糖尿病腎病診斷及治療新進(jìn)展分析

張偉蘭

上海市金山區(qū)亭林醫(yī)院內(nèi)分泌科，上海 201505

糖尿病腎病（Diabetic Kidney Disease, DKD）為糖尿?。―iabetes Mellitus, DM）微血管并發(fā)癥之一，根據(jù)文獻(xiàn)報道約有35% 的DM 患者會發(fā)展為DKD[1]。由于近年我國DM 患病率上升顯著，最新數(shù)據(jù)顯示患者數(shù)量已超過1.4 億，改變了慢性腎臟病病因頻譜，DKD 已經(jīng)取代腎小球腎炎成為我國慢性腎臟病的首要病因[2]?，F(xiàn)階段，隨著對DKD 研究的深入，國內(nèi)外更新了DKD 診治指南，同時大量關(guān)于DKD 的臨床證據(jù)涌現(xiàn)，為本病的臨床診斷和治療提供了新的依據(jù)和思路，現(xiàn)對此進(jìn)行總結(jié)，具體如下。

1 DKD 診斷方法研究進(jìn)展

研究發(fā)現(xiàn)，DKD 腎功能喪失可能發(fā)生在白蛋白尿之前，國內(nèi)外指南推薦的尿白蛋白（Urinary Albumin, UALB）和腎小球濾過率（Glomerular Filtration rate, eGFR）在DKD 早期臨床診斷中的應(yīng)用存在一定局限性[3]。探尋DKD 早期診斷高度靈敏和特異的生物學(xué)標(biāo)志物成為研究重點并取得一定成果，為本病早期診斷提供了靶點，現(xiàn)對近年發(fā)現(xiàn)的DKD 新型生物標(biāo)志物進(jìn)行綜述。

1.1 非對稱性二甲基精氨酸（Asymmetric Dimethylarginine, ADMA）

ADMA 為L-精氨酸（Arginine, Arg）二甲基化衍生物，是內(nèi)皮祖細(xì)胞分化的一種內(nèi)源性內(nèi)皮型一氧化氮合酶（Nitric Oxide Synthase, NOS）抑制劑。研究發(fā)現(xiàn)，血ADMA 水平增高會減少DM 患者一氧化氮（Nitric Oxide, NO）生成，造成腎臟血流減少，引起eGFR 下降及腎缺氧[4]。ADMA 還會選擇性抑制NOS 引起血管內(nèi)皮功能障礙，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞再生和分化，同時顯著提高細(xì)胞外基質(zhì)蛋白表達(dá)水平，強化氧化應(yīng)激與炎癥反應(yīng)，促進(jìn)組織纖維化，直接參與DKD 進(jìn)展[5]。有學(xué)者在研究中證實，ADMA與eGFR 呈負(fù)相關(guān)，與糖化血紅蛋白（Glycosylated Hemoglobin A1c, HbA1c）、血肌酐（Serum Creatinine,Scr）、尿白蛋白/肌酐比值（Urine Albumin-to-creatinine Ratio, UACR）和UALB 呈正相關(guān)，并正式對DKD 有評估價值[6]。另有一項列隊研究發(fā)現(xiàn)，ADMA 高水平的2 型糖尿?。―iabetes Mellitus Type 2, T2DM）患者蛋白尿發(fā)生率與早期DKD 發(fā)生率均高于ADMA低水平者，認(rèn)為ADMA 與DKD 獨立相關(guān)[7]。

1.2 可溶性尿激酶型纖溶酶原激活物受體（Soluble urokinase Plasminogen Activator Receptor, suPAR）

suPAR 為三級結(jié)構(gòu)域蛋白，在內(nèi)皮細(xì)胞、免疫細(xì)胞等多細(xì)胞中表達(dá)，被證實與包括DM、DKD 等在內(nèi)的多系統(tǒng)疾病存在相關(guān)性。有研究發(fā)現(xiàn)，suPAR會改變腎小球通透性，影響尿白蛋白的排泄，是DKD 發(fā)生與進(jìn)展的影響因素[8]。有橫斷面研究顯示，1 型糖尿病患者血suPAR 高表達(dá)，而且與患者尿蛋白量和DM 病程獨立相關(guān)。另有學(xué)者在研究中證實，健康人、T2DM 患者及DKD 患者的suPAR 呈遞增趨勢（P＜0.05），suPAR 與DKD 患者的eGFR 呈負(fù)相關(guān)，認(rèn)為可用于DKD 的早期識別，以及預(yù)測DM及DM 高危人群高蛋白尿風(fēng)險[9]。

1.3 晚期糖基化終末產(chǎn)物（Advanced Glycation End Products, AGEs）

AGEs 是過量的糖與蛋白質(zhì)結(jié)合形成的高度異質(zhì)化產(chǎn)物，可以同人體細(xì)胞組織上的AGEs 受體累積部位引起氧化應(yīng)激，從而對細(xì)胞結(jié)構(gòu)與功能造成破壞，被認(rèn)為與多種退行性疾病的發(fā)生有關(guān)并且能夠加速衰老。有研究顯示，DM 患者機體代謝紊亂、血糖高，會增加AGEs 表達(dá)，激活A(yù)GEs-AGEs 受體（Receptor of AGEs，RAGE）軸，從而產(chǎn)生更多活性氧與細(xì)胞因子并增強炎癥反應(yīng)，會引起腎臟結(jié)構(gòu)改變與功能喪失，損害腎小球濾過屏障功能，最終引發(fā)DKD[10]。有學(xué)者基于腎活檢測定的腎小球基底膜寬度將DKD 患者分為快速進(jìn)展和緩慢進(jìn)展兩種，發(fā)現(xiàn)前者的AGE 顯著升高，經(jīng)回歸模型分析AGEs 與DKD 快速進(jìn)展呈正相關(guān)，可用于DKD 進(jìn)展的早期評估。葉帥等[11]依據(jù)UACR 將105 例T2DM 患者分為3組，均行皮膚AGEs 檢測，結(jié)果顯示AGEs 與UACR 呈顯著正相關(guān)，AGEs 是UACR 獨立風(fēng)險因子，AGEs 診斷DKD 的靈敏度為78.78%，特異度為76.92%，認(rèn)為AGEs可作為DKD 預(yù)測因子。

1.4 蛋白質(zhì)組學(xué)與代謝組學(xué)

中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)載運蛋白（Neutrophil Gelatinase Associated Lipocalin, NGAL）是一種脂質(zhì)結(jié)合蛋白，能夠與中性粒細(xì)胞明膠酶結(jié)合并調(diào)節(jié)其活性?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，NGAL 參與細(xì)胞分化凋亡與炎癥免疫應(yīng)答，中性粒細(xì)胞在炎癥狀態(tài)下激活，釋放過量NGAL 進(jìn)入周圍組織，會加重炎癥反應(yīng)，造成組織損傷。NGAL 也被急性透析質(zhì)量倡議工作組認(rèn)為是腎損傷最具潛能標(biāo)志物之一[12]。有研究中指出，人體器官組織代謝異常會引起NGAL 過量表達(dá)，DKD 患者血NGAL 水平升高明顯且表達(dá)速度比Scr、尿素氮（Blood Urea Nitrogen, BUN）等更快，以此診斷DKD 的敏感度優(yōu)于傳統(tǒng)腎損傷標(biāo)志物[13]。張馳等[14]人通過研究證實，大量UALB 的DKD 患者NGAL 高于UALB 正常及微量的患者，是DM 患者并發(fā)DKD 的獨立危險因素，診斷DKD 敏感度93.97%、特異度95.74%，曲線下面積（Area Under Curve, AUC）0.759，聯(lián)合血清胎球蛋白診斷效能更高。

代謝組學(xué)方面，有研究證實，DKD 患者血鞘磷脂、葡萄糖神經(jīng)酰胺、鞘氨醇等鞘磷脂代謝產(chǎn)物水平均明顯高于單純DM 患者，且與DKD 患者UACR明顯相關(guān)[15]。另有學(xué)者分析DKD 患者腎臟結(jié)構(gòu)與尿代謝產(chǎn)物相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)DKD 患者腎臟內(nèi)皮細(xì)胞破壞與尿液中的短鏈非酯化脂肪酸2-乙基-3 羥基丙酸有關(guān)，DKD 患者脂代謝紊亂，短鏈非酯化脂肪酸高表達(dá)，會加重腎間質(zhì)細(xì)胞纖維化與尿蛋白，可能提示DKD 早期病變[16]。

2 DKD 治療藥物研究進(jìn)展

近年，關(guān)于DKD 治療藥物的研究同樣取得一定突破，國內(nèi)外指南也均對DKD 的治療做了更新，另有不少藥物正處于臨床研究階段。現(xiàn)對近年熱門研究及應(yīng)用的藥物進(jìn)行綜述。

2.1 鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑（Mineralcorticoid Recept Antagonist, MRA）

鹽皮質(zhì)激素受體（Mineralocorticoid Receptor,MR）主要在包括腎臟和心血管在內(nèi)的醛固酮（Aldosterone, ALD）靶器官中表達(dá)，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（Renin-Angiotensin-Aldosterone System,RAAS）興奮時，過量分泌的ALD 進(jìn)入靶細(xì)胞與MR結(jié)合會介導(dǎo)靶器官病理損害。另外，DKD“高灌注、高過濾、高壓力”也會引發(fā)MR 過度活化，會增加患者腎心不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險，同時加速DKD 進(jìn)程。MRA 可以與MR 結(jié)合，從而阻斷MR 過度活化，抑制其生物效應(yīng)，與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（Angiotension Converting Enzyme Inhibitors, ACEI）、血管緊張素受體阻滯劑等DKD 傳統(tǒng)治療藥物聯(lián)合應(yīng)用，被證實可以雙重阻斷RAAS，降低DKD 患者心腎損害。

非奈利酮為第三代MRA 的代表藥物，是近年DKD 治療領(lǐng)域研究的熱點藥物之一。本品是基于二氫吡啶結(jié)構(gòu)研發(fā)的塊狀立體非甾體新結(jié)構(gòu)藥物，對MR 的選擇性更高、結(jié)合力更強，效果優(yōu)于螺內(nèi)酯、依那普利等傳統(tǒng)MRA 藥物，可以更好地抑制腎臟炎癥與纖維化。有學(xué)者在標(biāo)準(zhǔn)RAAS 抑制劑治療基礎(chǔ)上，予以血鉀≤4.8 mmol/L 的T2DM-DKD 患者不同劑量的非奈利酮及安慰劑，結(jié)果顯示患者的UACR 呈劑量式降低。有研究在最大負(fù)荷劑量RAAS 抑制劑治療基礎(chǔ)上予以T2DM-DKD 患者非奈利酮治療，結(jié)果顯示患者eGFR 下降率超過40%，腎臟原因終點事件以及心衰住院、心肌梗死死亡等心血管事件發(fā)生率也明顯降低，效果優(yōu)于安慰劑治療，并指出DKD患者病程早期應(yīng)用非奈利酮可能獲益更多[17]。另有一項薈萃分析發(fā)現(xiàn)，DKD 標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上加用非奈利酮，可以降低患者心血管復(fù)合風(fēng)險14%、首次心力衰竭住院風(fēng)險22%、腎臟復(fù)合終點23%[18]。

2.2 鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2（Sodium-dependent Glucose Transporters 2, SGLT2）抑制劑

DKD 治療策略眾多，阻斷RAAS 目前仍是控制本病發(fā)展的關(guān)鍵，RAAS 抑制劑也因此成為DKD 標(biāo)準(zhǔn)用藥。不過研究發(fā)現(xiàn)，此類藥物對早期DKD 患者腎小球高過濾狀態(tài)改善效果不明顯。SGLT2 抑制劑為DKD 治療新藥，包括坎格列凈、達(dá)格列凈、恩格列凈等6 種，也是繼RAAS 抑制劑后第二個經(jīng)循證醫(yī)學(xué)證明能夠延緩本病進(jìn)展的藥物。此類藥物可以通過管球反饋機制雙重介導(dǎo)葡萄糖和鈉的重吸收，從而保護(hù)腎臟，提高腎小球濾過率，被認(rèn)為適用于DKD 的早期治療。有研究予以T2DM 患者SGLT2 抑制劑，結(jié)果顯示患者UACR 升高的相對風(fēng)險率降低，DKD 發(fā)生和進(jìn)展的風(fēng)險降低，腎臟替代治療減少[19]。相關(guān)學(xué)者在RAAS 抑制劑治療基礎(chǔ)上予以早期DKD 患者SGLT2 抑制劑24 周，結(jié)果顯示患者eGFR 較前明顯提高，血糖參數(shù)、Src、BUN、UACR 等較前明顯降低，血脂參數(shù)也得到改善，認(rèn)為SGLT2 抑制劑可以緩解DKD 早期癥狀，延緩或抑制DKD 進(jìn)程。另有研究證實，以SGLT2 抑制劑聯(lián)合二甲雙胍、RAAS 抑制劑治療T2DM 可以明顯降低患者eGFR，與本品可以降低血糖、改善腎臟血流動力學(xué)穩(wěn)態(tài)、減少氧化應(yīng)激水平、減輕腎小管間質(zhì)損傷有關(guān)[20]。中華醫(yī)學(xué)會腎臟病學(xué)分會《糖尿病腎臟疾病臨床診療中國指南》（2021 版，以下簡稱CSN 指南）對DKD 治療做了更新，推薦合并DKD 且無禁忌證的T2DM 患者使用SGLT2 抑制劑。

2.3 胰高血糖素樣肽-1 受體激動劑（Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonist, GLP-1RA）

GLP-1RA 作用靶點多樣，可以調(diào)節(jié)RAAS，改善氧化應(yīng)激與內(nèi)皮功能，減輕MRA損害與腎纖維化，是新近應(yīng)用于臨床的DKD 治療藥物，可以降低血糖，發(fā)揮腎臟保護(hù)作用。GLP-1RA從結(jié)構(gòu)上可以分為基于Exendin-4 結(jié)構(gòu)和天然GLP 結(jié)構(gòu)2 種，依據(jù)半衰期不同可以分為日制劑與周制劑2種。其中，日給制包括艾塞那肽、利斯那肽、利拉魯肽等，周制劑包括度拉糖肽、度拉糖肽、阿必魯肽等，為臨床用藥提供了更多選擇，利于DKD 患者個體化降糖管理的實現(xiàn)。有研究予以T2DM 患者利拉魯肽，結(jié)果顯示患者心腎危險因素與腎臟終點時間發(fā)生率均低于應(yīng)用安慰劑的患者。另有研究顯示，艾塞那肽日劑與周劑的有效性與安全性相當(dāng)，均可有效降低DKD 患者血糖水平與HbA1c，同時可以比格列美脲更好降低DK 患者的UALB，并且還具有抗腎臟纖維化的作用，可以減少腎臟復(fù)合終點事件與心血管結(jié)局事件的發(fā)生[21]。另有學(xué)者在甘精胰島素基礎(chǔ)上予以中晚期DKD 患者杜拉魯肽，雖降糖效果同對照組相當(dāng)，但患者體質(zhì)量與UACR下降水平明顯，eGFR持續(xù)下降也超過30%。另外，2021版CSN 指南對于存在禁忌證以及用藥后血糖控制不佳的T2DM-DKD 患者，推薦具有腎臟獲益證據(jù)的GLP-1RA以延緩病情進(jìn)展。

3 結(jié)語

綜上所述，本文對新近DKD 診斷及治療方法進(jìn)行了匯總分析，診斷方面以探究DKD 早期診斷高度靈敏和特異的生物學(xué)標(biāo)志物為重點并取得一定成果，ADMA、suPAR、AGE 以及蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)相關(guān)指標(biāo)，為DKD 的早期診斷提供了新靶點。治療方面，MRA、SGLT2 抑制劑、GLP-1RA 為DKD 新近治療藥物，在臨床得到應(yīng)用并被認(rèn)為有效，相關(guān)研究取得可喜進(jìn)展，但在病機研究與藥物開發(fā)方面尚有巨大進(jìn)步空間。隨著相關(guān)研究的深入，越來越多藥物進(jìn)入臨床試驗，將為DKD 及相關(guān)疾病治療提供更加豐富的思路。