膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)晝夜節(jié)律紊亂在腦小血管病相關(guān)認(rèn)知功能障礙中的研究進(jìn)展

肖熾 綜述， 范玉華 審校

腦小血管?。╟erebral small vessel disease，CSVD）是指各種病因影響腦內(nèi)小動(dòng)脈及其遠(yuǎn)端分支、微動(dòng)脈、毛細(xì)血管、微靜脈和小靜脈所導(dǎo)致的一系列臨床、影像、病理綜合征。CSVD常見(jiàn)的病因分型包括：Ⅰ型，小動(dòng)脈硬化；Ⅱ型，散發(fā)性或遺傳性腦淀粉樣血管?。╟erebral amyloid angiopathy，CAA）；Ⅲ型，其他遺傳性CSVD；Ⅳ型，炎癥或免疫介導(dǎo)的小血管?。虎跣?，靜脈膠原病；Ⅵ型，其他小血管?。?］。目前CSVD的發(fā)病機(jī)制涉及到神經(jīng)血管膠質(zhì)單元（neurovascular glial unit，NVU）功能和結(jié)構(gòu)的異常，而高血壓是其最常見(jiàn)的病因和最重要的發(fā)病始動(dòng)環(huán)節(jié)。

1 CSVD認(rèn)知功能障礙和睡眠障礙

1.1 CSVD認(rèn)知功能障礙 腦小血管病是老年人最常見(jiàn)的腦血管疾病之一，可以引起急性癥狀（如腔隙性腦梗死、腦出血等），占癥狀性卒中的20%，同時(shí)也可隱匿起病，如癡呆、步態(tài)異常、尿潴留及情緒障礙等［2］。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)：20%～40%的老年性癡呆與小血管病有關(guān)［3］，腦小血管病的存在提升14%的未來(lái)認(rèn)知功能受損及全部類型癡呆的風(fēng)險(xiǎn)，其中提升25%的未來(lái)罹患AD的風(fēng)險(xiǎn)，以及75%的未來(lái)罹患血管性癡呆的風(fēng)險(xiǎn)［4］。CSVD引起的認(rèn)知損害主要涉及注意力、處理速度、執(zhí)行功能等認(rèn)知域，而記憶的損害相對(duì)較輕。血管性癡呆是認(rèn)知損害累積發(fā)展的結(jié)果，最終導(dǎo)致日常生活、學(xué)習(xí)、工作以及社交能力顯著下降。

目前關(guān)于CSVD所致認(rèn)知功能障礙的機(jī)制，包括以下幾個(gè)方面。首先，大腦白質(zhì)纖維破壞所致大腦網(wǎng)絡(luò)連接出現(xiàn)中斷和繼發(fā)性皮質(zhì)萎縮變薄。CSVD中腔隙性梗死可破壞額葉-皮質(zhì)下纖維鏈，而我們的額葉-皮質(zhì)下神經(jīng)環(huán)路參與記憶、執(zhí)行以及信息處理等多個(gè)認(rèn)知域的調(diào)控［5］。此外，腦白質(zhì)病變（white matter hyperintensity，WMH）能夠引起膽堿能神經(jīng)元纖維束損傷或缺失，從而破壞大腦認(rèn)知網(wǎng)絡(luò)完整性，進(jìn)而產(chǎn)生認(rèn)知障礙［6］。腦微出血（cerebral microbleeds，CMB）也與CSVD相關(guān)認(rèn)知障礙有關(guān)，其中潛在的機(jī)制可能與炎癥、血腦屏障功能障礙、小膠質(zhì)細(xì)胞激活以及大腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)破壞有關(guān)［7］。皮質(zhì)變薄萎縮常為大腦白質(zhì)纖維破壞的結(jié)果，常出現(xiàn)在腔隙性梗死或腦白質(zhì)變性病灶部位的遠(yuǎn)處［8］。

其次，β淀粉樣蛋白沉積。CSVD所致認(rèn)知功能障礙與AD的病理生理過(guò)程有著高度的相似性，有研究發(fā)現(xiàn)AD患者中有不少患者伴有腦小血管淀粉樣病變（CAA），也屬于CSVD的一類。關(guān)于二者的關(guān)系尚無(wú)定論，但可以明確的是Aβ淀粉樣蛋白在CSVD中也起著重要的作用［9］。β淀粉樣蛋白沉積機(jī)制中包括血腦屏障的破壞導(dǎo)致異常蛋白滲漏、星形膠質(zhì)細(xì)胞功能障礙導(dǎo)致膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)功能下降以及營(yíng)養(yǎng)和支持神經(jīng)元功能下降、小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬異常蛋白功能障礙等均導(dǎo)致了β淀粉樣蛋白過(guò)度沉積，導(dǎo)致神經(jīng)元變性壞死，從而導(dǎo)致了認(rèn)知功能障礙的發(fā)生。這種潛在的相互作用途徑被認(rèn)為在CAA和阿爾茨海默病中起著關(guān)鍵作用，并可能導(dǎo)致惡性循環(huán)，其中神經(jīng)退行性病變和血管病變相互強(qiáng)化和加重［10］。

1.2 CSVD與睡眠障礙 CSVD患者的睡眠障礙是一個(gè)很容易被人們忽略的問(wèn)題，而且目前關(guān)于CSVD與睡眠障礙的研究知之甚少。我們應(yīng)該正確認(rèn)識(shí)到，睡眠障礙是CSVD患者病程中的常見(jiàn)癥狀或早期的癥狀，包括失眠、日間過(guò)度思睡、睡眠呼吸暫停低通氣、快動(dòng)眼期睡眠行為紊亂、不寧腿綜合征等。睡眠障礙甚至可能是CSVD的始動(dòng)因素，二者可以相互加強(qiáng)，造成惡性循環(huán)。與CSVD相關(guān)的睡眠障礙，可分為呼吸性與非呼吸性睡眠障礙，前者以睡眠低通氣為主要表現(xiàn)，后者則以為睡眠剝奪、日間思睡、入睡困難、覺(jué)醒次數(shù)增多、早醒等為主要表現(xiàn)，后者的發(fā)生率其實(shí)更高，但更容易被忽視。已有研究證實(shí)，CSVD患者的高覺(jué)覺(jué)醒指數(shù)表現(xiàn)出與腦室旁 WMH 及擴(kuò)大的血管周圍間隙（perivascular space，PVS）呈正相關(guān)性［11］，且發(fā)生認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)更高［12］。CSVD導(dǎo)致睡眠障礙的機(jī)制尚不清楚，推測(cè)可能與掌管睡眠相關(guān)的腦區(qū)缺血缺氧出現(xiàn)功能障礙有關(guān)，其中下丘腦的視交叉上核（SCN）缺血缺氧導(dǎo)致其與睡眠-覺(jué)醒相關(guān)的激素分泌節(jié)律紊亂，此外微血管病變和白質(zhì)病變可破壞皮質(zhì)與大腦深部結(jié)構(gòu)的白質(zhì)聯(lián)絡(luò)纖維，影響涉及睡眠-覺(jué)醒的多條神經(jīng)環(huán)路，進(jìn)而造成睡眠-覺(jué)醒周期紊亂，出現(xiàn)各種睡眠障礙的表現(xiàn)。

2 CSVD與膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)

2.1 膠質(zhì)淋巴系統(tǒng) 2012 年，Jeffrey Iliff和Maiken教授團(tuán)隊(duì)采用雙光子顯微鏡和熒光示蹤技術(shù)，發(fā)現(xiàn)了腦組織液（interstitial fluid，ISF）與腦脊髓液（cerebrospinal fluid，CSF）相互交流置換的方式，并將其命名為膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)（glymphatic systems，GS）［13］，并已經(jīng)成為近年來(lái)神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的一個(gè)開(kāi)拓性進(jìn)展，它是大腦內(nèi)代謝廢物、毒性物質(zhì)清除的新途徑。該系統(tǒng)依賴星形膠質(zhì)細(xì)胞血管側(cè)“終足”（endfeet）上的水通道蛋白4（aquaporin protein 4，AQP4），通過(guò)血管旁（perivascular）和“終足”途徑，完成CSF和ISF的交換，清除腦代謝廢物，為神經(jīng)系統(tǒng)正常神經(jīng)活動(dòng)提供最佳內(nèi)環(huán)境［14］。其功能障礙會(huì)造成神經(jīng)毒性物質(zhì)的累積，與衰老或病理衰老（阿爾茨海默病等）、睡眠障礙、慢性應(yīng)激、偏頭痛、腦卒中等多種疾病密切相關(guān)［15］。所以膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)的提出，為眾多神經(jīng)系統(tǒng)疾病，尤其是神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病和腦血管病的病理機(jī)制研究提供了嶄新視角。提高異常代謝物質(zhì)在膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)的清除率，也已經(jīng)被提到神經(jīng)退行性疾病領(lǐng)域藥物靶點(diǎn)研究的日程中來(lái)。

2.2 GS與AQP4的極性分布 GS是一個(gè)以星形膠質(zhì)細(xì)胞足突末端水通道蛋白也即AQP4所介導(dǎo)的腦脊液與腦組織間液相互交流的系統(tǒng)。GS的基本結(jié)構(gòu)包括：動(dòng)脈周圍間隙腦脊液流入通道、血管周隙星形膠質(zhì)細(xì)胞終足上的AQP4蛋白介導(dǎo)的腦脊液-腦組織液交換通道、組織間隙液體由動(dòng)脈周隙向靜脈周隙的整體流（bulk flow）以及靜脈周隙液體流出通道［16］。它的作用機(jī)制是從動(dòng)脈端腦脊液經(jīng)AQP4所形成的通道流入腦組織間隙，再通過(guò)AQP4所形成的通道流入靜脈端，在從動(dòng)脈端向靜脈端流動(dòng)的過(guò)程中，順帶將神經(jīng)細(xì)胞活動(dòng)產(chǎn)生的代謝廢物以及有害物質(zhì)清除出神經(jīng)系統(tǒng)，以防止其蓄積。由此可看出，AQP4是GS正常運(yùn)作的核心成分之一。

所謂AQP4的極性分布，是指AQP4分布在星形膠質(zhì)細(xì)胞膜上的位置，正常情況下絕大多數(shù)分布在星形膠質(zhì)細(xì)胞的足突末端。當(dāng)AQP4極性出現(xiàn)紊亂，即AQP4除了出現(xiàn)在足突末端，還出現(xiàn)在胞體以及突起上，可能伴有表達(dá)量的降低，會(huì)導(dǎo)致GS的清除功能產(chǎn)生障礙，導(dǎo)致異常物質(zhì)堆積，導(dǎo)致某些疾病的發(fā)生發(fā)展，比如阿爾茨海默病已被證實(shí)有AQP4的極性紊亂導(dǎo)致β淀粉樣蛋白清除障礙［14］。既然GS的功能與AQP4極性密切相關(guān)，那么AQP4是如何準(zhǔn)確錨定在星形膠質(zhì)細(xì)胞的足突末端呢？目前已知的機(jī)制可能有2種。一個(gè)是AQP4由肌營(yíng)養(yǎng)不良相關(guān)蛋白復(fù)合物（dystrophy-associated protein complex，DAC）錨定在細(xì)胞膜上，此機(jī)制可能占主導(dǎo)作用［17］。DAC包括α-syntrophin、α-Dystrobrevin、Dystrophin、Dystroglycan組成，它們通過(guò)相互連接的方式，將AQP4錨定在細(xì)胞膜上［18］。另一種是AQP4的極性分布受到自身結(jié)構(gòu)和表達(dá)的調(diào)控。AQP4是由兩種亞基M1和M23按照一定的比例與排列組合形成的膜蛋白復(fù)合物，當(dāng)采用基因編輯技術(shù)減少M(fèi)23亞基的表達(dá)，使AQP4形成僅以M1組合而成的膜蛋白，與野生型老鼠相比，其在星形膠質(zhì)細(xì)胞足突末端的表達(dá)量減少［19］。

2.3 驅(qū)動(dòng)GS清除功能的生理因素 目前已知的影響GS清除功能的生理因素包括：心率、呼吸、脈搏強(qiáng)度、睡眠［16］。在這4種生理因素中，睡眠如何影響GS清除功能的研究目前是最少的，已知的機(jī)制有睡眠時(shí)細(xì)胞外間隙擴(kuò)大從而減輕CSF流入細(xì)胞間隙的阻力［20］，睡眠時(shí)AQP4極性分布比日間活動(dòng)時(shí)增強(qiáng)［21］。此外，長(zhǎng)期睡眠剝奪的大鼠會(huì)表現(xiàn)出記憶力的下降，同時(shí)發(fā)現(xiàn)其海馬及皮質(zhì)區(qū)域β淀粉樣蛋白增多，病理表現(xiàn)類似于阿爾茨海默病，而增加大鼠的慢波睡眠可加速β淀粉樣蛋白的清除，明顯改善大鼠的記憶力與學(xué)習(xí)能力［22］；一晚的完全睡眠剝奪抑制了人腦分子的清除，而第2天隨后的睡眠并不能彌補(bǔ)這種清除的缺失［23］。睡眠作為一個(gè)有晝夜節(jié)律的生理活動(dòng)，其對(duì)GS清除功能的影響目前知之甚少，而相關(guān)研究揭示了AQP4的極性分布也存在晝夜節(jié)律［21］，但其深層的機(jī)制尚未有研究發(fā)現(xiàn)和證實(shí)。

2.4 CSVD與GS功能障礙 隨著GS的發(fā)現(xiàn)以及相關(guān)機(jī)理機(jī)制的完善，人們?cè)贑SVD疾病模型中，通過(guò)頭顱的增強(qiáng)MRI及腦脊液熒光示蹤技術(shù)也觀察到了GS的功能障礙。針對(duì)CSVD大鼠模型研究證實(shí)，自發(fā)性高血壓大鼠（spontaneously hypertensive rats， SHR）的腦脊液總流量顯著減少，造影劑進(jìn)入組織的流量亦有所減少（約占全腦的15%）。使用更高的空間分辨率MRI捕捉與Willis動(dòng)脈環(huán)和大腦中動(dòng)脈相關(guān)的PVS血流顯示，SHR中Gd-DOTA從大腦中動(dòng)脈向組織周圍血管周圍空間的轉(zhuǎn)移受阻［24］，并觀察到擴(kuò)大的PVS與GS的流入量呈顯著負(fù)相關(guān)，同時(shí)清除能力出現(xiàn)下降，伴有血管周圍AQP4極性的缺失［25］。臨床上觀察到CAA患者的血管周圍空間擴(kuò)散指數(shù)（ALPS指數(shù)）降低，提示GS功能受損［26］。同時(shí)，較低的ALPS指數(shù)與基底神經(jīng)節(jié)血管周圍間隙增大、腔隙增多、白質(zhì)高強(qiáng)度Fazekas評(píng)分、CSVD總磁共振成像負(fù)荷升高、MMSE以及MoCA認(rèn)知評(píng)估有關(guān)，而長(zhǎng)期隨訪發(fā)現(xiàn)ALPS指數(shù)越高，疾病復(fù)發(fā)率越低［26］。CSVD如何導(dǎo)致GS功能障礙，目前尚未有明確的機(jī)制，可能是微血管損傷的繼發(fā)性結(jié)果，包括PVS水腫、蛋白物質(zhì)增多可能干擾GS的清除功能；周細(xì)胞功能障礙導(dǎo)致PDGF-β減少，使星形膠質(zhì)細(xì)胞AQP4失去極性分布；CSVD晚期小血管壁硬化、閉塞，NVU缺血缺氧，星形膠質(zhì)細(xì)胞功能障礙，AQP4失去極性分布，同時(shí)，小動(dòng)脈端壓力下降，GS始發(fā)動(dòng)力不足。

3 CSVD與晝夜節(jié)律

如前文所述，CSVD患者普遍存在容易被忽視的睡眠障礙問(wèn)題，而睡眠是一種高度遵循晝夜節(jié)律的生物活動(dòng)。晝夜節(jié)律的產(chǎn)生，涉及到諸多生理機(jī)制的調(diào)節(jié)，包括激素的調(diào)節(jié)（褪黑素、兒茶酚胺等）、環(huán)境因素的影響（光照、社交、用餐時(shí)間和工作時(shí)間等）。晝夜節(jié)律產(chǎn)生的更深層次生理機(jī)制，涉及到生物體內(nèi)的一系列生物鐘蛋白，包括腦和肌肉ARNT樣蛋白-1（brain and muscle ARNT-like protein-1，BMAL1）、CLOCK蛋白、PERIOD蛋白、CRY蛋白等的共同參與和調(diào)節(jié)，其中BMAL1蛋白是生物晝夜節(jié)律的起始點(diǎn)和調(diào)節(jié)點(diǎn)。

3.1 BMAL1蛋白 BMAL1蛋白也被稱為MOP3，屬于含有堿性螺旋-環(huán)-螺旋/Per-Arnt-SIM（bHLH-PAS）結(jié)構(gòu)域的轉(zhuǎn)錄因子家族，是哺乳動(dòng)物生物鐘的核心驅(qū)動(dòng)因素，被認(rèn)為是調(diào)節(jié)節(jié)律行為不可替代的時(shí)鐘基因［27］。BMAL1驅(qū)動(dòng)24 h自主晝夜節(jié)律波動(dòng)的分子機(jī)制涉及轉(zhuǎn)錄-翻譯反饋回路（transcription-translation feedback loop，TTFL）：

BMAL1和CLOCK蛋白結(jié)合形成異二聚體，與E-Box結(jié)合，并驅(qū)動(dòng)PERIOD蛋白（PER1/2/3）、cryptochrome蛋白（CRY1/2）、反向紅細(xì)胞增生病毒α蛋白（REVERBα）和維甲酸相關(guān)孤兒受體α蛋白（RORα）的表達(dá)；隨后，PER和CRY這2種蛋白質(zhì)相互作用，在細(xì)胞質(zhì)中形成異二聚體，然后轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核，抑制BMAL1/CLOCK的表達(dá)，而RORα和REV-ERBα分別促進(jìn)和抑制BMAL1的表達(dá)［28］。在這種負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制的作用下，形成了穩(wěn)定的24 h晝夜波動(dòng)節(jié)律。

BMAL1的表達(dá)異常與許多病理生理過(guò)程相關(guān)，例如BMAL1基因缺失的AD模型小鼠會(huì)加劇β淀粉樣蛋白在皮質(zhì)及海馬的沉積［29］，加速tau蛋白的磷酸化和沉積［30］，上述病理變化可能加劇了阿爾茨海默病的疾病進(jìn)展。此外，BMAL1也可能參與了2型糖尿病（β細(xì)胞中BMAL1的表達(dá)是出生后胰島細(xì)胞成熟的特征，有助于建立葡萄糖刺激胰島素分泌的晝夜節(jié)律控制［31］）、帕金森?。ㄔ贛PTP誘導(dǎo)的PD小鼠模型中，BMAL1的失活可導(dǎo)致明顯的運(yùn)動(dòng)功能障礙、黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元損傷、多巴胺遞質(zhì)缺乏和神經(jīng)炎癥反應(yīng)加重，提示BMAL1可能通過(guò)調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥反應(yīng)對(duì)多巴胺能神經(jīng)元的存活產(chǎn)生有益影響［32］）、高血壓（BMAL1的缺失增強(qiáng)了由IL4觸發(fā)的STAT6的磷酸化和核易位，這促進(jìn)了STAT6及其靶基因轉(zhuǎn)錄的激活，導(dǎo)致血管壁中MMP9和MMP13的表達(dá)增加，促進(jìn)了血管重塑［33］）等慢性疾病的病理生理過(guò)程。

3.2 BMAL1蛋白與星形膠質(zhì)細(xì)胞的功能狀態(tài)有關(guān) 關(guān)于BMAL1與GS的關(guān)系，尤其是BMAL1與AQP4的極性分布關(guān)系，目前尚未有實(shí)驗(yàn)探究過(guò)。前文提到AQP4的極性分布以及與錨定AQP4的相關(guān)基因的表達(dá)（DAG、DTNA）具有晝夜節(jié)律性［21］，GS的清除功能也表現(xiàn)出明顯的晝夜節(jié)律，在睡眠時(shí)其清除功能達(dá)到最佳。因此，屬于生物鐘蛋白的BMAL1或許在其中起著重要的作用。

因?yàn)锳QP4在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)高度表達(dá)于星形膠質(zhì)細(xì)胞，而予敲除BMAL1基因后，星形膠質(zhì)細(xì)胞出現(xiàn)了過(guò)度激化表現(xiàn)，表現(xiàn)為GFAP、AQP4表達(dá)增多，且對(duì)氧化應(yīng)激能力的自我調(diào)節(jié)能力下降，這一系列病理生理過(guò)程似乎是BMAL1通過(guò)谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶介導(dǎo)的蛋白谷胱甘肽基化介導(dǎo)的細(xì)胞自主機(jī)制調(diào)節(jié)星形膠質(zhì)細(xì)胞增生所致［34］。似乎BMAL1可影響AQP4的表達(dá)，且有研究證實(shí)在BMAL1基因敲除的小鼠心肌組織中觀察到與AQP4錨定相關(guān)的dystrophin蛋白表達(dá)隨之減少［35］，但對(duì)AQP4極性分布缺少免疫組織化學(xué)/熒光的分析以及對(duì)GS的清除功能缺少熒光示蹤劑的分析，BMAL1基因缺失導(dǎo)致AQP4表達(dá)量增多可能是星形膠質(zhì)細(xì)胞膠質(zhì)增生的伴隨結(jié)果。所以，完善BMAL1與AQP4極性分布的關(guān)系，將有助于揭示GS清除功能存在晝夜節(jié)律的機(jī)制。

3.3 BMAL1與CSVD及睡眠障礙 但我們更想知道，CSVD患者出現(xiàn)睡眠節(jié)律紊亂是否也與BMAL1有關(guān)？目前發(fā)現(xiàn)BMAL1基因敲除的小鼠可表現(xiàn)出睡眠節(jié)律的紊亂［36］，自發(fā)性高血壓大鼠的腎上腺BMAL1表達(dá)下降［37］，在高血壓患者口腔內(nèi)皮細(xì)胞檢測(cè)到BMAL1的轉(zhuǎn)錄水平降低［38］，但也存在相矛盾的情況，比如有研究在腎性高血壓大鼠模型中觀察到其代償性肥厚的心肌檢測(cè)到BMAL1蛋白水平的增高以及節(jié)律性的消失［39］?？傊壳吧腥狈?duì)SHR神經(jīng)系統(tǒng)BMAL1檢測(cè)以及對(duì)其睡眠情況的估的相關(guān)實(shí)驗(yàn)以進(jìn)一步證實(shí)。

3.4 BMAL1與褪黑素 前述我們已知CSVD存在膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)的功能障礙和睡眠障礙，而睡眠障礙又可導(dǎo)致膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)功能障礙，三者之間可能存在相互促進(jìn)和惡性循環(huán)的過(guò)程。睡眠障礙似乎是連接CSVD與膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)功能障礙的橋梁，而目前針對(duì)CSVD的有效治療手段有限，如控制高血壓，但療效甚微；而改善膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)功能的治療手段目前還未問(wèn)世，因此我們猜想改善睡眠是否可以打斷這一惡性循環(huán)的過(guò)程。目前針對(duì)睡眠障礙的藥物治療主要有巴比妥類、藥物苯二氮?類藥物、佐匹克隆、唑吡坦、褪黑素等，其中褪黑素作為一種激素類藥物，除了起改善睡眠障礙的作用外，還有清除自由基、抗氧化、保護(hù)神經(jīng)元、降低血壓等作用。然而CSVD患者神經(jīng)系統(tǒng)的內(nèi)源性褪黑素分泌節(jié)律如何變化，以及補(bǔ)充外源性褪黑素對(duì)生物鐘蛋白BMAL1是否具有調(diào)節(jié)作用，目前研究甚少，已知褪黑素可通過(guò)PI3K/AKT信號(hào)通路上調(diào)BMAL1基因的表達(dá)，可減少M(fèi)CAO模型小鼠腦梗死區(qū)域神經(jīng)元的死亡［40］，但其是否可通過(guò)上調(diào)BMAL1表達(dá)進(jìn)而上調(diào)AQP4錨定蛋白復(fù)合物DAC中DMD的表達(dá)［35］，從而改善AQP4極性分布和改善膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)的功能障礙，尚未有研究證實(shí)，即補(bǔ)充外源性褪黑素是否可改善CSVD患者的膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)功能是個(gè)值得探討的有趣問(wèn)題。

4 總結(jié)與展望

總結(jié)上述，CSVD患者存在睡眠障礙以及GS的清除功能障礙，可能導(dǎo)致β淀粉樣蛋白沉積增多，進(jìn)而導(dǎo)致患者的認(rèn)知功能受損，而B(niǎo)MAL1是否參與在此病理生理過(guò)程中，是個(gè)值得探討的問(wèn)題。已有研究證實(shí)，自發(fā)性高血壓大鼠（SHR）存在BMAL1基因表達(dá)減少［37］。因此，探究BMAL1與AQP4極性分布的關(guān)系，明確膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)功能的晝夜節(jié)律性，并在此基礎(chǔ)上，進(jìn)一步探究BMAL1在CSVD中的作用，可以完善CSVD相關(guān)認(rèn)知障礙的發(fā)病機(jī)制。同時(shí)可以期望找到明確的干預(yù)靶點(diǎn)，比如通過(guò)褪黑素提高睡眠質(zhì)量可否調(diào)節(jié)BMAL1可能參與的信號(hào)通路如PI3K/AKT，進(jìn)而調(diào)節(jié)AQP4極性分布的變化來(lái)調(diào)節(jié)GS清除β淀粉樣蛋白的功能，從而改善CSVD所致的認(rèn)知功能障礙。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：肖熾負(fù)責(zé)論文設(shè)計(jì)、撰寫(xiě)論文、文獻(xiàn)收集、論文修改；范玉華負(fù)責(zé)擬定寫(xiě)作思路、指導(dǎo)撰寫(xiě)論文并最后定稿。