1例頭孢他啶阿維巴坦致四肢陣發(fā)性痙攣的藥學(xué)監(jiān)護(hù)Δ

周佳 ，譚湘萍 ，李潔娜 ，鄧燕紅 #（1.深圳市人民醫(yī)院/暨南大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院/南方科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部，廣東 深圳 51800；.廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院藥學(xué)部/廣東省產(chǎn)科重大疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣州 510150）

頭孢他啶阿維巴坦鈉（ceftazidime and avibactam sodium，CZA-AVI）是一種新型β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑，分別于2015年2月與2019年5月獲美國(guó)FDA和我國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市，用于治療由多重耐藥或泛耐藥革蘭氏陰性菌引起的復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染、醫(yī)院獲得性肺炎和呼吸機(jī)相關(guān)肺炎、復(fù)雜性尿路感染[1]。CZAAVI的臨床安全性良好，常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括胃腸道反應(yīng)、頭痛頭暈和轉(zhuǎn)氨酶升高等，嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率低[2]，藥品說(shuō)明書(shū)中注意事項(xiàng)提到接受頭孢他啶治療的患者有癲癇發(fā)作、腦病、昏迷和肌陣攣的報(bào)道[1]。CZAAVI作為一種新型酶抑制劑復(fù)方制劑，上市時(shí)間短，目前關(guān)于其神經(jīng)系統(tǒng)毒性的報(bào)道不多。本文報(bào)道了臨床藥師參與1例重癥肺炎患者使用CZA-AVI期間出現(xiàn)四肢陣發(fā)性痙攣的藥學(xué)監(jiān)護(hù)全過(guò)程，鑒別、分析并總結(jié)了抗菌藥物導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)毒性的臨床表現(xiàn)、危險(xiǎn)因素及處理方法等，為臨床合理安全用藥提供參考。

1 病例資料

患者，男性，83歲，身高176 cm，體重70 kg，因“反復(fù)咳嗽、氣促20余年，再發(fā)1個(gè)月，加重3 d”于2022年4月30日就診于廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科?；颊哂屑韧哐獕菏?0余年，規(guī)律服用降壓藥，控制尚可；冠心病史40余年，用藥情況不詳；慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）史20余年，長(zhǎng)期規(guī)律用藥，控制尚可；否認(rèn)糖尿病等其他慢病史?；颊?個(gè)月余前因“咳嗽、氣促加重伴嗜睡”于外院治療，予無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣、抗感染、化痰解痙等對(duì)癥治療后癥狀較前好轉(zhuǎn)；近3 d病情出現(xiàn)惡化，為求進(jìn)一步治療轉(zhuǎn)入我院。入院時(shí)，患者呈昏迷狀態(tài)，口唇紫紺，呼吸急促，雙肺聞及大量濕啰音，體溫38.3 ℃，醫(yī)師予小劑量多巴胺維持血壓至102/60 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa），脈搏110次/min，呼吸24次/min，外周血氧飽和度52%（10 L/min鼻導(dǎo)管吸氧）。

入院后輔助檢查：血常規(guī)示白細(xì)胞（white blood cell，WBC）12.15×109L－1，中性粒細(xì)胞10.34×109L－1，中性粒細(xì)胞百分?jǐn)?shù)（neutrophil ratio，N%）85.00%，紅細(xì)胞3.48×1012L－1，血紅蛋白107.00 g/L，血小板155.00×109L－1；感染指標(biāo)示降鈣素原（procalcitonin，PCT）2.04 ng/mL，C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）137.35 mg/L；生化指標(biāo)示尿素（blood urea nitrogen，BUN）11.34 mmol/L，血肌酐（serum creatinine，SCr）170 μmol/L；肝功能、凝血功能尚可。肺部胸片示雙肺水腫合并炎癥可能，雙肺肺氣腫，多發(fā)肺大泡，雙側(cè)少量胸腔積液。

入院初步診斷：（1）重癥肺炎；（2）Ⅱ型呼吸衰竭；（3）感染性休克；（4）肺性腦??；（5）COPD。

2 主要治療經(jīng)過(guò)

入院后，醫(yī)師立即予經(jīng)鼻氣管插管改善通氣及氧合，行纖支鏡檢查+吸痰術(shù)，行右頸內(nèi)靜脈穿刺開(kāi)放靜脈通道。入院前，外院痰培養(yǎng)及藥敏結(jié)果示耐碳青霉烯的銅綠假單胞菌（carbapenem-resistantPseudomonasaeruginosa，CRPA），對(duì)哌拉西林他唑巴坦和阿米卡星敏感，醫(yī)師予注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉4.5 g，q8 h+硫酸阿米卡星注射液0.4 g，qd，靜脈滴注抗感染治療，同時(shí)予鹽酸氨溴索口服溶液和孟魯司特鈉片化痰平喘等對(duì)癥支持治療。

2022年5月3日患者體溫?zé)岱?8.4 ℃，尿量2 000 mL。5月4日（入院第5天），患者呈嗜睡狀態(tài)，格拉斯哥昏迷量表（Glasgow coma scale，GCS）評(píng)分9T分（因插管無(wú)法測(cè)試言語(yǔ)的患者在評(píng)分后加“T”作為標(biāo)記）（E3VTM6：E為睜眼反應(yīng)，V為語(yǔ)言反應(yīng)，M為肢體運(yùn)動(dòng)，數(shù)字代表每一項(xiàng)測(cè)試的評(píng)分），經(jīng)鼻氣管插管接呼吸機(jī)輔助通氣，雙肺呼吸音粗，可聞及濕啰音。血常規(guī)檢查示W(wǎng)BC 8.89×109L－1，N% 82.10%；感染指標(biāo)檢查示PCT 2.61 ng/mL；生化指標(biāo)檢查示BUN 24.65 mmol/L，SCr 483 μmol/L（較前日明顯升高）?；颊吆粑?、氧合及循環(huán)較前好轉(zhuǎn)，但仍有反復(fù)低熱。臨床藥師考慮SCr升高可能與使用阿米卡星有關(guān)，建議停用阿米卡星，待痰培養(yǎng)結(jié)果檢出后再調(diào)整抗感染方案，醫(yī)師予以采納。

2022年5月6日（入院第7天），患者呈嗜睡狀態(tài)，GCS評(píng)分8T分（E3VTM5），經(jīng)鼻氣管插管接呼吸機(jī)輔助通氣。入院時(shí)患者的肺泡灌洗液培養(yǎng)為耐碳青霉烯的大腸埃希菌（carbapenem-resistantEscherichiacoli，CRECO），其只對(duì)替加環(huán)素、黏菌素敏感；而CRPA只對(duì)阿米卡星、黏菌素、CZA-AVI敏感。咽拭子篩查示耐碳青霉烯的肺炎克雷伯菌（carbapenem-resistantKlebsiella pneumoniae，CRKP）。醫(yī)師考慮該患者為老年男性，病程急，且有COPD病史，可能的致病菌為CRPA、CRECO、CRKP。經(jīng)哌拉西林他唑巴坦+阿米卡星抗感染治療6 d，但PCT略有上升，近日仍反復(fù)低熱，抗感染效果欠佳，結(jié)合肺泡灌洗液培養(yǎng)的藥敏結(jié)果，醫(yī)師停用哌拉西林他唑巴坦，改予注射用CZA-AVI 2.5 g，qd，靜脈滴注+注射用多黏菌素B 50萬(wàn)單位，q12 h（首劑100萬(wàn)單位），靜脈滴注+注射用多黏菌素B 25萬(wàn)單位，q12 h，霧化吸入抗感染治療。

2022年5月11日（入院第12天），患者呈昏睡狀態(tài)，GCS評(píng)分6T分（E2VTM4），經(jīng)鼻氣管插管接呼吸機(jī)輔助通氣。血常規(guī)檢查示W(wǎng)BC 12.19×109L－1，N% 73.80%；感染指標(biāo)檢查示PCT 0.86 ng/mL；生化檢查示BUN 22.22 mmol/L，SCr 422 μmol/L。2日前的肺泡灌洗液培養(yǎng)為CRECO，其對(duì)替加環(huán)素、CZA-AVI、黏菌素敏感；CRPA對(duì)阿米卡星、CZA-AVI、黏菌素敏感。1日前的痰液培養(yǎng)為CRKP，其對(duì)替加環(huán)素、CZA-AVI、黏菌素敏感；CRPA對(duì)阿米卡星、CZA-AVI、黏菌素敏感?；颊呓諢岱褰抵?8 ℃以下；雙肺可聞及濕啰音，右側(cè)有所減少。但前一日起患者神志較前變差，呈譫妄狀態(tài)，四肢反復(fù)出現(xiàn)不自主痙攣，因患者短時(shí)間無(wú)脫離呼吸機(jī)的指征，醫(yī)師行氣管切開(kāi)術(shù)。臨床醫(yī)師請(qǐng)臨床藥師會(huì)診判斷患者四肢痙攣是否與藥物有關(guān)。臨床藥師查閱患者近期使用的所有藥物、詢問(wèn)病史、綜合分析患者病情及細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果，發(fā)現(xiàn)可疑藥物較多，其中多黏菌素B、CZAAVI可疑性最大。因患者出現(xiàn)的四肢痙攣在使用多黏菌素B之后發(fā)生，故臨床藥師建議先停用多黏菌素B，暫繼續(xù)使用CZA-AVI抗感染治療，并建議CZA-AVI劑量減至1.25 g，qd和停用非必需的孟魯司特鈉，此外需排除患者缺血缺氧性腦病引起的癲癇發(fā)作。醫(yī)師接受停用多黏菌素B和孟魯司特鈉的意見(jiàn)，但考慮患者目前感染嚴(yán)重，未采納CZA-AVI減量的建議。

2022年5月15日（入院第16天），患者仍呈昏睡狀態(tài)，GCS評(píng)分6T分（E2VTM4），氣管切開(kāi)接呼吸機(jī)輔助通氣。血常規(guī)檢查示W(wǎng)BC 9.27×109L－1，N% 77.10%；感染指標(biāo)檢查示PCT 0.63 ng/mL；生化指標(biāo)檢查示BUN 28.44 mmol/L，SCr 407 μmol/L。停用多黏菌素B后2 d，患者四肢痙攣發(fā)作頻率和持續(xù)時(shí)間略有減少，但近2 d患者四肢痙攣發(fā)作又進(jìn)行性加重，醫(yī)師再次請(qǐng)臨床藥師會(huì)診。臨床藥師考慮多黏菌素B的半衰期為9～11.5 h（腎功能不全者可能會(huì)延長(zhǎng)），孟魯司特鈉的半衰期為2.5～5 h，多黏菌素B和孟魯司特鈉已停用4 d，理論上兩藥在患者體內(nèi)已基本清除，但患者四肢痙攣仍未緩解，神志較前變差，頭顱CT未見(jiàn)異常，不排除為CZA-AVI導(dǎo)致的神經(jīng)毒性，遂建議停用CZA-AVI，醫(yī)師予以采納。

2022年5月17日（入院第18天，停用CZA-AVI第2天），患者神志較前好轉(zhuǎn)，能喚醒，GCS評(píng)分為8T分（E3VTM5），四肢痙攣發(fā)作頻率和持續(xù)時(shí)間較前明顯減少；5月18日動(dòng)態(tài)腦電圖檢查示未見(jiàn)癲癇樣異常放電，醫(yī)師考慮為藥物作用腦電波，現(xiàn)已停用可疑藥物，待進(jìn)一步觀察。血常規(guī)檢查示W(wǎng)BC 10.94×109L－1，N%79.50%；感染指標(biāo)檢查示PCT 0.65 ng/mL；生化指標(biāo)檢查示BUN 23.59 mmol/L，SCr 273 μmol/L。

2022年5月22日（入院第23天，停用CZA-AVI第7天），患者偶有四肢不自主運(yùn)動(dòng)，GCS評(píng)分為10T分（E4VTM6）。血常規(guī)檢查示W(wǎng)BC 10.14×109L－1，N%77.30%；感染指標(biāo)檢查示CRP 47.94 mg/L，PCT 0.38 ng/mL；生化指標(biāo)檢查示BUN 15.63 mmol/L，SCr 234 μmol/L；肝功能、凝血功能正常。停用CZA-AVI后，患者神志逐漸好轉(zhuǎn)，感染指標(biāo)逐漸下降，病情好轉(zhuǎn)。家屬于當(dāng)日要求轉(zhuǎn)社區(qū)醫(yī)院繼續(xù)治療，醫(yī)師予以辦理轉(zhuǎn)院?；颊咦≡浩陂g使用的主要藥物與不良反應(yīng)發(fā)生的時(shí)間關(guān)系如圖1所示。

圖1 患者住院期間用藥與不良反應(yīng)發(fā)生的時(shí)間關(guān)系

3 分析與討論

3.1 患者四肢陣發(fā)性痙攣與CZA-AVI的相關(guān)性分析

本研究中，該患者從入院第10天起出現(xiàn)四肢陣發(fā)性痙攣，與該不良反應(yīng)的發(fā)生有時(shí)間相關(guān)性的藥物有異丙托溴銨、左沙丁胺醇、呋塞米、重組人腦利鈉肽、孟魯司特鈉、多烯磷脂酰膽堿、CZA-AVI、多黏菌素B。藥品說(shuō)明書(shū)記載或文獻(xiàn)報(bào)道可引發(fā)肌肉痙攣或強(qiáng)直不良反應(yīng)的藥物有異丙托溴銨、左沙丁胺醇、孟魯司特、呋塞米、CZA-AVI、多黏菌素B[3―6]。因患者既往使用過(guò)異丙托溴銨、左沙丁胺醇、孟魯司特鈉、呋塞米，均未發(fā)生痙攣相關(guān)不良反應(yīng)，故臨床藥師認(rèn)為上述藥物與四肢陣發(fā)性痙攣的相關(guān)性較小。該患者四肢陣發(fā)性痙攣發(fā)生在輸注多黏菌素B后，不排除與多黏菌素B相關(guān)，故臨床藥師建議暫先停用多黏菌素B，CZA-AVI劑量減半。但由于該患者合用了多種可導(dǎo)致肌肉痙攣的藥物，不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，故臨床藥師建議盡可能停用目前非必需的孟魯司特鈉。醫(yī)師綜合分析患者病情和治療需要，同意停用多黏菌素B和孟魯司特鈉，但未采納CZA-AVI減量的建議，同時(shí)予丙戊酸鈉和地西泮控制痙攣。

在停用多黏菌素B和孟魯司特鈉后第4天，患者四肢陣發(fā)性痙攣仍未好轉(zhuǎn)，鑒于該患者既往無(wú)癲癇病史，無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)疾病史，頭顱CT檢查未見(jiàn)異常，無(wú)肝性腦病，且自身免疫性腦炎檢查為陰性，電解質(zhì)紊亂已糾正，故臨床藥師認(rèn)為需進(jìn)一步排查藥物相關(guān)不良反應(yīng)。由于CZA-AVI的藥品說(shuō)明書(shū)和相關(guān)文獻(xiàn)均指出其可導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)毒性，且該藥主要通過(guò)腎臟清除，需根據(jù)肌酐清除率調(diào)整用量[6]。臨床藥師根據(jù)患者最近一次（5月11日）SCr（422 μmol/L）估算得肌酐清除率為10～15 mL/min，參考藥品說(shuō)明書(shū)推薦劑量應(yīng)為0.94 g，qd，靜脈滴注。但有文獻(xiàn)指出，當(dāng)患者肌酐清除率為10～30 mL/min時(shí)，CZA-AVI劑量降為0.94 g，q12 h，靜脈滴注[6]。醫(yī)師考慮患者感染程度較重，繼續(xù)予CZA-AVI 2.5 g，qd，靜脈滴注抗感染治療。在使用CZA-AVI期間，患者SCr（正常值：44～111 μmol/L）一直較高，停用后2 d（入院第18天）SCr降至273 μmol/L，四肢陣發(fā)性痙攣的發(fā)作頻率和持續(xù)時(shí)間較前明顯減少，神志較前好轉(zhuǎn)；停用第5天，患者偶見(jiàn)四肢輕微收縮運(yùn)動(dòng)。由此，臨床藥師推測(cè)患者在使用CZA-AVI期間的SCr較高，藥物代謝減慢，血藥濃度升高，進(jìn)而導(dǎo)致CZA-AVI進(jìn)入腦脊液的藥物濃度增加，最終引發(fā)了四肢陣發(fā)性痙攣發(fā)作和神志變差。根據(jù)Naranjo’s不良反應(yīng)評(píng)估量表[7]，該患者的四肢陣發(fā)性痙攣與多黏菌素B、孟魯司特鈉的相關(guān)性評(píng)分均為2分，與CZA-AVI的相關(guān)性評(píng)分為5分，因此患者四肢陣發(fā)性痙攣與多黏菌素B、孟魯司特鈉的相關(guān)性為“可能”，與CZA-AVI的相關(guān)性為“很可能”。

3.2 CZA-AVI致神經(jīng)系統(tǒng)毒性的文獻(xiàn)回顧分析

目前，關(guān)于頭孢他啶導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)毒性的國(guó)內(nèi)外報(bào)道較多[8―11]，CZA-AVI藥品說(shuō)明書(shū)中神經(jīng)系統(tǒng)常見(jiàn)的不良反應(yīng)為頭痛、頭暈，注意事項(xiàng)中提到接受頭孢他啶治療的患者有癲癇發(fā)作、腦病、昏迷的報(bào)道[1]，但關(guān)于CZAAVI復(fù)方制劑導(dǎo)致的神經(jīng)系統(tǒng)毒性報(bào)道不多?；诿绹?guó)不良反應(yīng)報(bào)告系統(tǒng)（FDA adverse event reporting system，F(xiàn)DA-FEARS）的數(shù)據(jù)挖掘，提示CZA-AVI與神經(jīng)系統(tǒng)毒性存在很強(qiáng)的相關(guān)性[12―14]。2021年Gatti等[12]研究發(fā)現(xiàn)，使用標(biāo)準(zhǔn)或較高劑量的CZA-AVI均可引起嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性，主要表現(xiàn)為頭孢類抗生素腦病和精神狀態(tài)改變。2022年一項(xiàng)關(guān)于CZA-AVI的不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)顯示，CZA-AVI致神經(jīng)系統(tǒng)不良事件比例高達(dá)15.62%，且與美羅培南、頭孢他啶、頭孢曲松相比，具有更強(qiáng)的神經(jīng)系統(tǒng)不良事件信號(hào)[13]。另有一項(xiàng)研究也表明，與頭孢他啶相比，CAZ-AVI致神經(jīng)系統(tǒng)毒性的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高，主要風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)為腦病和癲癇[14]，提示阿維巴坦可能增加頭孢他啶的神經(jīng)系統(tǒng)毒性的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。此外，2021年P(guān)ingue等[15]報(bào)道了1例腎功能正?；颊咴谑褂猛扑]劑量的CZA-AVI后，出現(xiàn)了局灶性癲癇發(fā)作和進(jìn)行性意識(shí)障礙，腦磁共振成像示腦膜炎病變；停用CZAAVI 2 d后，患者意識(shí)和身體反應(yīng)性大大改善；停用2周后，腦CT示腦膜受累消退。由上可知，使用標(biāo)準(zhǔn)或較高劑量的CAZ-AVI均可能會(huì)增加神經(jīng)系統(tǒng)毒性發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，故臨床在使用CAZ-AVI時(shí)需謹(jǐn)慎。

3.3 CZA-AVI致神經(jīng)系統(tǒng)毒性的機(jī)制、危險(xiǎn)因素及其處理

CZA-AVI致神經(jīng)系統(tǒng)毒性可能與頭孢他啶相關(guān)，頭孢菌素誘導(dǎo)神經(jīng)系統(tǒng)毒性的機(jī)制可能與腦脊液中高濃度的頭孢菌素抑制γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）與其受體結(jié)合，抑制中樞遞質(zhì)氨基酸的合成和運(yùn)輸，同時(shí)抑制中樞神經(jīng)細(xì)胞鈉-鉀泵，使靜息膜電位降低，導(dǎo)致中樞毒性反應(yīng)，常見(jiàn)癥狀為異常運(yùn)動(dòng)，如肌陣攣、震顫和腦炎等[10]。

現(xiàn)有研究指出，頭孢菌素誘導(dǎo)的神經(jīng)系統(tǒng)毒性的主要危險(xiǎn)因素有給藥劑量過(guò)大、腎功能不全、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、高齡，其他潛在因素包括蛋白結(jié)合率低、肝功能不全、合并使用腎毒性或促驚厥藥物、經(jīng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)給藥等[10，13，16]；主要機(jī)制是通過(guò)影響抗菌藥物的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)變化，如腎功能不全患者，由于積累的有毒有機(jī)酸競(jìng)爭(zhēng)性抑制頭孢菌素從腦脊液到血液的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，使腦脊液中頭孢菌素血藥濃度過(guò)高，從而導(dǎo)致神經(jīng)毒性的發(fā)生[17]。高齡是腎功能下降的危險(xiǎn)因素[18]，當(dāng)CAZ-AVI用于腎功能減退的老年人（尤其是用藥療程較長(zhǎng)的老年患者）時(shí)，引發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)毒性的風(fēng)險(xiǎn)增加。因此，若患者合并有上述危險(xiǎn)因素時(shí)，需警惕CZA-AVI致神經(jīng)系統(tǒng)毒性的發(fā)生，同時(shí)密切監(jiān)測(cè)患者的肌酐清除率并及時(shí)調(diào)整用藥劑量。

目前研究發(fā)現(xiàn)，CAZ-AVI導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)毒性的中位發(fā)病時(shí)間為6～7 d[15，19]。常規(guī)處理方法為：首先停用致病藥物，癥狀通常在停用后可消退，其消退的中位時(shí)間約為4 d[9，20]；同時(shí)可使用GABA激動(dòng)劑（如苯巴比妥類、巴比妥類藥物）對(duì)癥治療，若出現(xiàn)難治性癥狀時(shí)，則可使用腎臟替代治療以加快藥物清除[10]。

3.4 藥物致神經(jīng)系統(tǒng)毒性的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

在臨床工作中，臨床藥師不僅要熟悉藥物的用法用量、常見(jiàn)的不良反應(yīng)、藥物間的相互作用，還需要識(shí)別各類不良反應(yīng)發(fā)生的高危因素、具體表現(xiàn)及其處理方式等。本研究中，臨床藥師查閱大量資料，匯總了常見(jiàn)的具有神經(jīng)系統(tǒng)毒性的抗菌藥物，如青霉素類、頭孢菌素類、碳青霉烯類、喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類、磺胺類、四環(huán)素類等[21―23]，詳見(jiàn)表1。熟悉每類抗菌藥物致神經(jīng)系統(tǒng)毒性的表現(xiàn)、癥狀出現(xiàn)時(shí)間、危險(xiǎn)因素及處理方式等，對(duì)于臨床藥師快速識(shí)別和糾正藥物導(dǎo)致的神經(jīng)系統(tǒng)毒性非常重要，可為臨床治療提供合理建議。

表1 具有神經(jīng)系統(tǒng)毒性的常見(jiàn)抗菌藥物的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

在藥物相互作用方面，本研究中該患者同時(shí)使用了多種具有神經(jīng)系統(tǒng)毒性的藥物，增加了不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。此外，呋塞米還可增加頭孢他啶等抗菌藥物的藥-時(shí)曲線下面積，雖沒(méi)有足夠的證據(jù)支持抗菌藥物在與袢利尿劑合用時(shí)需改變標(biāo)準(zhǔn)劑量[24]，但臨床需密切監(jiān)測(cè)患者的腎功能及其可能發(fā)生的不良反應(yīng)。

血藥濃度監(jiān)測(cè)對(duì)于評(píng)估療效和預(yù)防不良反應(yīng)具有重要的作用。2020年歐洲重癥醫(yī)學(xué)會(huì)等建議對(duì)接受β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物治療的危重患者進(jìn)行常規(guī)藥物濃度監(jiān)測(cè)，對(duì)于嚴(yán)重感染者建議將血藥濃度增加至2～5倍最小抑菌濃度（minimal inhibitory concentration，MIC）（即游離血藥濃度高于2～5倍MIC的時(shí)間占給藥間隔時(shí)間的40%～100%）[25]。同時(shí)也有研究數(shù)據(jù)表明，β-內(nèi)酰胺類藥物血藥濃度的增加與其神經(jīng)毒性相關(guān)，當(dāng)頭孢他啶谷濃度/MIC＞8（或血藥濃度＞64 mg/L）時(shí)可增加其神經(jīng)毒性的暴露風(fēng)險(xiǎn)[26]。因此，在醫(yī)療條件允許的情況下，建議臨床監(jiān)測(cè)CAZ-AVI的血藥濃度。

4 結(jié)語(yǔ)

本研究中，該患者為高齡男性，且具有急性腎功能不全、未完全根據(jù)肌酐清除率調(diào)整給藥劑量、合并使用多種具有神經(jīng)系統(tǒng)毒性或腎毒性藥物的特點(diǎn)，在使用CZA-AVI第6天后出現(xiàn)四肢陣發(fā)性痙攣和神志轉(zhuǎn)差，停用CZA-AVI第2天，四肢陣發(fā)性痙攣發(fā)生的持續(xù)時(shí)間和頻率較前減少、神志較前好轉(zhuǎn)，停用第5天后癥狀幾乎消失。建議在臨床使用CZA-AVI時(shí)，需警惕該藥所致的神經(jīng)系統(tǒng)毒性，尤其是對(duì)于高齡、腎功能不全、合并使用具有神經(jīng)毒性或腎毒性的藥物、具有神經(jīng)精神病史等高危因素的患者。同時(shí)需提醒醫(yī)師盡量避免聯(lián)合使用多種具有神經(jīng)毒性、腎毒性的抗菌藥物，若確需使用，需根據(jù)患者的腎功能制定個(gè)體化用藥方案，并密切監(jiān)測(cè)藥物的血藥濃度及可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)。