不同劑量左旋甲狀腺素用于妊娠合并甲減治療的臨床療效分析

陳小鳳，吳素玉，鄭莉莉

寧德市婦幼保健院婦產(chǎn)科，福建寧德 352100

隨著孕期的增長，孕婦對甲狀腺激素的需求量隨之增多，一旦機(jī)體的甲狀腺激素分泌量不能滿足需求，則會出現(xiàn)甲狀腺功能減退（簡稱甲減）[1]。妊娠合并甲減會產(chǎn)生較明顯的危害性，部分患者會由于月經(jīng)遲發(fā)不規(guī)則、不排卵而發(fā)生子癇前期、胎盤早剝等不良情況，繼而對胎兒的腦部發(fā)育造成負(fù)性影響，使其出現(xiàn)不可逆的腦神經(jīng)損傷[2]。左旋甲狀腺素（Levothyroxine, L-T4）作為臨床治療該病的常用藥，可以在一定程度上調(diào)節(jié)機(jī)體的甲狀腺激素水平[3]。但該藥的用量區(qū)間范圍較大，且孕婦機(jī)體對其需求量較大，不僅要確保藥物的有效性，更要保障母嬰健康狀況。基于此，本文針對2021 年3 月—2023 年2 月寧德市婦幼保健院共74 例妊娠合并甲減患者接受低、高劑量L-T4治療效果進(jìn)行研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

方便選取本院接受L-T4治療的74 例妊娠合并甲減患者作為研究對象，根據(jù)患者就診先后順序分成低劑量組與高劑量組，各37 例。低劑量組中確診時(shí)孕周4～12 周，平均（9.18±1.95）周；年齡24～38歲，平均（30.62±3.95）歲；經(jīng)產(chǎn)婦20 例，初產(chǎn)婦17例。高劑量組中確診時(shí)孕周4～11 周，平均（9.15±1.97）周；年齡24～37 歲，平均（30.56±4.03）歲；經(jīng)產(chǎn)婦21 例，初產(chǎn)婦16 例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批，患者已簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：由本院收治；符合《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》[1]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)；患者病歷資料完整；就診時(shí)孕周均≤12 周。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并重要臟器病變的患者；合并惡性腫瘤的患者；既往甲狀腺病史的患者；伴隨其他妊娠期疾病的患者；入院前1 個(gè)月接受過激素等藥物治療的患者；依從性差的患者。

1.3 方法

低劑量組應(yīng)用低劑量L-T4（國藥準(zhǔn)字H20140052；規(guī)格：50 μg），起始劑量為25 μg/次/d，每間隔4 周視病情增加25～50 μg/次，維持劑量50～100 μg/次。高劑量組應(yīng)用高劑量L-T4，起始劑量為50 μg/次/d，每間隔4 周視病情增加25～50 μg/次，維持劑量100～150 μg/次。所有患者均持續(xù)治療至分娩結(jié)束，期間每隔4 周復(fù)查1 次甲狀腺激素指標(biāo)水平。

1.4 觀察指標(biāo)

比較患者甲狀腺功能指標(biāo)：分別于治療前、治療后（產(chǎn)婦分娩結(jié)束時(shí)）取肘靜脈血3～5 mL，予以離心處理，10 min 后提取血清，使用全自動生化檢測儀測定甲狀腺指標(biāo)，包括促甲狀腺激素（Thyroid Stimulating Hormone, TSH）、三碘甲狀腺原氨酸（Triiodothyronine, T3）、四碘甲狀腺氨酸（Tetraiodothyronine, T4）、游離三碘甲狀腺原氨酸（Free Triiodothyronine, FT3）、游離四碘甲狀腺氨酸（Free Tetraiodothyronine, FT4）。

比較患者妊娠結(jié)局：包括早產(chǎn)、新生兒窒息、產(chǎn)后出血。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 24.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，甲狀腺功能指標(biāo)為計(jì)量資料，且符合正態(tài)分布，用（±s）表示，采用t檢驗(yàn)；妊娠結(jié)局為計(jì)數(shù)資料，用例數(shù)（n）和率（%）表示，并以χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者甲狀腺功能指標(biāo)比較

治療前，兩組甲狀腺功能指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，相較于低劑量組，高劑量組TSH 水平顯著下降，F(xiàn)T3、FT4、T3、T4上升，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者甲狀腺功能指標(biāo)比較(±s)

注：TSH：促甲狀腺激素，T3：三碘甲狀腺原氨酸，T4：四碘甲狀腺氨酸，F(xiàn)T3：游離三碘甲。狀腺原氨酸，F(xiàn)T4：游離四碘甲狀腺氨酸。

組別高劑量組（n=37）低劑量組（n=37）FT4（pmol/L）9.36±2.75 12.75±3.06 9.35±2.72 10.89±3.04 5.012/＜0.001 2.296/0.023 0.016/0.988 2.623/0.011時(shí)間治療前治療后治療前治療后t/P高劑量組治療前后值t/P低劑量組治療前后值t/P治療前組間值t/P治療后組間值TSH（mU/L）8.82±2.06 4.18±1.94 8.83±2.27 6.45±1.91 9.974/＜0.001 2.830/0.006 0.020/0.984 5.072/＜0.001 T3（ng/mL）0.54±0.16 1.37±0.23 0.55±0.17 1.02±0.19 18.686/＜0.001 11.214/＜0.001 0.261/0.795 7.136/＜0.001 T4（ng/mL）95.35±10.74 108.51±11.08 95.43±10.69 101.08±10.93 5.188/＜0.001 2.248/0.028 0.0321/0.975 2.904/0.005 FT3（pmol/L）2.68±0.34 4.65±0.42 2.66±0.31 3.37±0.43 22.176/＜0.001 8.147/＜0.001 0.264/0.792 12.953/＜0.001

2.2 兩組患者妊娠結(jié)局比較

高劑量組早產(chǎn)發(fā)生率低于低劑量組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

3 討論

孕婦甲狀腺激素水平自受精卵著床起就會開始出現(xiàn)一定的變化，加上絨毛膜促性腺激素的影響，機(jī)體分泌水平提升，反饋性影響了TSH 的分泌，繼而出現(xiàn)生理性甲狀腺功能亢進(jìn)癥（簡稱甲亢）癥狀；由于孕婦和胎兒對T3、T4的需求增加，也表現(xiàn)為生理性增高[4-5]。妊娠相關(guān)甲狀腺疾病是妊娠期常見的一種合并癥，臨床發(fā)生率在5%～10%不等[6]。目前，主要認(rèn)為其發(fā)生孕婦自身甲狀腺免疫的問題有關(guān)，如甲減等[7]。妊娠合并甲減的常見癥狀是疲乏無力、神情冷淡等，嚴(yán)重時(shí)會出現(xiàn)反應(yīng)能力下降，臨床上明顯存在TSH 水平較正常值上限更高。相較于臨床中其他甲狀腺疾病患者而言，妊娠合并甲減患者的負(fù)反饋效應(yīng)減弱，且隨著TSH 水平上升幅度的加大，患者甲減癥狀愈加嚴(yán)重。研究表明，TSH 水平每升高1 mU/L，則妊娠合并甲減患者的流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)增加15%[8]。因此，及時(shí)發(fā)現(xiàn)并做好孕婦甲狀腺功能的監(jiān)測與干預(yù)，對于母嬰結(jié)局具有重要意義。

L-T4具有抑制垂體TSH 釋放的作用，是為內(nèi)分泌抑制劑，在保持機(jī)體正常生長發(fā)育中可發(fā)揮顯著作用[9]。當(dāng)前，L-T4被普遍運(yùn)用在甲減的長時(shí)間替代療法中，也用于甲狀腺相關(guān)術(shù)后抑制治療中，是妊娠合并甲減的首選臨床用藥，但關(guān)于其應(yīng)用劑量仍存在較大的差異。臨床常規(guī)治療劑量為25～50 ug/d，但妊娠期內(nèi)胎兒發(fā)育較為迅速，其所需甲狀腺素主要由母體提供，因此L-T4的劑量相較于常規(guī)劑量更高才能滿足胎兒發(fā)育需求[10]。本研究通過低、高劑量L-T4治療患者發(fā)現(xiàn)，高劑量組（高劑量）TSH 水平低于低劑量組，F(xiàn)T3、FT4、T3、T4指標(biāo)均有所升高，且高于低劑量組（P均＜0.05）。這一結(jié)果與李金朋[11]研究中75 μg/次劑量較25 μg/次L-T4更好地調(diào)節(jié)患者甲狀腺激素水平（P＜0.05）的結(jié)論相接近，但本研究中高劑量組的起始劑量為50 μg/次，逐漸增加劑量至維持劑量，可能是本文樣本量較之偏低或起始劑量低于其應(yīng)用劑量導(dǎo)致結(jié)論接近。但這也說明較高劑量的L-T4能夠更好地調(diào)節(jié)孕婦血清甲狀腺激素水平。其原因是，L-T4與人體分泌的甲狀腺素相同，在進(jìn)入人體后能夠轉(zhuǎn)變成T3，并與T3受體相結(jié)合，改善機(jī)體中FT3、FT4水平，從而抑制TSH 的分泌，適量的較高劑量L-T4效果更好，且能更好地改善甲狀腺功能。

值得注意的是，當(dāng)甲狀腺激素分泌不足時(shí)，還會影響患者肝細(xì)胞表面受體的表達(dá)[12]，導(dǎo)致血脂代謝紊亂，增加氧化應(yīng)激反應(yīng)的速率，促使血栓形成，導(dǎo)致胎盤血管病理性改變[13-14]，造成不良妊娠結(jié)局。本研究中，高劑量組早產(chǎn)率（5.41%）低于低劑量組（P＜0.05）。這一結(jié)果與楊威等[15]報(bào)道中，兩組早產(chǎn)發(fā)生率4.69% vs 15.36%（P＜0.05）的結(jié)論接近，本文中早產(chǎn)率與該報(bào)道不一致可能與樣本量較小有關(guān)。說明較高劑量的L-T4治療能夠降低不良妊娠結(jié)局發(fā)生率，由此可見，妊娠期胎兒發(fā)育較快，對于甲狀腺激素的需求量較大[16]，為了確保胎兒正常的腦發(fā)育，適當(dāng)增加藥物劑量，具有積極意義。本研究選取了妊娠合并甲減這一特定對象進(jìn)行研究，具有較高的代表性和普適性，能夠?yàn)閷?shí)際工作與實(shí)踐提供一定參考和借鑒。但受時(shí)間等因素限制，選取樣本量較小，可能對最終結(jié)論產(chǎn)生一定影響。今后仍需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本進(jìn)行研究，以獲得更高可信度的數(shù)據(jù)資料和結(jié)論。

綜上所述，較高劑量L-T4更有助于調(diào)節(jié)孕婦甲狀腺激素的水平，并改善其妊娠結(jié)局，有利于母嬰健康。