經(jīng)顱直流電刺激與失眠障礙的研究進(jìn)展

李宛儒， 蔡李佳， 張亞男， 張?bào)阃?周俊芳 綜述， 王贊 審校

失眠障礙（insomnia disorder）是臨床最常見的睡眠障礙之一，主要表現(xiàn)為入睡困難（入睡時(shí)間＞30 min）、夜間覺醒次數(shù)≥2次、早醒、睡眠質(zhì)量下降和總睡眠時(shí)間減少（＜6 h），且存在與夜間睡眠紊亂相關(guān)的日間功能障礙，如疲勞、情緒低落、易怒、認(rèn)知減退等。如今快節(jié)奏、高度緊張的生活模式，使得睡眠壓力逐漸增加。2020年5月8日，一項(xiàng)針對(duì)亞洲國(guó)家2019冠狀病毒疾病健康問(wèn)題的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，焦慮、抑郁和失眠患病率分別為23.20%、22.8%和34.32%［1］，在2019年新冠肺炎（COVID-19）流行期間，一項(xiàng)針對(duì)我國(guó)失眠患者的研究顯示我國(guó)失眠率為29.2%［2］，本課題組對(duì)COVID-19期間東北地區(qū)患者失眠、焦慮和抑郁評(píng)估的研究結(jié)果顯示，流行期間55.1%患者存在失眠、10.1%伴有焦慮、15.3%伴有抑郁、19.5%伴有焦慮伴抑郁，與新冠疫情前相比，失眠和嚴(yán)重抑郁患者的數(shù)量有所增加［3］。目前失眠認(rèn)知行為治療（cognitive behavioral therapy for insomnia，CBTI）是治療失眠的首選方法，但因其治療周期長(zhǎng)、患者依從性差，臨床應(yīng)用中受到了限制，失眠藥物治療也存在藥物依賴及藥物伴隨的副作用等因素影響其臨床應(yīng)用。

經(jīng)顱電刺激（transcranial electrical stimulation，TES）作為一種物理治療方式具有便攜、操作難度小、安全性好等優(yōu)勢(shì)，目前已被廣泛應(yīng)用于腦功能、神經(jīng)可塑性調(diào)節(jié)、神經(jīng)精神疾病中。電刺激的發(fā)展歷程可以追溯到公元前2750年，希臘文獻(xiàn)記錄了人們使用雷魚射雷治療痛風(fēng)及頭痛，至1804年，電刺激已成為神經(jīng)、精神科常見的治療方法。1924年精神病學(xué)家Berger首次發(fā)現(xiàn)睡眠生理過(guò)程伴隨著腦電活動(dòng)的變化［4］，而提出通過(guò)施加電流直接調(diào)節(jié)大腦活動(dòng)似乎是影響睡眠的一種可能有效的干預(yù)方法，1930年開始出現(xiàn)經(jīng)顱交流電刺激電休克療法，而后逐漸改為直流電療法，治療過(guò)程中患者完全保持清醒。近年來(lái)，隨著人們對(duì)神經(jīng)刺激技術(shù)的研究和關(guān)注加深，經(jīng)顱直流電刺激技術(shù)得到了快速發(fā)展，包括經(jīng)顱直流電刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）、經(jīng)顱交流電刺激（transcranial alternating current stimulation，tACS）、經(jīng)顱脈沖電刺激（transcranial pulsed current stimulation，tPCS）和經(jīng)顱隨機(jī)噪聲（transcranial random noise stimulation，tRNS），按照刺激電流的性質(zhì)，分為經(jīng)顱交流電刺激和經(jīng)顱直流電刺激2種形式。tDCS是指通過(guò)對(duì)大腦皮質(zhì)施加雙向微電流刺激（一般不超過(guò)2 mA）形成一個(gè)半電流環(huán)，電流的流動(dòng)方向是從陽(yáng)極到陰極，該電流引起神經(jīng)元電活動(dòng)的改變。本文旨對(duì)tDCS在失眠障礙中的安全性、使用方法及作用機(jī)制等做簡(jiǎn)要分析。

1 tDCS的安全性

經(jīng)過(guò)多項(xiàng)人體對(duì)照試驗(yàn)，tDCS的安全性得到了直接支持。無(wú)論是兒童患者、老年患者、卒中患者、癲癇患者、顱骨缺損及顱內(nèi)植入物患者，tDCS治療過(guò)程中最常見的不良反應(yīng)為電極下刺痛、不適感，患者會(huì)存在短暫的皮膚紅斑，刺激后消退，未發(fā)現(xiàn)tDCS增加癲癇發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)［5］，MRI顯示tDCS不會(huì)引起腦水腫或血腦屏障、腦組織損傷［6］。在廣泛的刺激參數(shù)（≤40 min、≤4 mA、≤7.2 C）范圍內(nèi)，沒有證據(jù)表明傳統(tǒng)tDCS治療產(chǎn)生了不可逆的損傷。

2 tDCS的應(yīng)用方法

tDCS包括作用電極和參比電極，前者放置于目標(biāo)腦區(qū)，調(diào)節(jié)大腦功能，后者放置于身體其他部位，不影響神經(jīng)調(diào)節(jié)。作用電極通常陽(yáng)極與陰極各置一端，陽(yáng)極電極置于靶區(qū)上方稱為陽(yáng)極tDCS（anode tDCS，a-tDCS），而陰極電極置于靶區(qū)上方則稱為陰極tDCS（cathode tDCS，c-tDCS）。當(dāng)電極極性改變時(shí)，對(duì)皮質(zhì)興奮性的調(diào)節(jié)出現(xiàn)反向作用［7］。電極放置位置常見于背外側(cè)前額葉皮質(zhì)（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC），運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)M1（按照國(guó)際10～20系統(tǒng)相當(dāng)于C3/C4的位置），前額葉皮質(zhì)、枕葉、眶上區(qū)、乳突等。治療前，將套在陰陽(yáng)兩極輸出的電極片外的海綿套使用生理鹽水浸潤(rùn)，接著將陰陽(yáng)兩極電極片分別放置于目標(biāo)靶區(qū)，用彈力繃帶或彈力帽固定，最后由控制軟件設(shè)置輸出電流的大小及作用時(shí)間。

3 tDCS治療失眠障礙的作用機(jī)制

3.1 tDCS改變膜電位的極性，改變皮質(zhì)興奮性 多項(xiàng)研究證實(shí)失眠患者存在皮質(zhì)興奮性增高［8，9］。tDCS在突觸水平上調(diào)節(jié)靜息膜電位，陽(yáng)極tDCS傳遞到受試者的運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)，增加其興奮性，而陰極tDCS則降低興奮性。該刺激不足以產(chǎn)生動(dòng)作電位，但足夠使受刺激神經(jīng)元產(chǎn)生反應(yīng)閾值變化。對(duì)接近放電閾值神經(jīng)元的主要影響是靜息膜電位向去極化或超極化的閾下轉(zhuǎn)移，主要對(duì)活躍神經(jīng)元產(chǎn)生效應(yīng)［10-12］。 tDCS刺激后較長(zhǎng)的刺激時(shí)間（幾分鐘）誘發(fā)神經(jīng)元興奮性變化，后續(xù)效應(yīng)最長(zhǎng)可達(dá)1 h或更長(zhǎng)時(shí)間［13］。

3.2 tDCS增加突觸可塑性，調(diào)節(jié)皮質(zhì)興奮/抑制平衡 γ-氨基丁酸（gamma aminobutyric acid，GABA）是大腦中主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，谷氨酸是主要興奮性神經(jīng)遞質(zhì)。GABA和谷氨酸及其受體共同發(fā)揮著對(duì)神經(jīng)元活動(dòng)和功能可塑性的嚴(yán)格控制，深刻而迅速地影響情緒或認(rèn)知行為［14］。Winkelman等［15］和Plante等［16］通過(guò)磁共振波譜發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照組相比，失眠患者的GABA水平較低，特別是在枕葉皮質(zhì)（減少33%）和前扣帶皮層（減少21%），這可能與失眠患者焦慮、抑郁情緒增加、日間記憶力下降有關(guān)，原發(fā)性失眠癥患者谷氨酸/谷氨酰胺水平升高，這也與夜間醒來(lái)時(shí)間相關(guān)［17］。一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲的tDCS治療后GABA濃度與多巴胺釋放之間的相互作用研究中顯示，DLPFC陽(yáng)極tDCS上調(diào)同側(cè)紋狀體GABA濃度，左側(cè)DLPFC中GABA減少［18］，更多研究報(bào)道，陽(yáng)極tDCS刺激通過(guò)GABA抑制神經(jīng)傳遞，而陰極刺激通過(guò)谷氨酸抑制神經(jīng)傳遞［19-21］。這種突觸過(guò)程的調(diào)節(jié)表明tDCS影響突觸可塑性，GABA和谷氨酸在tDCS對(duì)腦功能的影響中發(fā)揮作用。

3.3 tDCS改變皮質(zhì)和皮質(zhì)下同步電活動(dòng)和振蕩活動(dòng) 睡眠期間，大腦產(chǎn)生0.5～4 Hz的腦電波活動(dòng)，即慢波活動(dòng)。慢波活動(dòng)（slow wave sleep，SWS）在睡眠維持、生長(zhǎng)發(fā)育、恢復(fù)體力、鞏固記憶等方面具有重要價(jià)值，與日間功能相關(guān)。失眠癥患者在多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)（polysomnography，PSG）中出現(xiàn)頻繁淺睡眠期睡眠轉(zhuǎn)換，但一旦進(jìn)入到SWS期，患者向覺醒或N1期轉(zhuǎn)換減少，失眠患者SWS減少，快速頻率的腦電圖活動(dòng)增加［22，23］，慢振蕩tDCS在非快速眼動(dòng)睡眠的第2階段帶入深睡眠頻率（0.75 Hz）的腦電波，促進(jìn)內(nèi)源性慢振蕩，同時(shí)在慢振蕩頻率范圍內(nèi)增加紡錘波計(jì)數(shù)和腦電功率，起到穩(wěn)定睡眠的作用［23］。

3.4 tDCS改善局部腦血流調(diào)節(jié)，調(diào)節(jié)局部皮質(zhì)和腦網(wǎng)絡(luò)連接 神經(jīng)元依賴穩(wěn)定的腦血流和供氧，缺血缺氧會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元代謝環(huán)境的變化，時(shí)間過(guò)長(zhǎng)引起神經(jīng)元不可逆損傷甚至死亡。因此，腦血流是神經(jīng)元活動(dòng)的基礎(chǔ)。腦血流（cerebral blood flow，CBF）具有自我調(diào)節(jié)功能且動(dòng)態(tài)變化。在覺醒-睡眠周期中，白天任務(wù)時(shí)CBF增加，神經(jīng)元的活動(dòng)與之平行，至睡眠狀態(tài)時(shí)非快動(dòng)眼睡眠期（non rapid eye movement，NREM）CBF較清醒時(shí)下降，快動(dòng)眼睡眠期（rapid eye movement，REM）CBF有所增加。發(fā)揮核心作用的腦組織神經(jīng)元活動(dòng)與CBF的失匹配可能在失眠患者的病理生理中發(fā)揮重要作用。失眠或睡眠剝奪患者CBF調(diào)節(jié)功能受損。一方面，tDCS通過(guò)誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)生的一氧化氮（NO）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、花生四烯酸代謝物等擴(kuò)血管物質(zhì)，促進(jìn)新生血管再生［24］，另一方面，tDCS可增加大腦中氧合血紅蛋白及血紅蛋白等血流動(dòng)力學(xué)相關(guān)指標(biāo)［25］，從而增加CBF。

4 tDCS在失眠障礙中的作用

4.1 tDCS治療后主、客觀睡眠質(zhì)量改善 在一項(xiàng)對(duì)原發(fā)性失眠患者進(jìn)行0.75 Hz、F3、F4位點(diǎn)陽(yáng)極慢振蕩tDCS的研究中顯示，與假刺激組相比，慢振蕩經(jīng)顱直流電刺激使睡眠效率提高，NREM 3期睡眠時(shí)間延長(zhǎng)，入睡后NREM 1期和覺醒時(shí)間縮短，NREM 2期睡眠向NREM 3期睡眠轉(zhuǎn)換概率增加，NREM 2期睡眠向覺醒轉(zhuǎn)換概率減少［26］。同樣，在另一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲的研究中，對(duì)32例纖維肌痛患者進(jìn)行經(jīng)顱直流電刺激組，陽(yáng)極以M1或DLPFC為中心（2 mA，20 min，連續(xù)5 d），結(jié)果顯示陽(yáng)極M1治療后睡眠效率提高，夜間覺醒概率減少［20］。對(duì)失眠伴抑郁患者的tDCS研究中，陽(yáng)極和陰極分別放置在雙側(cè)DLPFC（2 mA，30 min，每周4次，共4周），治療后患者總睡眠時(shí)間及睡眠效率提高，較假刺激組有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［27］。tDCS不僅客觀睡眠質(zhì)量提高，主觀睡眠質(zhì)量也明顯改善。多項(xiàng)對(duì)失眠障礙患者的研究顯示［28-31］，匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI）量表總分及所有PSQI子域，除“睡眠藥物治療”外，治療后均下降，失眠嚴(yán)重程度指數(shù)（Insomnia severity index，ISI）量表總分下降?？傊呋颊邞?yīng)用tDCS后增加深睡眠時(shí)間，減少淺睡眠時(shí)間及向覺醒轉(zhuǎn)換概率，改善睡眠質(zhì)量。

4.2 tDCS治療后情緒改善。失眠障礙患者與焦慮、抑郁存在共同的病理生理機(jī)制且往往共病，對(duì)失眠障礙患者進(jìn)行tDCS治療后焦慮自評(píng)量表（Selfrating anxiety scale，SAS）、抑郁自評(píng)量表（Self-rating depression scale，SDS）量表評(píng)分降低，提示焦慮、抑郁情緒改善［27］。許多研究表明，tDCS對(duì)社交焦慮癥（social anxiety disorder，SAD）和廣泛性焦慮癥（generalized anxiety disorder，GAD）有效，tDCS刺激左側(cè)內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)（mPFC）并抑制右側(cè)DLPFC，顯著降低了焦慮患者恐懼/回避癥狀和擔(dān)憂，并改善了干預(yù)后的情緒調(diào)節(jié)和生活質(zhì)量［32］。另一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，對(duì)重度抑郁患者進(jìn)行分別進(jìn)行CBTI+tDCS真刺激、CBTI+tDCS假刺激、單獨(dú)CBTI治療，使用蒙哥馬利抑郁評(píng)定量表（Montgomery-Asberg Depression Rating Scale，MADRS）評(píng)分，結(jié)果顯示CBTI+tDCS真刺激組的治療效果比其他兩組的治療效果好，tDCS可有效緩解重度抑郁患者的癥狀，在作為其他干預(yù)措施的附加治療時(shí)似乎有更好的效果［33］。

4.3 tDCS治療后通過(guò)改變局部腦血流量改善睡眠 一項(xiàng)研究中，tDCS陽(yáng)極刺激誘導(dǎo)CBF增加，在陰極刺激誘導(dǎo)區(qū)，停止刺激后CBF較基線顯著降低，并在下一次刺激時(shí)持續(xù)減少，這與tDCS的即時(shí)效應(yīng)有關(guān)。此外，陽(yáng)極（靜息狀態(tài)CBF增加）和陰極（靜息狀態(tài)CBF減少）的CBF的差異支持了陰極和陽(yáng)極tDCS后的后續(xù)效應(yīng)［13］。因此，tDCS對(duì)CBF的調(diào)節(jié)在失眠中發(fā)揮重要作用。

5 tDCS與腦網(wǎng)絡(luò)

大腦皮質(zhì)網(wǎng)絡(luò)保持在一個(gè)功能性的動(dòng)態(tài)范圍內(nèi)活動(dòng)。因此，tDCS的最終效應(yīng)是幾個(gè)刺激參數(shù)和系統(tǒng)特征的整合。既往研究展示出tDCS對(duì)腦功能作用的復(fù)雜性，一方面是由于解剖特異性，即引導(dǎo)電流對(duì)目標(biāo)腦區(qū)結(jié)構(gòu)的作用不同，解剖靶點(diǎn)的數(shù)量、位置和大小具有應(yīng)用特異性，另一方面是由于功能特異性，即主動(dòng)神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)收到tDCS的有限調(diào)控，且不同的突觸輸入施加偏向［10］。tDCS治療效果取決于刺激參數(shù)與時(shí)長(zhǎng)，腦溝和腦回形成的皮層折疊即使在單個(gè)電極下也會(huì)導(dǎo)致皮質(zhì)電流相對(duì)于皮層表面的極性反轉(zhuǎn)。因此，建立tDCS反應(yīng)的個(gè)體差異模型可能尤為關(guān)鍵。

6 討論與總結(jié)

近年來(lái)，失眠障礙已經(jīng)成為一項(xiàng)嚴(yán)峻的公共健康問(wèn)題，嚴(yán)重影響人們的身心健康，尋求有效的治療方式防止癥狀遷延反復(fù)已成為社會(huì)關(guān)注的熱點(diǎn)話題。tDCS作為非侵入性刺激手段之一，通過(guò)電流引起神經(jīng)元電活動(dòng)的改變，從而改變神經(jīng)元的突觸效率，調(diào)節(jié)重要神經(jīng)傳導(dǎo)物質(zhì)，影響神經(jīng)傳導(dǎo)的微環(huán)境。同時(shí)，通過(guò)不同電極的刺激來(lái)改善腦部血流，增加缺血區(qū)域的血液循環(huán)。另外，tDCS還可以通過(guò)影響腦網(wǎng)絡(luò)功能連接，引起相應(yīng)的神經(jīng)元發(fā)放同步化神經(jīng)沖動(dòng)。因此，在睡眠障礙、腦損傷引起的運(yùn)動(dòng)、語(yǔ)言、吞咽障礙、各種認(rèn)知障礙、精神疾病、帕金森、阿爾茨海默病、疼痛、耳鳴等疾病中運(yùn)用，治療有效性得到驗(yàn)證，有望成為輔助治療方式。然而，tDCS目前仍存在一些尚待解決的問(wèn)題，需要更多樣本探索規(guī)范化的電刺激方法與干預(yù)腦區(qū)指導(dǎo)，形成一種合理、規(guī)范、準(zhǔn)確的應(yīng)用方案。未來(lái)，得益于神經(jīng)影像及高分辨率EEG技術(shù)的支持，tDCS將實(shí)現(xiàn)更好的靶向治療，也應(yīng)考慮與藥物或非藥物治療相結(jié)合，共同改善疾病預(yù)后。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：李宛儒、蔡李佳負(fù)責(zé)論文設(shè)計(jì)、查閱文獻(xiàn)及撰寫；張亞男、張?bào)阃⒅芸》钾?fù)責(zé)文獻(xiàn)收集；王贊負(fù)責(zé)擬定寫作思路、指導(dǎo)撰寫并最后定稿。