在注意力障礙。瑞典一項(xiàng)評估H1N1疫苗接種與NT1患者認(rèn)知狀態(tài)的研究［9］共納入38例兒童和青少年發(fā)作性睡病患者，評估工具為注意力缺陷多動障礙評定量表（ADHDRS），結(jié)果H1N1接種發(fā)作性睡病組中（n=31）有29%（9例）屬于ADHD注意力不集中型，而非H1N1發(fā)作性睡?。╪=7）中有1例患者屬于ADHD注意力不集中型。另一項(xiàng)研究［10］通過D2注意力測試對12例平均年齡36.75歲的NT1（其中3例為女性）進(jìn)行注意力評估，結(jié)果發(fā)現(xiàn)當(dāng)需要持續(xù)集中注意力時，NT1組任務(wù)表現(xiàn)較健康對照組差。2014年1項(xiàng)研究［11］使用主觀感知注意力缺陷問卷評估了51例發(fā)作性睡病患者（20例女性；平均年齡38.94歲；平均受教育年限11.22年，44例患者有猝倒）和35例健康對照（20例女性；平均年齡=39.86歲；平均教育年限12.17年）主觀感知的注意力缺陷，結(jié)果表明，與對照組相比，發(fā)作性睡病組報告的主觀感知注意力缺陷更多（U=116 8.00，P=0.015）。該研究同時使用韋氏記憶量表修訂版（WMS-R）（德國版）的數(shù)字跨度測試及D2注意力測試對參與者進(jìn)行評估，雖然結(jié)果顯示兩組在數(shù)字跨度測試中表現(xiàn)相似（U=104 4.50，P=0.161），但發(fā)作性睡病組在D2測試的選擇性注意力/集中力的兩項(xiàng)測量中表現(xiàn)明顯較差（處理的刺激總數(shù)：U=110 2.50，P=0.009；正確刺激：U=1128.50，P=0.002 4），上述研究反映出發(fā)作性睡病患者在注意力方面，特別是在主觀感知層面存在缺陷，由于NT1患者的抑郁以及焦慮癥狀比普通人群更常見［12］，推測發(fā)作性睡病患者主觀認(rèn)知抱怨可能與抑郁焦慮癥狀相關(guān)。

1.2 記憶力方面 NT1患者常有主觀記憶抱怨，但客觀記憶受損研究與主觀記憶抱怨并不一致［10，13］；Pablo等［10］通過韋氏記憶量表第四版的言語配對聯(lián)想（VPA）測試評估12例成年NT1組（平均年齡36.75歲，平均受教育年限6.5年）及14例對照組（平均年齡34.5歲；平均受教育年限=8.4年）的記憶功能，兩組在VPA測試中的表現(xiàn)無顯著差異，結(jié)果表明發(fā)作性睡病患者無記憶力下降的客觀證據(jù)，但發(fā)作性睡病患者較健康對照有更高的抑郁評分，該研究推測NT1患者的主觀記憶抱怨可能更多與抑郁癥狀相關(guān)。Amanda等［13］招募了18例NT1患者和24例健康對照，使用Finger-tapping test以及Twodimensional（2-D）memory task評估比較納入人群入睡前和晨醒后的記憶功能，健康受試者晨醒后的Finger-tapping test準(zhǔn)確率較入睡前約提高23.8%，而NT1患者成績僅提高約8.1%，兩者有顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；在Two-dimensional（2-D）memory task中健康對照組在晨醒后與入睡前的測試成績無明顯變化，而NT1組晨醒后表現(xiàn)較入睡前有明顯下降。該研究雖然發(fā)現(xiàn)NT1患者睡眠依賴性記憶鞏固能力受損，但損害程度與發(fā)作性睡病夜眠效率低及碎片化并無顯著相關(guān)性。

1.3 執(zhí)行功能方面 在執(zhí)行功能方面，有研究［11］比較了發(fā)作性睡病與健康對照組在言語工作記憶、言語流暢性、規(guī)則獲取、心理靈活性、定勢轉(zhuǎn)換、問題解決和空間規(guī)劃等方面的表現(xiàn)，結(jié)果顯示，在無時間限制條件下，發(fā)作性睡病組在規(guī)則獲取、設(shè)置轉(zhuǎn)換、問題解決、空間規(guī)劃和反應(yīng)抑制方面表現(xiàn)正常，然而在時間限制條件下，執(zhí)行（語言流利性任務(wù)）任務(wù)時發(fā)作性睡病組的靈活性和定勢轉(zhuǎn)換能力明顯下降，這表明發(fā)作性睡病患者存在輕微認(rèn)知功能缺陷，并且只有在執(zhí)行控制要求較高的任務(wù)中才會有異常表現(xiàn)。另一項(xiàng)納入了35例發(fā)作性睡病患者的研究［14］也發(fā)現(xiàn)，睡病患者在連線測試中的執(zhí)行功能減退，在TMT-B中完成時間顯著長于對照者，尤其是處理速度和認(rèn)知靈活度受到嚴(yán)重影響。有一項(xiàng)納入28例NT1患者的研究［15］表明NT1患者在執(zhí)行功能測試方面的表現(xiàn)與健康對照組相似，這與既往研究結(jié)論并不一致，研究者推測這可能是由于NT1患者的處理速度在簡單單調(diào)的任務(wù)中能夠代償患者的慢反應(yīng)，并獲得與對照組相似的結(jié)果，當(dāng)任務(wù)的復(fù)雜性增加，患者處理速度無法代償慢反應(yīng)，且難以維持較長時間的注意力時就顯示出與健康對照組的差異，所以注意力和信息處理速度在NT1患者認(rèn)知缺陷中發(fā)揮重要作用，這可能是導(dǎo)致NT1患者在執(zhí)行功能測試中與健康對照組相比表現(xiàn)較差的部分原因。

2 發(fā)作性睡病認(rèn)知障礙發(fā)生機(jī)制

2.1 腦脊液食欲素低下與認(rèn)知障礙相關(guān) 目前發(fā)作性睡病患者認(rèn)知功能下降的發(fā)生機(jī)制并未完全明確，由于腦脊液食欲素水平顯著降低是NT1的核心病理機(jī)制，許多研究都指向發(fā)作性睡病的認(rèn)知功能障礙與腦脊液食欲素下降有關(guān)，一項(xiàng)研究［16］通過建立小鼠的注意集合轉(zhuǎn)換任務(wù)（attentional set shifting task，ASST）模型，探討食欲素水平低下對認(rèn)知功能的潛在影響，結(jié)果表明食欲素缺乏可導(dǎo)致性別依賴性認(rèn)知靈活性的減弱。腦脊液食欲素是下丘腦外側(cè)區(qū)、穹隆區(qū)和后下丘腦神經(jīng)元分泌的興奮性神經(jīng)肽，食欲素神經(jīng)元可通過投射至基底前腦、大腦前額葉、海馬等腦區(qū)，神經(jīng)元從而調(diào)節(jié)認(rèn)知功能［17］。研究顯示，Calva等［18］發(fā)現(xiàn)給大鼠模型鼻內(nèi)使用食欲素-A可激活皮質(zhì)和基底前腦中的神經(jīng)元群，進(jìn)而增強(qiáng)前額葉皮質(zhì)中的乙酰膽堿和谷氨酸的神經(jīng)傳遞來改善認(rèn)知，該研究探索了食欲素參與認(rèn)知功能的調(diào)節(jié)機(jī)制。Yang等［19］通過基因消融食欲素神經(jīng)元的AT小鼠模型發(fā)現(xiàn)內(nèi)源性食欲素系統(tǒng)對長期社會記憶的形成至關(guān)重要，AT小鼠模型食欲素神經(jīng)元在3個月時消亡，同時小鼠的長期社會識別記憶方面出現(xiàn)缺陷。而在鼻腔給予外源性Hcrt-1后，AT小鼠的社會識別記憶在一定程度上恢復(fù)。實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)AT小鼠海馬的磷酸化cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（pCREB）水平較低，該研究推論Hcrt神經(jīng)元在鞏固社會識別記憶中發(fā)揮重要作用，至少部分是通過增強(qiáng)海馬突觸可塑性和cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白磷酸化來實(shí)現(xiàn)。

2.2 基于影像學(xué)的發(fā)作性睡病認(rèn)知障礙的機(jī)制探索 研究顯示NT1患者出現(xiàn)認(rèn)知障礙與睡眠狀態(tài)下腦功能網(wǎng)絡(luò)效率低下有關(guān)，Zhu等［8］納入36例10～27歲NT1患者（包括21例男性），使用MoCA量表評估受試者的認(rèn)知功能，并應(yīng)用功能磁共振成像及腦電圖研究受試者的非快速眼動期功能腦連接網(wǎng)絡(luò)拓?fù)涮卣鞯漠惓＃Y(jié)果顯示與健康對照組相比，NT1患者組的認(rèn)知評估（MoCA BJ）得分顯著降低（P＜0.001），且NT1患者的全腦功能網(wǎng)絡(luò)全局效率與MoCA得分顯著相關(guān)，研究推測NT1患者睡眠狀態(tài)下腦功能網(wǎng)絡(luò)效率低下導(dǎo)致信息處理能力下降，進(jìn)而延伸至清醒狀態(tài)下出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙。

影像學(xué)研究有助于發(fā)現(xiàn)NT1的認(rèn)知功能障礙的病變部位及環(huán)路，目前發(fā)現(xiàn)與額上回、顳上下回和枕中回、下丘腦、杏仁核、腦島、海馬、扣帶皮質(zhì)、丘腦和伏隔核的灰質(zhì)異?；顒佑嘘P(guān)［20，21］。Gool等［22］對12例NT1患者及11例健康對照進(jìn)行了fMRI背景下的改良持續(xù)-反應(yīng)任務(wù)（SART），發(fā)現(xiàn)在需要更高警覺性時，NT1組的扣帶回、前頂葉及與喚醒、運(yùn)動和視覺網(wǎng)絡(luò)等相關(guān)的腦部區(qū)域激活率明顯低于對照組，這表明NT1患者在高警覺需求下難以充分激活與注意力和喚醒相關(guān)的大腦區(qū)域，從而導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙。前海馬體發(fā)出投射至內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)參與認(rèn)知過程和情緒調(diào)節(jié)［23］，結(jié)構(gòu)磁共振研究［24］發(fā)現(xiàn)相較于健康對照組，發(fā)作性睡病組的前海馬總體積縮小10.5%，且前海馬體的體積與疾病病程呈負(fù)相關(guān)（r=-0.4036，P=0.016），這與發(fā)作性睡病患者認(rèn)知功能障礙密切相關(guān)。2016年的一項(xiàng)探索發(fā)作性睡病認(rèn)知功能與PET代謝關(guān)系的研究［25］發(fā)現(xiàn)，相較于健康對照，發(fā)作性睡病組在右額中葉和角回呈低代謝，在嗅葉、海馬、杏仁核、左頂葉下葉、左顳葉上葉、紋狀體、基底節(jié)、丘腦、腦橋呈高代謝，且發(fā)作性睡病組的持續(xù)性操作測試及威斯康星卡片分類測試得分顯著健康對照，發(fā)作性睡病組大腦代謝活動的變化與認(rèn)知評分呈正相關(guān)，研究表明發(fā)作性睡病患者存在認(rèn)知缺陷，并可用PET來評估認(rèn)知障礙的治療效果。Masaki等［26］通過擴(kuò)散張量成像（DTI）比較NT1、2型發(fā)作性睡病患者及健康對照組的腦部微觀結(jié)構(gòu)，結(jié)果顯示較正常對照組，NT1組右額下回的ADC值顯著增高，而右額下回在執(zhí)行控制中起著主導(dǎo)作用，所以右額下回的異常改變可能是發(fā)作性睡病患者注意力功能障礙的原因之一。Xiao等［27］在26例成年發(fā)作性睡病患者和30例匹配的健康對照組中進(jìn)行靜息態(tài)功能磁共振成像（fMRI）研究，結(jié)果顯示發(fā)作性睡病患者的突顯網(wǎng)絡(luò)的連接發(fā)生改變，而突顯網(wǎng)絡(luò)的異?；顒优c認(rèn)知功能相關(guān)［28］，這為發(fā)作性睡病患者認(rèn)知功能改變提供了影像學(xué)證據(jù)，但其中涉及的機(jī)制目前并不明確。

3 發(fā)作性睡病患者認(rèn)知功能障礙的目前治療現(xiàn)狀

目前對于發(fā)作性睡病患者的治療主要包括藥物治療、認(rèn)知行為療法和社會心理干預(yù)［4，29］。然而，針對發(fā)作性睡病患者認(rèn)知功能障礙方面的治療仍缺乏高質(zhì)量的臨床研究，盡管如此，有研究［30］顯示在治療發(fā)作性睡病的同時，患者認(rèn)知功能也得到改善，該研究對發(fā)作性睡病患者治療后進(jìn)行了為期1年的隨訪，結(jié)果顯示，與治療前相比，NT1兒童在治療后的總智商得分、WISC指數(shù)處理速度和知覺組織顯著改善，且與健康對照組無顯著差異。動物研究發(fā)現(xiàn)食欲素可改善認(rèn)知功能缺陷，Stanojlovic等［31］建立A53T 小鼠帕金森病社會認(rèn)知功能障礙模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)DREADDs（化學(xué)遺傳技術(shù)）誘導(dǎo)的食欲素神經(jīng)元的激活可改善小鼠的社會認(rèn)知功能障礙。Calva等研究［32］通過鼻內(nèi)給予嚙齒動物衰老模型食欲素-A，發(fā)現(xiàn)食欲素-A通過鼻腔能迅速靶向大腦，上調(diào)介導(dǎo)重要認(rèn)知功能的數(shù)個腦部區(qū)域的c-Fos表達(dá)，進(jìn)而增加前額葉皮質(zhì)乙酰膽堿的釋放，大鼠注意力功能得到改善。

4 總結(jié)及展望

綜上所述，NT1患者在注意力、記憶力和執(zhí)行功能方面均存在一定障礙，但由于研究納入樣本數(shù)量較少、病例的異質(zhì)性如是否用藥以及使用的認(rèn)知評估方法不一致，對于認(rèn)知損害的結(jié)論并不完全統(tǒng)一，發(fā)作性睡病認(rèn)知功能障礙的臨床特征仍需更深入地探究和完善以用于指導(dǎo)臨床工作。目前對于發(fā)作性睡病認(rèn)知障礙的機(jī)制知之甚少，更是缺乏有循證依據(jù)的治療手段。未來我們應(yīng)采用多模式影像手段去探索發(fā)作性睡病認(rèn)知功能障礙的相關(guān)腦區(qū)，并同時結(jié)合發(fā)作性睡病動物模型揭示認(rèn)知障礙的潛在機(jī)制。為進(jìn)一步開發(fā)有效治療提供參考。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：劉雨欣負(fù)責(zé)文獻(xiàn)收集、撰寫論文、論文修改；鄧麗影負(fù)責(zé)指導(dǎo)論文修改；謝亮負(fù)責(zé)論文設(shè)計(jì)、指導(dǎo)論文并最后定稿。