曲妥珠單抗生物仿制藥對比原研藥治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性HER-2陽性乳腺癌的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)Δ

邢玥，劉通，滕雪，董梅 （哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院藥學(xué)部，哈爾濱 150081）

乳腺癌是女性患者常見惡性腫瘤，2020年全球乳腺癌新發(fā)病例高達(dá)226萬例，成為全球發(fā)病率最高的惡性腫瘤[1]。2022年中國女性乳腺癌發(fā)病例數(shù)為35.7萬例，在女性腫瘤發(fā)病例數(shù)中排第2位；女性乳腺癌死亡例數(shù)為7.5萬例，在女性因腫瘤死亡原因中排第5位[2]。人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）陽性乳腺癌是一種惡性程度較高的乳腺癌，更容易局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，具有侵襲性強(qiáng)、預(yù)后差的特點(diǎn)[3]。曲妥珠單抗（原研藥商品名：赫賽?。┦且环N標(biāo)準(zhǔn)治療HER-2陽性乳腺癌的單克隆抗體類藥物[4]，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)乳腺癌指南推薦曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉類藥物作為復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性HER-2陽性乳腺癌的一線治療方案。無論曲妥珠單抗是單獨(dú)應(yīng)用還是與化療聯(lián)用治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌，都可以顯著延長患者生存期[5―6]。此外，由于曲妥珠單抗對復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌具有明確的治療效果，臨床正陸續(xù)開展該藥用于新輔助治療或者術(shù)后輔助治療的研究[7]。然而，曲妥珠單抗價(jià)格較高，在給患者帶來治療獲益的同時(shí)也帶來了巨額的治療支出，一定程度上限制了該藥的使用。

漢曲優(yōu)是首個(gè)由中國研制的曲妥珠單抗生物仿制藥，臨床前體外實(shí)驗(yàn)與體內(nèi)實(shí)驗(yàn)均已證實(shí)其結(jié)構(gòu)、功能與赫賽汀相似[8]。一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)針對漢曲優(yōu)與赫賽汀治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性HER-2陽性乳腺癌的安全性與有效性進(jìn)行研究，納入患者隨機(jī)接受漢曲優(yōu)或赫賽汀治療且基線特征相似，主要評價(jià)指標(biāo)包括總生存期（overall survival，OS）和無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS），次要評價(jià)指標(biāo)包括藥物不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）與患者耐受性，研究結(jié)果顯示漢曲優(yōu)與赫賽汀具有相似的有效性與安全性[9]。對于醫(yī)生和患者而言，除了藥物的安全性與有效性信息，藥物的經(jīng)濟(jì)學(xué)信息同樣重要，因此對漢曲優(yōu)與赫賽汀進(jìn)行藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)具有較為重要的意義[10]。目前臨床上對漢曲優(yōu)治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性HER-2陽性乳腺癌經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)方面的研究較少，筆者只查到1篇采用馬爾可夫模型，模擬患者長期生存時(shí)間為5年的相關(guān)研究[11]。為進(jìn)一步評價(jià)漢曲優(yōu)的經(jīng)濟(jì)性，本研究從衛(wèi)生體系角度出發(fā)，利用分區(qū)生存模型和成本-效用分析法，模擬患者長期生存時(shí)間為10年，對曲妥珠單抗生物仿制藥（漢曲優(yōu)）與曲妥珠單抗原研藥（赫賽?。┲委煆?fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性HER-2陽性乳腺癌的方案進(jìn)行藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)，從而為臨床治療、醫(yī)療決策及醫(yī)保政策制定提供參考。

1 資料與方法

1.1 目標(biāo)人群及治療方案

本研究基于一項(xiàng)隨機(jī)、多中心、雙盲的Ⅲ期臨床研究（NCT03084237）[8]。該研究旨在比較曲妥珠單抗生物仿制藥HLX02（即漢曲優(yōu)）與曲妥珠單抗原研藥（赫賽?。?fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性HER-2陽性乳腺癌的療效和安全性，納入患者來自中國、菲律賓、波蘭和烏克蘭的89個(gè)中心，年齡≥ 18歲，患有組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性HER-2陽性乳腺癌，并且東部腫瘤協(xié)作組評分為0～1分。兩組患者均采用相同的化療方案，在第1個(gè)治療周期的第1天，以8 mg/kg的初始劑量分別輸注漢曲優(yōu)或赫賽汀，輸注90 min，之后每3周以6 mg/kg的劑量繼續(xù)輸注每組藥物，療程最長為12個(gè)月；同時(shí)，給予兩組患者多西他賽75 mg/m2，在第1個(gè)治療周期第2天靜脈輸注60 min，之后每3周輸注1次，療程最長12個(gè)月。

1.2 模型構(gòu)建

分區(qū)生存模型是一種經(jīng)濟(jì)學(xué)模型，用于跟蹤理論隊(duì)列在相互排斥的健康狀態(tài)之間移動(dòng)的過程，通常利用OS曲線與PFS曲線進(jìn)行復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性腫瘤建模。生存曲線中的曲線下面積可用于估計(jì)效果和成本，利用相關(guān)函數(shù)描述患者生存狀態(tài)，如Exponential、Weibull或其他分布函數(shù)[12]。分區(qū)生存模型由3種健康狀態(tài)構(gòu)成：PFS、進(jìn)展期（progressed disease，PD）和死亡（圖1）。根據(jù)中國國家衛(wèi)生健康委員會(huì)的官方網(wǎng)站，中國人口的標(biāo)準(zhǔn)身高和體重分別為167.1 cm和66.2 kg[13]，故本模型設(shè)置由體重為66.2 kg、體表面積為1.73 m2{[身高（cm）+體重（kg）－60]÷100}的假設(shè)人群隊(duì)列組成。

圖1 分區(qū)生存模型示意圖

從GetData 2.25軟件中提取Kaplan-Meier（以下簡稱K-M）曲線數(shù)據(jù)，整理后利用R軟件擬合不同K-M曲線特征。本研究使用5種不同的分布函數(shù)推斷曲妥珠單抗生物仿制藥組與原研藥組的PFS和OS曲線特征，包括Exponential、Weibull、Log-logistic、Log-normal和Gamma分布函數(shù)。通過目視檢查，并結(jié)合赤池信息準(zhǔn)則（Akaike information criterion，AIC）和貝葉斯信息準(zhǔn)則（Bayesian information criterion，BIC）（表1），得出最佳擬合曲線為Weibull分布曲線（圖2、表2）。復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的疾病模擬可以使用相對較短的5年時(shí)間，但根據(jù)本研究的模型模擬結(jié)果，5年時(shí)間后仍然有一部分患者存活。因此，本研究以10年作為模擬時(shí)限（模擬周期為3周），可以模擬復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的長期生存情況。

表1 各擬合曲線的AIC與BIC值

表2 各擬合曲線的形狀參數(shù)和尺度參數(shù)

圖2 各組OS和PFS的原始K-M曲線與Weibull擬合曲線

1.3 成本與健康效用值

所有成本均以人民幣計(jì)量。本研究從衛(wèi)生體系角度出發(fā)，故僅考慮直接醫(yī)療成本，包括藥品費(fèi)用、最佳支持治療費(fèi)用、隨訪費(fèi)用以及ADR處理費(fèi)用。其中，藥品價(jià)格來自藥智網(wǎng)（https：//www.yaozh.com/）中的全國平均中標(biāo)價(jià)，隨訪費(fèi)用和相關(guān)ADR處理費(fèi)用來自文獻(xiàn)[11]。本研究僅統(tǒng)計(jì)發(fā)生率大于30%且為3級及以上ADR（即中性粒細(xì)胞減少癥、白細(xì)胞減少癥、貧血）的處理費(fèi)用。此外，當(dāng)患者發(fā)生PD時(shí)，需要支持性治療，費(fèi)用為12 279.72元[11]。

健康效用值是指人們對某種特定健康狀態(tài)的偏好程度，是生命質(zhì)量的量化指標(biāo)，其值為0～1，0表示死亡，1表示完全健康。由于缺乏所用臨床試驗(yàn)的健康效用數(shù)據(jù)，本研究中所有效用值均來自文獻(xiàn)[14]——在PFS和PD狀態(tài)下，復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的健康效用值分別為0.715和0.443。

本研究的成本服從Gamma分布，效用值服從Beta分布。成本和效用值參數(shù)見表3。

表3 分區(qū)生存模型的成本和效用值參數(shù)

1.4 經(jīng)濟(jì)性評價(jià)方法

本研究以成本和質(zhì)量調(diào)整生命年（quality-adjusted life year，QALY）作為產(chǎn)出指標(biāo)，以3倍中國2023年人均國內(nèi)生產(chǎn)總值（gross domestic product，GDP）作為意愿支付（willingness-to-pay，WTP）閾值[15]，采用成本-效用分析法評價(jià)曲妥珠單抗生物仿制藥（漢曲優(yōu)）與曲妥珠單抗原研藥（赫賽?。┲委煆?fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性HER-2陽性乳腺癌的經(jīng)濟(jì)性。

1.5 敏感性分析

為考察基礎(chǔ)分析結(jié)果的穩(wěn)健性，本研究進(jìn)行了單因素敏感性分析和概率敏感性分析。單因素敏感性分析是利用參數(shù)的最大值與最小值考察增量成本-效果比（incremental cost-effectiveness ratio，ICER）的變化情況，所得結(jié)果以旋風(fēng)圖展現(xiàn)。本研究分析的成本參數(shù)取其基線值的±20%進(jìn)行變化分析，效用值參數(shù)取其基線值的±10%進(jìn)行變化分析[16]。概率敏感性分析可以探討多個(gè)參數(shù)同時(shí)變化時(shí)對基礎(chǔ)分析結(jié)果的影響，即對每一個(gè)不確定參數(shù)指定分布，應(yīng)用蒙特卡羅模擬重復(fù)抽樣1 000次，所得結(jié)果以成本-效果可接受曲線展現(xiàn)。

2 結(jié)果

2.1 基礎(chǔ)分析結(jié)果

分區(qū)生存模型的基礎(chǔ)分析結(jié)果見表4。由表4可知，在10年的模擬時(shí)限內(nèi)，相較于曲妥珠單抗原研藥組，曲妥珠單抗生物仿制藥組的人均增量效用為0.16 QALYs，人均增量成本為394.42元，ICER為2 465.12元/QALY?？梢?，在以3倍中國2023年人均GDP作為WTP閾值（268 200元/QALY）時(shí)，曲妥珠單抗生物仿制藥組對比曲妥珠單抗原研藥組治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性HER-2陽性乳腺癌具有經(jīng)濟(jì)性。

表4 分區(qū)生存模型的基礎(chǔ)分析結(jié)果

2.2 敏感性分析結(jié)果

單因素敏感性分析的旋風(fēng)圖見圖3。由圖3可知，在各參數(shù)的變化范圍內(nèi)，對最終結(jié)果影響較大的參數(shù)為曲妥珠單抗原研藥費(fèi)用與曲妥珠單抗生物仿制藥費(fèi)用。概率敏感性分析的成本-效果可接受曲線見圖4。由圖4可知，當(dāng)WTP閾值大于4 943.96元/QALY時(shí)，曲妥珠單抗生物仿制藥組具有經(jīng)濟(jì)性的概率超過50%；隨著WTP閾值的增加，該組方案具有經(jīng)濟(jì)性的概率逐漸增大，當(dāng)WTP閾值大于14 902元/QALY時(shí)，曲妥珠單抗生物仿制藥組具有經(jīng)濟(jì)性的概率為100%。

圖3 單因素敏感性分析的旋風(fēng)圖

圖4 成本-效果可接受曲線

3 討論

生物仿制藥與原研藥具有等效的動(dòng)力學(xué)參數(shù)，有效性、安全性和免疫原性也非常類似，然而成本上卻有著顯著的差異[17]。筆者在前期已通過網(wǎng)絡(luò)Meta分析比較了曲妥珠單抗生物仿制藥與原研藥治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性HER-2陽性乳腺癌患者的有效性及安全性差異。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與曲妥珠單抗原研藥相比，曲妥珠單抗生物仿制藥在治療乳腺癌的客觀緩解率、疾病控制率及相關(guān)ADR發(fā)生率等評價(jià)乳腺癌的短期療效及安全性指標(biāo)方面沒有明顯差異，提示曲妥珠單抗生物仿制藥治療乳腺癌的有效性及安全性與曲妥珠單抗原研藥類似[18]。本研究重點(diǎn)著眼于藥物除有效性、安全性外的另一個(gè)評價(jià)要素，即對曲妥珠單抗生物仿制藥與原研藥的經(jīng)濟(jì)性進(jìn)行評價(jià)，可對筆者前期研究進(jìn)行有效補(bǔ)充與完善。前期筆者通過檢索文獻(xiàn)，僅查閱到1項(xiàng)研究與本研究目的相似[11]，但其經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)模型與模擬時(shí)限均與本研究存在明顯差異。本研究采用的分區(qū)生存模型較馬爾可夫模型更貼合患者的實(shí)際生存情況且計(jì)算上更為簡單[19]，因而被廣泛用于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性癌癥患者的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評估；此外，本研究使用了10年的模擬時(shí)限，很大程度補(bǔ)充了之前研究使用5年模擬時(shí)限的馬爾可夫模型的結(jié)論。根據(jù)本研究的基礎(chǔ)分析結(jié)果及敏感性分析結(jié)果可得出，與曲妥珠單抗原研藥相比，曲妥珠單抗生物仿制藥治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性HER-2陽性乳腺癌更具有經(jīng)濟(jì)性。該結(jié)論可為臨床治療和政府醫(yī)保決策提供證據(jù)。

本研究仍然存在一些局限性。首先，本研究是基于一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究的結(jié)果進(jìn)行的。該研究在中國、菲律賓、波蘭和烏克蘭的89個(gè)中心進(jìn)行，可能無法完全反映中國患者的真實(shí)治療情況。其次，在計(jì)算成本時(shí)，考慮到所研究的人群為復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性HER-2陽性乳腺癌患者，主要涉及成本為藥品費(fèi)用、最佳支持治療費(fèi)用、隨訪費(fèi)用以及ADR處理費(fèi)用，故本研究未對其他直接醫(yī)療成本（如檢測和檢查費(fèi)用、醫(yī)生診斷費(fèi)用、材料費(fèi)用、床位費(fèi)用、護(hù)理費(fèi)用等）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，這可能導(dǎo)致研究結(jié)果出現(xiàn)偏倚。最后，本研究只考慮了發(fā)生率大于30%且為3級及以上ADR（即中性粒細(xì)胞減少癥、白細(xì)胞減少癥和貧血）的處理費(fèi)用，其他ADR雖然發(fā)生率較低，但仍可能影響結(jié)果。上述局限性均有待后續(xù)進(jìn)一步研究進(jìn)行完善。

綜上所述，在以3倍中國2023年人均GDP作為WTP閾值（268 200元/QALY）時(shí)，與曲妥珠單抗原研藥相比，曲妥珠單抗生物仿制藥治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性HER-2陽性乳腺癌具有較好的經(jīng)濟(jì)性。