2種喜樹堿類拓撲異構(gòu)酶1抑制劑ADE信號的挖掘與分析Δ

吳鎮(zhèn)江 ，劉建軍 ，白翔宇 ，楊茂凡 ，樊文海 ，王攀 ，楊鈞淞 （.川北醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院，四川 南充 67000；.川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院胃腸外科，四川 南充 67000；.川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，四川 南充 67000）

拓撲異構(gòu)酶（topoisomerase，TOP）是一種廣泛存在于生物體中的多核酶，能夠消除DNA在復(fù)制和轉(zhuǎn)錄過程中產(chǎn)生的扭轉(zhuǎn)應(yīng)力，松弛DNA超螺旋結(jié)構(gòu)，在細胞DNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄過程中發(fā)揮重要作用[1―2]。現(xiàn)有研究表明，人類編碼的TOP共有6種，包括TOP1、TOP1MT、TOP2α、TOP2β、TOP3α和TOP3β[2]。以TOP1為靶點的抗腫瘤藥物具有良好的活性，包括喜樹堿類、茚并異喹啉酮類、吲哚咔唑類等[3]，其中喜樹堿類TOP1抑制劑（目前在我國上市的有伊立替康和托泊替康）被廣泛用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌、肺癌、胃癌、卵巢癌和宮頸癌等疾病[1，4]。隨著伊立替康和托泊替康的廣泛應(yīng)用，其引起的藥物不良事件（adverse drug event，ADE）越來越受到業(yè)界關(guān)注。由于患者存在個體差異，給藥方式及劑量等都不同，伊立替康和托泊替康引起的ADE也存在差異。研究表明，伊立替康常見的ADE有中性粒細胞減少癥、腹瀉、黏膜炎以及非酒精性脂肪性肝炎[5]，還會引起構(gòu)音障礙和視網(wǎng)膜病變[6―7]。托泊替康常見的ADE為骨髓抑制，其中30%發(fā)生骨髓抑制的患者會出現(xiàn)血小板減少癥，80%的骨髓抑制患者會出現(xiàn)嚴重中性粒細胞減少癥進而危及生命[2]。

為進一步了解伊立替康和托泊替康的ADE發(fā)生特點，為臨床安全使用喜樹堿類TOP1抑制劑提供數(shù)據(jù)參考，本研究基于美國FDA不良事件報告系統(tǒng)（adverse events reporting system，F(xiàn)AERS）數(shù)據(jù)庫中的公開信息，收集了伊立替康和托泊替康相關(guān)的ADE報告，挖掘了潛在的ADE信號并對其進行了分析。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

本研究基于美國FAERS數(shù)據(jù)庫下載了2004年1月1日建庫開始至2023年3月31日的原始數(shù)據(jù)，包括患者人口統(tǒng)計學(xué)和管理信息（DEMO）、藥物信息（DRUG）、給藥適應(yīng)證（INDI）、患者結(jié)局（OUTC）、不良事件（REAC）、報告來源（RPSR）、報告藥物的治療開始日期和結(jié)束日期（THER）數(shù)據(jù)包。

1.2 數(shù)據(jù)處理

根據(jù)美國FDA推薦的去除重復(fù)報告的方法，選取DEMO表的PRIMARYID、CASEID和FDA_DT字段，按照CASEID、FDA_DT以及PRIMARYID排序，若CASEID相同，則保留FDA_DT值最大的報告；若CASEID和FDA_DT均相同，則保留PRIMARYID值最大的報告。自2019年第1季度后，每個季度的數(shù)據(jù)包中均存在官方說明的刪除報告列表，故本研究在數(shù)據(jù)去重后，根據(jù)刪除報告列表中的CASEID剔除相應(yīng)報告。然后，本研究使用《監(jiān)管活動醫(yī)學(xué)詞典》（MedicalDictionary forRegulatoryActivities，MedDRA）映射報告中涉及的首選術(shù)語（preferred terms，PT）對所選ADE進行分類整理，并將其匹配到相應(yīng)的系統(tǒng)器官分類（system organ class，SOC）。分別限制伊立替康和托泊替康的通用名為“Irinotecan”和“Camptosar”，商品名為“Topotecan”和“Hycamtin”，并對drugname和prod_aid字段進行模糊匹配，從而篩選出以伊立替康和托泊替康為首要懷疑藥物的ADE報告。

1.3 數(shù)據(jù)挖掘

國際上常采用比例失衡測量法中的報告比值比（reporting odds ratio，ROR）法對ADE信號進行挖掘，當(dāng)報告數(shù)≥3且95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）下限＞1，則提示生成1個陽性信號[8]。其優(yōu)點是計算相對便捷，但假陽性較高且穩(wěn)定性低。貝葉斯置信傳播神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（Bayesian confidence progressive neural network，BCPNN）法的計算相對復(fù)雜，但其特異度較高。其檢測指標(biāo)為信息成分（information component，IC）值，當(dāng)IC下限（即IC－2SD）＞0，則提示生成1個陽性信號[9]。本研究采用ROR法聯(lián)合BCPNN法進行信號挖掘（同時滿足2種方法的檢出標(biāo)準算作1個陽性信號），以此降低假陽性率。

2 結(jié)果

2.1 ADE報告的一般情況

本研究從美國FAERS數(shù)據(jù)庫中共收集到19 514 140份ADE報告。經(jīng)去重、剔除官方說明的報告后，對2014年第3季度及之前的數(shù)據(jù)按照drugname字段進行篩選，對2014年第3季度之后的數(shù)據(jù)根據(jù)drugname和prod_aid字段進行篩選（prod_aid是美國FAERS數(shù)據(jù)庫在2014年第3季度后才新增的字段），共篩選出相關(guān)ADE報告14 738份，其中伊立替康11 483份、托泊替康3 255份。伊立替康A(chǔ)DE報告中的性別以男性為主（構(gòu)成比45.17%），托泊替康以女性為主（構(gòu)成比51.77%）；兩藥使用患者年齡均主要集中于45～＜75歲。伊立替康的ADE報告主要來自美國、日本和法國；托泊替康的ADE報告主要來自美國、日本和德國。伊立替康和托泊替康A(chǔ)DE報告的一般情況詳見圖1、表1。

圖1 伊立替康和托泊替康A(chǔ)DE報告趨勢圖

表1 伊立替康和托泊替康A(chǔ)DE報告的基本信息

2.2 ADE信號累及SOC分布

本研究通過ROR法聯(lián)合BCPNN法進行ADE信號挖掘，檢測出ADE信號所累及SOC共24個，其中伊立替康累及24個SOC，托泊替康累及22個SOC。伊立替康A(chǔ)DE累及SOC排前5位的分別是胃腸系統(tǒng)疾病、全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)、血液及淋巴系統(tǒng)疾病、各類神經(jīng)系統(tǒng)疾病、各類檢查；托泊替康A(chǔ)DE累及SOC排前5位的分別是全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)，各類檢查，血液及淋巴系統(tǒng)疾病，胃腸系統(tǒng)疾病，呼吸系統(tǒng)、胸及縱隔疾病。結(jié)果詳見圖2、表2。

圖2 伊立替康和托泊替康A(chǔ)DE報告累及SOC分布

表2 伊立替康和托泊替康A(chǔ)DE累及SOC的檢出信號情況

2.3 ADE信號特征

本研究采用ROR法聯(lián)合BCPNN法共檢測出陽性信號847個，其中伊立替康565個、托泊替康282個（表2）。根據(jù)ADE報告頻數(shù)和信號強度（IC－2SD）降序排序（表3、表4），選擇排前20位的PT進行分析。

表3 伊立替康和托泊替康報告頻數(shù)排前20位的PT

表4 伊立替康和托泊替康信號強度排前20位的PT

由表3可知，伊立替康報告最多的PT是腹瀉，共1 755例；隨后為中性粒細胞減少癥、疾病進展、嘔吐等。托泊替康報告最多的PT是死亡，共364例；隨后為貧血、發(fā)熱性中性粒細胞減少癥、白細胞計數(shù)降低等。由表4可知，伊立替康信號強度最高的PT是膽堿能綜合征，其IC－2SD約為4.91；隨后為胃腸道毒性、轉(zhuǎn)移性結(jié)腸直腸癌、外周感覺神經(jīng)病、皮膚毒性等。托泊替康信號強度最高的PT是發(fā)熱性骨髓再生障礙，其IC－2SD約為4.17；隨后為中性粒細胞計數(shù)降低、小細胞肺癌、發(fā)熱性中性粒細胞減少癥、紅細胞計數(shù)下降等。伊立替康排前18位和托泊替康排前16位PT的IC－2SD均大于3.0，表示其信號強（+++）。

3 討論

3.1 伊立替康和托泊替康A(chǔ)DE報告的人口學(xué)特征

從伊立替康和托泊替康A(chǔ)DE報告的性別來看，伊立替康A(chǔ)DE報告以男性為主，托泊替康A(chǔ)DE報告以女性為主。Kuipers等[10]研究表明，造成伊立替康和托泊替康用藥人群性別差異的原因可能與藥物使用情況有關(guān)——伊立替康常用于晚期結(jié)直腸癌的治療，而男性結(jié)直腸癌的年齡標(biāo)準化發(fā)病率高于女性；托泊替康多用于卵巢癌及小細胞肺癌的治療，而女性小細胞肺癌的發(fā)病率較男性高[11]。本研究還表明，伊立替康和托泊替康A(chǔ)DE報告中的患者年齡主要集中于45～＜75歲，這可能與中老年人是腫瘤疾病的高發(fā)人群有關(guān)。伊立替康和托泊替康的ADE報告均主要來自美國，這可能與上述兩藥在美國的上市時間較其他國家早，以及美國對FAERS數(shù)據(jù)庫的使用較其他國家多等因素有關(guān)。本研究還顯示，來源于醫(yī)師的ADE報告伊立替康有40.02%、托泊替康有35.12%；來源于藥師的ADE報告伊立替康有15.51%、托泊替康有14.32%，這提示藥學(xué)相關(guān)工作者應(yīng)加強藥物監(jiān)測。

3.2 伊立替康和托泊替康A(chǔ)DE報告的特征

本研究結(jié)果顯示，伊立替康和托泊替康上報頻數(shù)排前20位的PT有12個相同（中性粒細胞減少癥、疾病進展、嘔吐、發(fā)熱、食欲減退、血小板減少癥、發(fā)熱性中性粒細胞減少癥、貧血、脫水、白細胞減少癥、惡性腫瘤進展、全身狀況惡化），而且在兩者累及的SOC中，托泊替康所累及的22個SOC均包含于伊立替康累及的24個SOC中，主要原因可能與兩藥的藥理作用類似有關(guān)。在胃腸系統(tǒng)疾病、全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)、血液及淋巴系統(tǒng)疾病、各類檢查中，兩藥的ADE構(gòu)成比均較大，這提示臨床使用這2種藥物時應(yīng)該對上述SOC的ADE引起重視，例如腹瀉、腹痛、嘔吐、食欲減退以及骨髓抑制引起的貧血、血小板減少癥、白細胞降低等，在藥物使用之前和使用期間予以干預(yù)，以降低發(fā)生嚴重ADE的可能性，同時減少疾病治療期間給患者帶來的不適，提高患者的用藥依從性。在兩藥信號強度排前20位的PT中，伊立替康與皮膚毒性、痤瘡樣皮炎相關(guān)性較強，但ADE較少，其相互關(guān)系還需進一步研究驗證；托泊替康大多是血液系統(tǒng)類ADE，同時還涉及眼器官病變。本研究所挖掘的ADE信號大部分與藥品說明書[12―13]一致，證明了本研究的可靠性。但是，本研究發(fā)現(xiàn)了伊立替康說明書中未提及的轉(zhuǎn)移性結(jié)腸直腸癌、外周感覺神經(jīng)病、脂肪性肝炎、疾病進展、進展性腫瘤、轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌、蛋白尿等ADE，以及托泊替康說明書中未提及的虹膜萎縮、視網(wǎng)膜變性、玻璃體積血、腸梗阻（機能性）、總蛋白降低、疾病進展等ADE，且其IC－2SD均大于3，表明其相關(guān)性強，提示臨床對使用伊立替康的患者應(yīng)監(jiān)測外周感覺神經(jīng)、肝功能及尿液蛋白水平等相關(guān)指標(biāo)，對使用托泊替康的患者應(yīng)加強眼器官病變的監(jiān)測。

3.3 伊立替康與膽堿能綜合征

在臨床工作中，對于化療患者，醫(yī)護人員往往關(guān)注的是化療后骨髓抑制和消化道兩方面的ADE，而可能忽略了其他方面的ADE。本研究結(jié)果顯示，伊立替康A(chǔ)DE報告中相關(guān)性最強的PT是膽堿能綜合征。劉慧龍等[14]研究表明，應(yīng)用伊立替康治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，其膽堿能綜合征的發(fā)生率可達59.6%。乙酰膽堿酯酶是滅活乙酰膽堿的重要物質(zhì)，而伊立替康是乙酰膽堿酯酶抑制劑，會導(dǎo)致膽堿能神經(jīng)與相應(yīng)神經(jīng)、肌肉突觸間的乙酰膽堿濃度升高，從而引起膽堿能中毒[15]。研究表明，伊立替康所致膽堿能綜合征主要表現(xiàn)為唾液分泌過多、腹部絞痛和血壓下降，伴有大汗、面部皮膚潮紅、眼結(jié)膜充血、流淚、視物模糊等癥狀[15―16]，其主要原因與藥物代謝產(chǎn)物的累積、體內(nèi)乙酰膽堿酯酶含量不足、給藥速度過快及靜脈滴注給藥有關(guān)[17]。此外，也有文獻表明女性及伊立替康的使用劑量是膽堿能綜合征發(fā)生的重要預(yù)測因素[18]。因此，對于需要使用伊立替康的患者（尤其是女性患者），用藥前完善肝、腎功能檢測及乙酰膽堿酯酶含量測定顯得尤為重要；用藥時還應(yīng)適當(dāng)調(diào)整藥物劑量和給藥速度，以減少膽堿能綜合征發(fā)生的可能性。另有研究表明，對于既往無青光眼病史的患者，在發(fā)生嚴重急性膽堿能綜合征時可立即給予阿托品皮下注射，并在嚴密觀察下減慢伊立替康的滴注速度，可緩解患者不適癥狀[16]；在后續(xù)的治療過程中，使用伊立替康前給予患者阿托品類藥物預(yù)處理，可預(yù)防或減輕膽堿能癥狀[19]。

3.4 本研究的局限性

本研究存在以下局限性：（1）美國FDA并不要求上報事件與產(chǎn)品之間的因果關(guān)系，因此來源于FAERS數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)不能用于計算ADE的發(fā)生率。（2）美國FAERS數(shù)據(jù)庫是自發(fā)呈報系統(tǒng)，其上報數(shù)據(jù)可能存在誤報、重復(fù)或缺失等情況，在統(tǒng)計分析時易產(chǎn)生偏倚。（3）美國FAERS數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)主要來源于歐美發(fā)達國家，與我國人群存在種族差異，可能影響分析結(jié)果的準確性。（4）本研究使用ROR法與BCPNN法檢出的陽性信號并非與目標(biāo)藥物存在必然的因果關(guān)系，ROR值和IC－2SD值的大小僅表明目標(biāo)藥物發(fā)生目標(biāo)ADE相關(guān)性的強弱，其因果關(guān)系仍需進一步臨床研究加以驗證。

綜上所述，本研究采用ROR法聯(lián)合BCPNN法對美國FAERS數(shù)據(jù)庫中伊立替康、托泊替康2種喜樹堿類TOP1抑制劑的ADE信號進行挖掘，檢測出的ADE信號所累及的SOC基本一致，與藥品說明書重合性高，證明了本研究的可靠性。伊立替康和托泊替康的ADE主要累及消化系統(tǒng)和血液系統(tǒng)，臨床上應(yīng)對此重點監(jiān)測；伊立替康所引起的膽堿能綜合征應(yīng)引起關(guān)注。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)了兩藥說明書未提及的ADE，因此建議除了上述重點監(jiān)測ADE以外，對使用伊立替康的患者還應(yīng)關(guān)注轉(zhuǎn)移性結(jié)腸直腸癌、外周感覺神經(jīng)病、脂肪性肝炎、蛋白尿等ADE，對使用托泊替康的患者還應(yīng)加強眼器官病變的監(jiān)測。